Proteína de unión a vitamina D y secreción de glucagón

El glucagón es la principal hormona contra reguladora que previene la hipoglucemia inhibiendo la secreción de insulina e incrementado la producción endógena de glucosa. Como el segundo tipo de células más abundante en los islotes de Langerhans, las células alfa son la principal fuente de (pro) glucagón y trabajan en cooperación con las células beta que secretan insulina y las células delta que secretan somatostatina en el control de la homeostasis de la glucosa.  Durante la diabetes tipo 2 (T2DM) y diabetes tipo 1 (T1DM), la función de las células alfa es desregulada, provocando inapropiada secreción de glucagón, exacerbación de los niveles sanguíneos de glucosa y alteración de la respuesta contra reguladora. Por otra parte, la hipersecreción de glucagón y la alteración de la contra regulación contribuyen a la insuficiencia de células beta y al desarrollo de T2DM. El gen GC/Gc en las células alfa codifica la proteína de unión a vitamina D (DBP), también conocida como globulina GC, es  considerada el mayor transportador de metabolitos de vitamina D en la circulación sanguínea. Sin embargo, la DBP es una proteína multifuncional que se une a ácidos grasos y activa macrófagos.

   Los islotes pancreáticos controlan la glucemia a través de una secreción muy coordinada  de hormonas. La hiperglucemia estimula a las células beta para secretar insulina, la captación de glucosa en el tejido muscular e inhibe la producción endógena de glucosa en el hígado, lo cual resulta en disminución de los niveles sanguíneos de glucosa hasta alcanzar la normoglucemia. En la medida que los niveles de glucosa continúan disminuyendo hasta llegar a la hipoglucemia, las células alfa comienzan a secretar glucagón, estimulando la glucogenolisis y la gluconeogénesis en el hígado, liberando glucosa a la circulación sanguínea como parte de la respuesta contra-reguladora. El control de la secreción de glucagón opera a través de rutas dependientes de glucosa (endógenas) y rutas independientes de glucosa (exógenas).

   Las células alfa expresan varios canales iónicos que en conjunto contribuyen a la despolarización de la membrana, entrada de iones y exocitosis. Con baja concentración de glucosa (1mM), los canales de K⁺ sensibles a ATP (K_ATP) son moderadamente activos, provocando un potencial de membrana de -60 mV. Esta despolarización es suficiente para abrir canales de Ca²⁺ tipo T, despolarizar la membrana a -40 mV y activar canales de Ca²⁺ tipo L, tipo N, tipo P/Q y canales de Na+. La apertura de estos canales de Ca²⁺ activados por voltaje permite la entrada de Ca²⁺ al citoplasma, generando potenciales de acción para disparar la exocitosis de glucagón. Por el contrario, el aumento en los niveles de los niveles sanguíneos de glucosa incrementa la relación ATP/ADP causando el cierre de los canales de K_ATP. Esta despolarización provoca la inactivación parcial de los canales de Na+ deprimiendo la amplitud del pico del potencial de acción, la activación de canales P/Q y, por tanto, inhibe la  secreción de glucagón.

   Otro mecanismo opera  de manera independiente de K_ATP vía canales de Ca²⁺ operados por almacenamiento (SOC). Con bajos niveles de glucosa, los SOC se abren, manteniendo un potencial despolarizante. Cuando los niveles de glucosa y ATP/ADP aumentan, el Ca²⁺ es secuestrado en el retículo endoplásmico vía Ca²⁺-ATPasa (SERCA), causando el cierre de los canales SOC y la repolarización de la membrana de la célula alfa. Esto provoca una baja frecuencia de potenciales de acción  y la inhibición de la secreción de glucagón. La concentración de glucosa en el rango de hipoglucemia incrementa los niveles de cAMP, el cual ejerce numerosos efectos sobre la función de la célula alfa, incluyendo liberación de Ca²⁺ de los depósitos intracelulares e incremento de la entrada de Ca²⁺ vía canales tipo L.  

   Los mecanismos paracrinos activados por los altos niveles de glucosa contribuyen a la inhibición de la secreción de glucagón. Las células alfa expresan receptores para insulina y somatostatina, los cuales son activados por las células beta y delta, respectivamente, suprimen la secreción de glucagón, disminuyen los niveles sanguíneos de glucosa y glucagón postprandial. Otros secretagogos de células beta incluyen zinc, amilina, GABA y 5-HT, los cuales inhiben la secreción de glucagón en grados variables. Por el contrario, el glucagón es un potente estimulador de la secreción de insulina. Por otra parte, el sistema nervioso parsimpático es un fuerte disparador de la liberación de glucagón vía mecanismos colinérgicos y no colinérgicos.

   El péptido similar a glucagón-1 (GLP-1) y el polipéptido inhibidor gástrico (GIP) ejercen efectos glucagonostático y glucagonotrópico, respectivamente. Los agonistas del receptor  de GLP-1 (GLP-1R) suprimen la secreción de glucagón, mientras aumentan la liberación de insulina de una manera dependiente de GLP-1R. El GLP-1R está ausente en las células alfa y los efectos de los agonistas son indirectos vía otros tipos de células de los islotes pancreáticos, aunque estudios electrofisiológicos han demostrado efectos directos del mismo GLP-1, posiblemente vía productos de degradación  que actúan  vía receptor de glucagón.

   La sensibilidad  de las células alfa a la glucosa está comprometida en  T2DM y la alteración de la secreción de glucagón exacerba la hiperglucemia, lo cual altera la función de las células beta.  La hiperglucagonemia persistente en el ayuno y el estado postprandial es comúnmente observada en diabetes, indicando pérdida de inhibición de células alfa en estados hiperglucémicos. Se ha sugerido que la hiperglucagonemia se debe al desarrollo de las células alfa de resistencia a la insulina y la hiperglucemia. Estudios recientes en células alfa humanas demuestran que  la glucosa (intrínseca) y las señales paracrinas (extrínseca) interactúan para regular la exocitosis de gránulos de glucagón y esta interacción se vuelve disfuncional durante la T2DM. Cambios en la masa de células alfa han sido reportados durante la diabetes con estudios en T1DM y T2DM que demuestran un incremento en la masa de células alfa. Los cambios en la masa de células alfa generalmente ocurren tempranamente en la progresión de la enfermedad.

   La GC, inicialmente aislada del hígado en 1959, es una proteína polimórfica del suero. En 1979, se demostró que une vitamina D y fue referida como DBP. Los estudios posteriores indican que la DBP está estructuralmente relacionada con la albúmina y la α-fetoproteína, con el gen GC como miembro de la familia de genes albúmina/α-proteína en el cromosoma 4. La DBP es el mayor transportador de metabolitos de vitamina D en suero. La principal forma circulante de vitamina D, 25(OH)D, muestra la más alta afinidad de unión por DBP, resultando en 85% de 25(OH)D unido a DBP, 15% unido a albúmina y menos del 1%  libre en la circulación sanguínea. La unión de 25(OH)D es fundamental para la endocrinología de la vitamina D con captación por endocitosis facilitada de 25(OH)D-DBP vía complejo megalina-cubilina, esencial para la síntesis renal de 1,25(OH)2D en los túbulos proximales.  Fuera de los riñones, un amplio rango de tejidos expresan megalina-cubilina y, por tanto, son capaces de adquirir metabolitos de vitamina D unidos a DBP vía captación por endocitosis. Sin embargo, la expresión de megalina-cubilina no es universal y se requieren otros mecanismos para la captación  de 25(OH)D y 1,25(OH)2D en muchas células. La hipótesis de hormona libre describe la hormona no unida como la fracción biodisponible para la captación celular. La naturaleza lipofílica de  los metabolitos de vitamina D no unidos a DBP permite la libre difusión a través de la membrana plasmática para alcanzar blancos intracelulares como la enzima 25-OHD-1 α-hidroxilasa (CYP27B1) o l receptor nuclear de vitamina D (VDR). La DBP también se une a G-actina y ácidos grasos. Adicionalmente, una forma desglucolsilada de DBP puede actuar como factor activador de macrófagos.  El complejo DBP-macrófago activa macrófagos y células relacionadas, como los osteoblastos, y juega un rol en la inflamación y remodelación ósea.

   En humanos, la DBP está compuesta por 458 aminoácidos con tres dominios α-hélices. El dominio I contiene la región de unión de vitamina D, mientras la unión de G-actina ocurre entre los dominios II y III, sugiriendo que la G-actina no compite con la unión de vitamina D. La DBP también se une a  grasas monoinsaturadas, poliinsaturadas y saturadas.  La DBP también tiene un rol en la morfología de las células alfa. La pérdida de DBP provoca alteración de la morfología, función y liberación de glucagón  por las células alfa y puede representar un marcador de inicio tardío de T1D. La DBP está presente en los gránulos de glucagón en células alfa humanas, también actúa  directamente sobre filamentos de actina cerca de la membrana plasmática. Se especula que la DBP es liberada en el espacio extracelular con glucagón en respuesta a bajos niveles de glucosa, donde puede ejercer efectos paracrinos sobre poblaciones de células vecinas o efectos autocrinos sobre las mismas células alfa. La DBP también es expresada en las células delta de los islotes pancreáticos.

   Los patrones de expresión de genes en los tejidos demuestran que GC es expresada predominantemente en el hígado, con los islotes pancreáticos como un órgano con una significativa expresión de GC.

En conclusión, el glucagón juega un rol importante contra la acción  de la insulina, incrementando la producción endógena de glucosa y balanceando los niveles de glucosa. La DBP es un importante contribuyente de la liberación de glucagón. Conocida primariamente por sus propiedades  de unión a vitamina D y otros sustratos como actina y ácidos grasos, la DBP tiene un rol multifuncional. Durante los estados de enfermedad, las células alfa responden inapropiadamente al estímulo, provocando un desregulación de la secreción de glucagón, alteración de la tolerancia a la glucosa e hipoglucemia. La pérdida de DBP provoca células alfa más pequeñas e hiperplásticas que secretan menos glucagón a pesar de contar con suficiente vitamina D. Las células alfa que carecen de DBP exhiben alteración de los flujos de Ca²⁺ y la conductancia de Na⁺, así como cambios en la distribución de los gránulos de glucagón.

Fuente: Viloria K et al (2022). Vitamin D binding protein/GC-globulin: a novel regulator of alpha cell function and glucagon secretion.  Journal of Physiology  600:1119-1133.

 

Triptófano microbiota intestinal y sistema inmune

La microbiota intestinal, además de sus funciones simbióticas regulando el tono inflamatorio e inmunológico del huésped, y la prevención del sobre crecimiento de microbios peligrosos como el Clostridium difficile, es un órgano endocrino. La microbiota intestinal produce un rango de metabolitos que interactúan con receptores específicos, alterando el fenotipo del huésped. Una ruta clave de interés en este contexto es la producción de metabolitos del triptófano por el huésped o la microbiota intestinal.

   Los bajos niveles de triptófano y el incremento en enzimas relacionadas con el triptófano [indolamina 2,3-dioxigenasa 1 y 2, (IDO1 e IDO2) y triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO)]. En la enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD), particularmente los metabolitos de la ruta indol convertidos por la microbiota intestinal reducen la inflamación vía ruta NFκB mientras otros metabolitos reducen la producción de citoquinas como IL-22 y modulan el sistema inmune.

   El triptófano es uno de los nueve aminoácidos esenciales y se encuentra en abundancia relativa en pollo, leche, nueces y bananas. La ingesta promedio de triptófano en adultos es de aproximadamente 900-1000 mg/día. El triptófano es un aminoácido aromático con un anillo benceno en su cadena lateral, el cual específicamente consiste en un indol. El catabolismo del triptófano tiene tres rutas principales: la ruta kinurenina, la cual representa 90-95% del metabolismo del triptófano, la ruta serotonina/melatonina, la cual  es 1-2% del metabolismo y la ruta indol que representa el 5% del metabolismo de triptófano. El triptófano es absorbido en la membrana apical del intestino delgado por ATBO+ (SLC6A14, un simporter que usa 2Na+/1Cl-) y BOAT1 (SLC6A19, un simporter que usa 1Na+) y es excretado en la circulación porta vía membrana basolateral por TAT1 (SLC16A10, un uniporter) o LAT1-4F2hc (SLC7A5-SLC3, un antiporter) y LAT2-4F2hc (SLC7A8-SLC3A2, un antiporter). Una vez absorbido en la circulación sanguínea, el triptófano es el único aminoácido que se une a la albúmina (75-90%). Los factores que influyen negativamente la cantidad de triptófano unido a la albúmina son bajas concentraciones de albúmina, ciertas drogas y ácidos grasos no esterificados. Los mismos transportadores de aminoácidos que están localizados en el intestino también están presentes en el riñón. El triptófano que no es absorbido en el intestino delgado es usado como fuente de energía para la microbiota en el colon o es metabolizado por la ruta indol, la síntesis de serotonina y  una pequeña porción de la ruta kinurenina extrahepática.

   La ruta kinurenina es la principal ruta catabólica del triptófano. Una vez absorbido en la circulación sanguínea, aproximadamente 90% del triptófano es metabolizado por IDO1, IDO2 y TDO en N-formilkinurenina. Esta es la primera etapa de la ruta kinurenina, resultando en la producción de nicotinamida adenina dinucleotido (NAD), kinurenina, ácido kinurénico (KA), ácido xanturénico (XA), ácido picolínico (PA) y ácido antranílico (AA). La TDO es expresada principalmente en el hígado, pero también en cerebro y su actividad es regulada al alza por los corticoesteroides. Algunas especies bacterianas como Pseudomonas Aeruginosa expresan TDO. La TDO tiene alta afinidad por el triptófano y convierte exclusivamente triptófano. La IDO tiene afinidad por múltiples sustratos y es expresada en células epiteliales y endoteliales, monocitos, macrófagos y células de músculo liso vascular.

   El triptófano de la dieta que no es absorbido es transportado hacia el colon. Aquí, la ruta indol es regulada por la microbiota intestinal y resulta en diferentes índoles como indol-3-acetato (IA), indol-3-propionato (IPA) y 3-metilindol. Las enzimas involucradas en formar estos metabolitos son producidas por diferentes bacterias intestinales como Clostridium spp, Bacteroides spp y Peptostrestococcus. Sin embargo, la conversión de indol a indol sulfato ocurre en el hígado y es mediada por citocromo P450 y sulfotransferasa. Metabolitos como triptamina (TRP). 3-metilindol (3MI),  indol-3-acetaldehído, IA, indol-3-aldehído, ácido indol acrilíco, kinurenina, KA, XA y ácido 5-hidroxindolacético (5-HIAA) están ligados a AhR. El AhR es expresado a través del cuerpo, pero los niveles más altos se encuentran en intestino, pulmón y piel para regular el sistema inmune a través de varios mecanismos como regulación de la diferenciación de células Th17 y células Treg. Por otra parte, indol e indol-3-acetamida son antagonistas de PXR, el cual es abundantemente expresado en el hígado. Este receptor intracelular está involucrado en la regulación hacia abajo de la gluconeogénesis y el metabolismo de lípidos así como la regulación inmune disminuyendo la inflamación vía supresión de la ruta NFκB.

   La tercera ruta de degradación del triptófano provoca la formación de serotonina y melatonina. La mayoría de serotonina (95%) es producida en el tracto gastrointestinal por las células enterocromafines donde el triptófano es convertido en 5-hidroxitriptófano por la triptófano hidroxilasa 1 (TPH1), y posteriormente en serotonina por la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos. El eje microbiota intestinal-cerebro juega un rol importante en la regulación de la síntesis de serotonina. A partir del tracto gastrointestinal, la serotonina es transportada vía plaquetas a diferentes sitios periféricos como hígado y sistema cardiovascular. La síntesis de serotonina también tiene lugar en varias células como células inmunes (células T, células B, monocitos y macrófagos) y células β pancreáticas. Los efectos de la serotonina periférica dependen de los  diferentes receptores capaces de unirse a ella.   La restante producción de serotonina ocurre en los núcleos del rafe localizados en el tallo cerebral. Como la serotonina no puede cruzar la barrera hemato-encefálica (BHE), la producción de serotonina depende del triptófano captado a través de la BHE, el cual en parte es regulado por las concentraciones de otros aminoácidos neutros (fenilalanina, valina). La etapa final en la ruta serotonina es la síntesis de melatonina principalmente en la glándula pineal, pero también en otros sitios como hígado, tracto gastrointestinal y piel.

   El triptófano y sus metabolitos atenúan el sistema inmune de diferentes maneras y, por tanto, están involucrados en varios mecanismos patológicos en enfermedades metabólicas. Un estudio reciente reporta que una alta relación kinurenina/triptófano está asociada con alta mortalidad en diabetes mellitus  tipo 2 (T2DM). En ratas se demostró que múltiples enzimas involucradas en la ruta kinurenina son expresadas en las células β pancreáticas, pero el rol fisiológico no ha sido descrito. En ratones, el triptófano (y la fenilalanina) se unen al receptor GPR142, un receptor acoplado a proteína G con alta expresión en células pancreáticas e intestino y, por tanto, podría modular la secreción de insulina y péptido similar a glucagón-1 (GLP-1). El estado pro-inflamatorio induce la actividad IDO incrementado la actividad de la ruta kinurenina mientras disminuye la formación de metabolitos de indol. Por otra parte,  la disminución de triptófano y el incremento de la relación kinurenina/triptófano está asociada con la severidad de la ateroesclerosis, indicando que el incremento en la actividad IDO está relacionado con este estado de inflamación de bajo grado. Un estudio reciente investigó el efecto de los antibióticos en el desarrollo de la ateroesclerosis en ratones. La administración de antibióticos resultó en una disminución de Bacteroidetes y Clostridia especies, las cuales están asociados con el metabolismo del triptófano en el intestino y la reducción de estas especies está relacionada con una disminución de metabolitos del triptófano derivados del intestino.

   En conclusión, el metabolismo del triptófano constituye una compleja red de humano y metabolitos de la microbiota intestinal interactuando con varios procesos fisiológicos y patológicos. Estas interacciones son de vital importancia para la respuesta inmunológica, la fibrosis, el control glucémico,  el metabolismo de lípidos y la homeostasis hormonal. Las tres principales rutas del metabolismo del triptófano (kinurenina, indol y serotonina/melatonina) resultan en metabolitos como kinurenina, ácido xanturénico, ácido índole-3-propiónico y serotonina/melatonina. La ruta kinurenina es regulada por la indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO), una enzima que es regulada al alza por moléculas pro-inflamatorias como INF, IL-6 y LPS. La alta actividad de IDO está relacionada con incremento de la inflamación y la fibrosis en la NAFLD. La actividad IDO es un regulador clave en estos procesos y hay un desvío activo que incrementa los metabolitos kinurenina y disminuye los metabolitos indol.

Fuente: Teunis C et al (2022). Interactions between tryptophan metabolism, the gut microbioma and the inmune system as potential drives of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and metabolic diseases. Metabolites: 12514.

 

Roles de los osteocitos en el metabolismo de fosfato

Los osteocitos, células terminalmente diferenciadas de los osteoblastos, son células dendríticas embebidas en la matriz ósea mineralizada. Aunque los osteocitos son los más abundantes entre todas las células del hueso, su localización e inaccesibilidad ha retardado el entendimiento de su función a nivel molecular. La evidencia indica que los osteocitos juegan roles importantes en la homeostasis ósea. Ellos producen esclerotina, un potente supresor de la formación de hueso.

   El fosfato es un nutriente esencial que media la mayoría de procesos fisiológicos. El factor de crecimiento de fibroblasto 23 (FGF23) funciona como regulador central del metabolismo de fosfato en los mamíferos y es producido principalmente por los osteocitos. Además del FGF23, otras moléculas responsables de la homeostasis del fosfato son expresadas en los osteocitos, incluyendo endopeptidasa del gen regulador de fosfato en el cromosoma X (PHEX), proteína de la matriz de dentina 1 (DMP1), y el miembro C de la familia consecuencia similar 20 (FM20C), los genes responsables de la hipofosfatemia hereditaria.

   Los osteocitos constituyen 90-95% de las células óseas en el hueso adulto y tienen la mayor duración de vida. En el proceso de la osteocitogénesis, una subpoblación de osteoblastos productores de matriz en la superficie ósea, los cuales son embebidos en proteínas de la matriz, producen y se diferencian en osteocitos con una  disminución en la producción de matriz ósea, marcados cambios en morfología y la expresión de genes que constituyen la firma de  osteocitos. Aproximadamente 5-20% de los osteoblastos maduran en osteocitos, mientras el resto mueren por apoptosis o forman parte de las células de la superficie. Durante la maduración de osteoblastos en osteocitos, la morfología de la célula cambia a una forma estrellada con procesos largos. Los osteocitos residen en lagunas con matriz ósea mineralizada e interconectados unos con otros  en la superficie ósea por sus largos procesos citoplasmáticos a través de canalículos. Un osteoblasto diferenciado en osteocito adquiere la expresión de moléculas que regulan la homeostasis ósea y el metabolismo de fosfato.

   Los osteocitos embebidos en la matriz ósea son sensores de señales mecánicas y regulan la formación de hueso y la resorción ósea. La esclerostina, codificada por el gen SOST, es secretada por los osteocitos y suprime la formación de hueso. La esclerostina se une a la proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad 5 (LRP5) y LRP6 para inhibir la señal Wnt/β- catenina, la cual juega un rol crítico en el control de la masa  ósea promoviendo células progenitoras y diferenciación de osteoclastos. La señal mecánica suprime la expresión de esclerostina, lo cual promueve la formación de hueso por aumento de la señal Wnt/β-catenina. El canal mecano-sensor Piezo1está involucrado en la supresión de SOST por fuerza mecánica. Los efectos anabólicos de la hormona paratiroidea (PTH) también son mediados por la regulación a la baja de SOST. Los osteocitos también regula la resorción ósea produciendo RANKL. Por tanto, los osteocitos juegan roles críticos en la homeostasis ósea controlando la formación de hueso y la resorción ósea en la vida postnatal.

   Como los osteoblastos maduran en osteocitos, ellos adquieren la expresión de varias moléculas involucradas en la homeostasis de fosfato, incluyendo los genes responsables de enfermedades hipofosfatémicas hereditarias. La alta expresión de estas moléculas indica que los osteocitos juegan roles esenciales en la regulación del metabolismo del fosfato y en el control de la masa ósea. El FGF23 es un regulador clave del metabolismo de fosfato, consiste en 251 aminoácidos incluyendo una secuencia señal amino-terminal de 24 aminoácidos. Es producido principalmente por los osteocitos y ejerce sus efectos en órganos distantes como los riñones. Su función endocrina es conferida por su baja afinidad de unión a heparina/heparan sulfato. En los riñones, blanco principal del FGF23, incrementa la excreción de fosfato reduciendo la expresión de los co-transportadores sodio/fosfato (Na+/Pi) tipos IIa y IIc (designados  como NaPi-IIa y NaPi-IIc, respectivamente). Adicionalmente, el FGF23 reduce la producción de 1,25-dihidroxivitamina D  [1,25(OH)₂D], un metabolito activo de la vitamina D, mediante la supresión de la expresión de 25-hidroxivitamina D 1α-hidroxilasa e induciendo la 24-hidroxilasa, la cual provoca la disminución de la absorción de fosfato en los intestinos.  El FGF23 requiere una proteína transmembrana, αkloto, como un co-receptor para la transcripción de la señal a través del receptor FGF (FGFR). El FGF23 es inactivado por acción proteolítica entre Arg179 y Ser¹⁸⁰. Esta acción es prevenida por la O-glucosilación de FGF23 en Thr¹⁷⁸, un proceso que es mediado por UDP-N-acetil-D-Galacosamina: polipéptido N-acetilgalactosamiltransferasa 3 (GalNacT3).

   PHEX, DMP1 y FAM20C son altamente expresados en los osteocitos. Las variantes inactivantes de estos genes causan sobre producción de FGF23 en los osteocitos. Por lo que se considera que funcionan como reguladores negativos locales de la producción de FGF23 en los osteocitos. El gen PHEX es responsable del raquitismo hipofosfatémico relacionado con  el cromosoma X (XLH), la forma más común de hipofosfatemia hereditaria. El DMP1 codifica una proteína de la matriz extracelular perteneciente al ligando de unión a integrinas, familia de glucoproteínas unidas a N (SIBLING) y sus variantes inactivantes causan raquitismo hipofosfatémico recesivo autosómico tipo 1 (ARHR1). En humanos, la displasia osteoglofónica causada por variantes inactivantes de FGFR1 a menudo está asociada con hipofosfatemia debida a los elevados niveles de FGF23. El gen FAM20C codifica  una quinasa secretada que  fosforila un amplio rango de sustratos incluyendo FGF23 y proteínas de la familia SIBLING como DMP1.  El FAM20C fosforila directamente al FGF23 en Ser180, lo cual inhibe la O-glucosilación del FGF23 por GalNAc-T3. Por tanto, la inactivación de FAM20C puede incrementar los niveles del FGF23 intacto reduciendo su degradación enzimática.

   La esclerostina también puede funcionar como un regulador local de FGF23, lo cual sugiere una conexión entre las dos funciones importantes de los osteocitos: el control de la masa ósea y la regulación del metabolismo de fosfato. La liberación en la circulación sanguínea  de FGF23 producido por los osteocitos es acelerada en asociación con la resorción ósea. Además de los reguladores locales, la producción de FGF23 por los osteocitos es influenciada por varios factores sistémicos, de los cuales el principal parece ser el 1,25-(OH)₂D que incrementa la expresión de FGF23 en células  del linaje osteoblasto a través de la transactivación de su gen mediada por el receptor de vitamina D (VDR). La PTH también estimula la producción de FGF23. El mismo fosfato  regula la producción de FGF23 en los osteocitos.

    Estudios recientes demuestran que la señal insulina suprime la producción de FGF23 por los osteocitos a través de la activación de la ruta ATK y la inhibición de las rutas  forkhead box proteína 1 (FOXO1) y mTORC1. Por otra parte, la deficiencia de hierro incrementa la producción de FGF23 a través de la transactivación del gen mediada por el factor inducible por hipoxia 1α (HIF1α). La activación de la ruta HIF promueve la producción de la hormona eritropoyetina, la cual incrementa la producción de FGF23. Niveles aumentados de FGF23 en suero pueden ser observados en pacientes con enfermedades inflamatorias y varias citoquinas pro-inflamatorias como factor de necrosis tumoral α, IL-1β e IL-6 incrementan la expresión de FGF23.

   Los niveles de fosfato en suero son mayores en niños que en adultos, lo cual puede deberse a la alta necesidad de fosfato para el crecimiento del esqueleto y tejidos blandos. Para mantener la homeostasis de fosfato, los organismos necesitan sensores de niveles internos y ambientales de fosfato. La respuesta de las células a los elevados niveles de fosfato extracelular indica que la disponibilidad de fosfato es detectable por las células a nivel individual. Las glándulas paratiroides también responden a los niveles extracelulares de FGF23 alterados. La secreción de PTH es estimulada por fosfato y un estudio reciente sugiere que este proceso es mediado por una acción directa del fosfato sobre el receptor sensor de calcio. El receptor sensor de calcio puede funcionar como un sensor de fosfato en las glándulas paratiroides.

   En conclusión, los osteocitos embebidos en la matriz ósea mineralizada juegan roles centrales en la regulación del metabolismo de fosfato y el control de la masa ósea. Ellos controlan la formación de hueso y la resorción ósea produciendo esclerostina y RANKL, respectivamente. El FGF23 producido principalmente por los osteocitos, funciona como un regulador clave de la homeostasis de fosfato, incrementa la excreción renal de fosfato y disminuye la síntesis de 1,25(OH)₂D. La producción de FGF23 por los osteocitos es influenciada por múltiples factores locales y sistémicos. Los niveles de fosfato en suero son mayores en niños debido a las altas necesidades de fosfato durante el crecimiento. Como los osteocitos gobiernan la homeostasis de fosfato, ellos pueden ser responsables de sensar la disponibilidad de fosfato en el cuerpo entero.

Fuente: Michigami T (2022). Roles of osteocytes in phosphate metabolism. Frontiers in Endocrinology  13: 967774.

 

El eje hipotálamo-hipófisis-hormona de crecimiento y balance energético

La hormona de crecimiento (HC) (también llamada somatotropina) fue aislada por primera vez de hipófisis de bovino como un extracto crudo en 1920 y se demostró que acelera el crecimiento en varias especies. En humanos, la disrupción del eje hipotálamo-hipófisis-hormona de crecimiento (HHHC) o eje del crecimiento ocurre como consecuencia de sobre producción de HC, tumores de la hipófisis o deficiencia de HC congénita o adquirida.

   La HC es liberada por la hipófisis anterior, estimulada por la hormona liberadora de HC (GHRH) e inhibida por la somatostatina (también llamada factor inhibidor de la liberación de somatotropina, SRIF). GHRH y somatostatina son secretadas por neuronas del núcleo arqueado (ARC) y el núcleo periventricular (PeVN) del hipotálamo, respectivamente, y alcanzan la hipófisis anterior a través del sistema portal sanguíneo hipofisario y la eminencia media. La secreción pulsátil de HC por las células somatotropas de la hipófisis anterior alcanza un pico en amplitud y frecuencia durante la noche y la amplitud de los pulsos de HC aumenta con la edad hasta la pubertad, cuando el crecimiento es más rápido. La HC actúa a través del receptor de HC, un receptor  citoquina clase I, ampliamente expresado en el cuerpo y cuyas acciones son mediadas por la señal JAK/STAT. El eje de crecimiento es un eje endocrino inusual y algunos de los efectos sobre el crecimiento son mediados por el factor similar a insulina-1 (IGF-1) producido en el hígado y con vida media significativamente más larga que la HC. Sin embargo, el IGF-1 no siempre es requerido para la acción de la HC sobre el crecimiento somático. HC e IGF-1 estimulan el crecimiento somático y ejercen retroalimentación negativa sobre el eje del crecimiento incrementando la secreción de somatostatina por el PeVN. El principal efecto de HC e IGF-1 es estimular el crecimiento somático, con la notable excepción del tejido adiposo, donde su acción es catabólica. La HC actúa para causar lipólisis y aumentar la disponibilidad de ácidos grasos para el metabolismo de lípidos y, por tanto, tiene efectos opuestos a la insulina.

   El eje del crecimiento tiene un rol en la función del tejido adiposo. La HC es lipolítica y su incremento en la circulación sanguínea a menudo provoca disminución de la masa grasa. La naturaleza de la secreción pulsátil de HC es también un determinante de la distribución de masa  corporal y grasa en humanos. Los bajos niveles inter-pulso de HC están asociados con menor índice de masa corporal (IMC), indicador indirecto de adiposidad. Los niveles de HC e IGF-1 se correlacionan negativamente con adiposidad en humanos obesos. La acción de HC generalmente es considerada diabetogénica y agudamente estimula la lipólisis e incrementa los ácidos grasos libres (AGL) en la circulación sanguínea. Un trabajo reciente con ratones transgénicos demuestra que la HC actúa en adipocitos para promover la adipogénesis, pero también suprime la expresión de reguladores claves de la adipogénesis como la proteína específica de grasa-27 (FSP27) y el receptor activado por proliferador de peroxisoma γ (PPARγ). La acción diabetogénica de la HC no es solo  a través de la disrupción de  la fisiología del tejido adiposo. Como la HC tiene efectos opuestos a la insulina en el tejido adiposo, la sobre secreción de HC provoca resistencia a la insulina. Sin embargo, la HC también promueve resistencia a la insulina en otros tejidos metabólicamente activos a través de múltiples mecanismos como disrupción de la señal insulina.

   La liberación de HC por la hipófisis generalmente es regulada por la secreción pulsátil de GHRH por las neuronas del ARC cuando la secreción de somatostatina por el PeVN es baja. Estos neuropéptidos son liberados por neuronas en el ARC y el PeVN que se proyectan a la eminencia media para alcanzar las células somatotropas de la  hipófisis anterior a través del sistema sanguíneo porta hipofisario. Sin embargo, las neuronas somatostatina también están presentes en el ARC,  no parecen responder a la HC  y se proyectan a neuronas GHRH en el ARC, por lo que el rol de las neuronas somatostatina en el ARC  es regular directamente la liberación GHRH.

   La HC estimula varias neuronas orexigénicas y anorexigénicas del hipotálamo. En particular, interacciones con neuronas orexigénicas que co-expresan el péptido relacionado con el agouti (AgRP) y neuropéptido Y (NPY). En humanos, los pacientes con acromegalia tienen altos niveles de AgRP en plasma que se correlacionan positivamente con los niveles plasmáticos de HC e IGF-1. Los secretagogos de HC (GHS) pueden estimular el eje del crecimiento a nivel de la hipófisis y el hipotálamo para amplificar la liberación pulsátil de HC. Por otra parte, la ghrelina inhibe la hipoglucemia a través de la amplificación de la liberación de HC durante el ayuno

   Las redes reguladoras que alteran el tono del eje del crecimiento pueden también jugar un rol en la variación individual en crecimiento y balance energético. Por ejemplo, una proteína variante alterna  en el gen que codifica el “homebox” de dedo de zinc-3 (ZFHX3) ha sido asociada con bajo IMC. Mientras este regulador transcripcional no ha sido asociado con peso corporal, está demostrado que regula la expresión de mARN de somatostattina en hipotálamo de ratones. Por tanto, es posible que la regulación genómica del eje del crecimiento pueda ocurrir de maneras individualmente variables.

   En conclusión, las interacciones entre la regulación del crecimiento y el balance energético son claras, para que ocurra el crecimiento debe consumirse energía. La sobre producción de HC ha sido asociada con diabetes y enfermedades metabólicas. El eje del  crecimiento interactúa con el balance energético en varios órganos periféricos y centralmente en núcleos hipotalámicos.  El rol de las hormonas del eje del crecimiento es mantener el crecimiento y la homeostasis de la glucosa. El IGF-1 y la HC influyen en el crecimiento y el metabolismo energético indicando interacciones en la regulación central del balance energético. Las interacciones de la ghrelina con el eje del crecimiento son claras y profundas.

Fuente: Dumbell R (2022). An appetite for growth: the role of the hipothalamic-pituitary-growth hormone axis in energy balance. Journal of Neuroendocrinology 34: e13133.

 

PTH y homeostasis metabólica

La hormona paratiroidea (PTH), también llamada paratormona o paratirina, induce incremento en la formación de hueso y también incluye la regulación del metabolismo de estas células y estas acciones influyen en la homeostasis del esqueleto. Sin embargo, la función primaria de la PTH es la regulación de la homeostasis de calcio. La PTH es exclusivamente producida y secretada por las células principales de la glándula paratiroides. Por el contrario, el péptido relacionado con PTH (PTHrP) es sintetizado y expresado por varios tejidos incluyendo piel, vasos sanguíneos, condrocitos de la placa de crecimiento, hueso, músculo esquelético y tejidos neurales para actuar de manera paracrina. PTH y PTHrP tiene 16% de homología en sus secuencia, aunque mucha homología a nivel de N-terminal, por lo que ambos péptidos pueden servir como ligandos para el mismo  receptor (PTH1R). La PTH circulante regula la homeostasis del calcio que en condiciones fisiológicas se mantiene en 2,0 mM y no experimenta más de 20% de variación. La mitad del calcio en la circulación está unido a proteínas sanguíneas incluyendo albúmina. Es la concentración de calcio iónico (Ca2+) (1,2mM) la que debe ser controlada con precisión para mantener la potencial diferencia en las membranas de células excitables. La PTH regula la homeostasis del calcio a través de múltiples mecanismos, especialmente en tejidos con alta expresión de PTH1R como hueso y riñón. El esqueleto sirve como reservorio de calcio almacenado, el cual puede ser liberado vía activación de PTH1R en los osteoblastos para liberar el ligando activador del receptor NF-κB (RANKL) para manejar la osteoclastogénesis y la resorción ósea. Esto permite el mantenimiento, agudo y crónico, del calcio circulante en un rango muy estrecho.

    El esqueleto, como tejido dinámico, está en una continua remodelación que involucra osteoclastos, osteoblastos y osteocitos. La formación de hueso por los osteoblastos comienza con la secreción de una matriz de colágeno tipo 1 llamada osteoide que esencialmente constituye el templete para que ocurra la mineralización. Este mineral de cristales de hidroxiapatita [Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂] proporcionan mucho de la integridad estructural al hueso y también crean  el reservorio para el calcio almacenado en el hueso. Cuando los niveles extracelulares de calcio son bajos, el receptor sensor de calcio (CaSR) promueve la liberación de PTH en la circulación sanguínea. La PTH actúa estimulando la resorción ósea a través de  la liberación de RANKL por los osteoblastos, el cual maneja la osteoclastogénesis. Este mecanismo es fundamental para entender las acciones de la PTH en el esqueleto, la cual en este contexto podría ser considerada un “super remodelador” porque estimula la formación de hueso nuevo pero acoplada a un incremento en la resorción ósea. La PTH estimula directamente a los osteoblastos y la formación de hueso, pero si se sostiene crónicamente, se forma un plateau  seguido por un incremento en la resorción ósea debido al aumento de RANKL. Por el contrario, la administración intermitente de PTH capitaliza lo que se conoce como ventana anabólica cuando la formación de hueso excede a la  resorción ósea, resultando en una ganancia neta de hueso. Algunos investigadores especulan que la respuesta inicial de la PTH para  disparar la osteoblastogénesis es proteger al esqueleto de un efecto calcémico agudo. Es posible también que la señal PTH en los osteoblastos primero sintetice nuevo osteoide capaz de proporcionar calcio después de la resorción ósea.

   Múltiples mecanismos han sido propuestos para las acciones anabólicas de la PTH intermitente en el hueso. Estos mecanismos involucran diferentes rutas de señalización. Como otros receptores acoplados a proteína G, el PTH1R incluye la cascada de señalización cAMP o adenil ciclasa y fosfolipasa C (PLC). La ruta fisiológica predominante involucra la estimulación de cAMP, provocando la fosforilación y activación de proteína quinasa A (PKA). Esto, a su vez, puede regular varios procesos celulares. Adicionalmente, la activación de PTH1R puede promover la acción de la PLC sobre el fosfatidilinositol bifosfato (PIP₂) para formar inositol trifosfato (IP₃) y diacilglicerol (DAG). Estos compuestos pueden incrementar el calcio intracelular y activar la proteína quinasa C (PKC), respectivamente, en los osteoblastos. La activación de la ruta PKC solamente ocurre cuando un agonista es administrado en altas (micromolar) concentraciones locales como se observa en la placa de crecimiento, mientras el cAMP es activado en concentraciones subnanomolares (en el rango fisiológico de PTH).

   Los osteoblastos tienen la maquinaria para las rutas cAMP/PKA y PKC. La señal PTH impacta estas células disparando genes/proteínas importantes para la formación de hueso como efrina B2, factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1), factor de crecimiento de fibroblastos-2 (FGF-2), Wnt-β catenina y metaloproteinasa de la matriz-13 (MMP-13). La señal a través de estas rutas, incrementa la deposición de matriz mineralizada y suprime la apoptosis. Además de aumentar el número de osteoblastos, la PTH también promueve el depósito de matriz para  que más hueso sea formado por los osteoblastos. Fundamental para estos procesos celulares es la capacidad de los osteoblastos para adquirir y utilizar sustratos para la producción de energía celular o ATP. En este sentido, las acciones anabólicas de la PTH requieren la generación y coordinación de ATP en los osteoblastos para aumentar efectivamente la formación de hueso.

   Hay sustancial evidencia que la secreción de proteínas de la matriz y vesículas de mineralización que resultan en la formación de hueso por los osteoblastos  es un proceso que demanda energía. El ATP es requerido para apoyar estos procesos. La capacidad bioenergética de los osteoblastos generalmente deriva de dos mecanismos glucólisis y fosforilación oxidativa vía respiración mitocondrial. La PTH modula el metabolismo intracelular incrementando la glucólisis aeróbica. La fosforilación oxidativa predomina tempranamente en la diferenciación de las células del estroma, mientras la glucólisis es la principal ruta metabólica en la diferenciación de los osteoblastos. Es de hacer notar que aunque en los osteoblastos maduros incrementan la glucólisis, la fosforilación oxidativa es aún activa y contribuye al pool de ATP. La PTH también puede incrementar en los osteoblastos la captación de aminoácidos, como prolina y glutamina, para aumentar la síntesis de colágeno. Estos aminoácidos son capaces de alterar la bioenergética de los osteoblastos, la glutamina apoya el ciclo de ATC vía producción de α-cetoglutarato y la prolina coordina reacciones de la cadena transportadora de electrones.

   La PTH interactúa con el tejido adiposo de una manera única. PTH y PTH1R son capaces de estimula la lipólisis vía activación de la lipasa sensible a hormona (HSL). La PTH puede impactar al esqueleto a través de mecanismos  autónomos que involucran al tejido adiposo blanco. Adicionalmente a la estimulación de la lipólisis, la PTH tiene la capacidad para reprogramar adipocitos blancos en marrones o beige.

   El riñón interviene en la regulación de calcio y vitamina D con alta expresión de PTH1R en los túbulos renales. En el riñón, la PTH promueve la reabsorción de calcio e incrementa la formación de 1,25-dihidroxicolecalciferol mientras disminuye la reabsorción de fosforo. Los ácidos grasos son la principal fuente de energía en el riñón con captación mediada por CD36, seguida por β- oxidación mitocondrial para generación de ATP.

   En conclusión, la PTH tiene la capacidad para alterar la bioenergética de los osteoblastos y procesos metabólicos sistémicos en otros tejidos, incluyendo adipocitos, riñón y músculo esquelético. La administración de PTH aumenta la formación de hueso a través de cambios transcripcionales en los osteoblastos por varias rutas, la principal es la vía adenil ciclasa y PKA. La PTH y el PTH1R también inducen la glucólisis y la oxidación de ácidos grasos en células ósea y manejan el programa termogénico en adipocitos, lo cual puede indirectamente pero positivamente influir en el metabolismo del esqueleto.

Fuente: Rendina-Ruedy E, Rosen CJ (2022). Parathyroid hormone (PTH) regulation of metabolic homeostasis: an old dog teaches us new tricks. Molecular metabolism 60: 101480.

 

Roles fisiológicos de INSL5-RXFP4

El rol fisiológico del par hormona-receptor péptido similar a insulina 5 (INSL5) y su receptor péptido de la familia relaxina 4 (RXFP4/GPCR42/GPR100) ha sido probado desde su descubrimiento en 1999 y 2003, respectivamente. La amplia distribución de INSL5 incluye su expresión en células L del colon distal, hipotálamo, riñón, timo y tejidos reproductivos, mientras los tejidos primarios de expresión de RXFP4 son colon, eferentes del nervio vago, cerebelo, tejidos reproductivos y riñón. La superposición de los patrones de expresión entre el par hormona-receptor indica la potencial función de INSL5 como una hormona intestinal. El RXFP4 ha sido establecido como el principal receptor para el INSL5, aunque el INSL5 es también un débil antagonista de RXFP3 y el péptido relaxina3/INSL7 ha demostrado que activa al RXFP4 en células humanas y modelos de ratones.

   El INSL5 es producido y liberado por las células L de colon y recto. Es co-almacenado y co-liberado a partir de un pool vesicular con dos hormonas anorexigénicas, péptido similar a glucagón (GLP)-1 y péptido YY (PYY). Una diferencia entre las hormonas anorexigénicas y el INSL5 es el sitio de producción y liberación en el tracto gastrointestinal. GLP-1 y PYY son producidos y secretados a través del tracto gastrointestinal, mientras la producción y secreción de INSL5 se encuentran en un gradiente hacia colon y recto. Esta diferencia aumenta la dificultad para entender los roles fisiológicos de INSL5. Por ejemplo,  es inusual que los nutrientes alcancen el tracto gastrointestinal distal, por lo que células L de colon y recto tienden a ser reguladas por componentes de la luz del colon como ácidos biliares, ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y otros metabolitos.

   El INSL5: (1) modula la homeostasis de la glucosa, (2) actúa como una hormona orexigénica, (3) juega un rol en la fertilidad masculina y femenina, (4) es un marcador de células endocrinas de colon y recto, tumores neuroendocrinos y cáncer de mama, (5) regula el programa metabólico y actúa como potencial blanco diagnóstico, pronóstico y  terapéutico de carcinoma nasofaríngeo, (6) juega un rol en la respuesta inmune, (7) estimula la propulsión colorectal, (8) puede modular respuestas del microbioma intestinal.

   El RXFP4 se encuentra a través del tracto gastrointestinal aumentado hacia el extremo distal, en órganos inmunes y muchos subgrupos de células inmunes, en el nervio vago que inerva al intestino. La señal vía nervio vago puede provocar cambios en las secreciones gastrointestinales y pancreática, la motilidad gastrointestinal, la regulación de la ingesta de alimentos y el peso corporal. La abundancia de receptores expresados en el nervio vago responde dinámicamente a cambios en el estatus nutricional, indicando que puede ser un nexo de control para el mantenimiento de la homeostasis energética._. Las neuronas aferentes vagales también regulan la ruta colinérgica anti-inflamatoria, una ruta inmunológica que previene la excesiva inflamación en la respuesta a lesión o patógenos.  

   Dado que INSL5/RXFP (1) es expresado en tejidos inmunes e influye en la proliferación de macrófagos y niveles de citoquinas, (2) puede directamente o indirectamente regula la homeostasis de energía, (3) está asociado con proteína C reactiva (CRP), un marcador general de inflamación en humanos, (4) es un marcador de células endocrinas colorectales, tumores neuroendocrinos, cáncer de mama y carcinoma nasofarígeo, el INSL5 puede influir en la comunicación microbiota-intestino-cerebro para actuar como un sensor protector de energía (PES).

   El RXFP4 es un receptor acoplado a proteína G (GCPR), acolado a las proteínas inhibidoras Gα_i/o y cuando es estimulado por el INSL5  incrementa la unión a GTPγS e inhibe la acumulación de cAMP estimulada por forskolin. La unión de INSL5 a RXFP4 puede aumentar la fosforilación de ERK1/2, p38MAPK, Akt-SER473, Akt-Thr308, JAK/STAT5 y proteína S6 ribosomal (S6RP). El RXFP4 activado por INSL5 experimenta una clásica fosforilación GRX e internalización de receptor mediada por β-arrestina seguida por secuestro en el compartimento endosomal.

   La IL-6 está elevada en enfermedades inflamatorias intestinales, es secretada en respuesta a proteínas microbianas y la estimulación de macrófagos derivados de la médula ósea (BMDM) con insulina y lipopolisacáridos (LPS) resulta en incremento de IL-6 y TNF-α vía rutas PI3K y ERK1/2 en ratones diabéticos.

   Los metabolitos microbianos  como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC),  además de su rol en el balance energético, el metabolismo y  su capacidad para modular funciones en diferentes tejidos, pueden ejercer un efecto directo sobre terminales aferentes y/o pueden ejercer efectos centrales a través de receptores acoplados  proteína G. La expresión y perfil funcional de INSL5 y RXFP4, el cual ha sido detectado en aferentes vagales, indica que podrían estar involucrados en el eje microbiota-intestino-cerebro. Otra ruta crítica de comunicación del intestino al cerebro es la señal inmune mediada por citoquinas. Las citoquinas producidas en el intestino pueden viajar vía circulación sanguínea al cerebro. Las citoquinas pueden cruzar la barrera hemato-encefálica y actuar sobre áreas específicas del cerebro. Por ejemplo, IL-1 e IL6 activan el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) resultando en la liberación de cortisol.

   Al menos tres estudios proporcionan evidencia de una relación entre INSL5 y GLP-1. Los estudios indican que la influencia de INSL5 sobre el metabolismo es afectada por los niveles, agudos o crónicos, sostenidos de INSL5, el índice de masa corporal (IMC), el género, el estado de enfermedad y la composición de la dieta. En condiciones de alta disponibilidad de energía, INSL5 y GLP-1 trabajan conjuntamente para incrementar la secreción de insulina y proteger al cuerpo del exceso de nutrientes prolongado. El INSL5 es un sensor de baja energía y regulador de la producción hepática de glucosa que ayuda a mediar incrementos en la disponibilidad de energía. Las células  L responden a la disminución de energía incrementando la liberación de GLP-1 para enlentecer el tránsito intestinal e incrementar la absorción. El INSL5 puede disminuir los niveles sanguíneos de glucosa incrementando la secreción de insulina, directamente o indirectamente. El RXFP4 es expresado en el páncreas humano.

   El INSL5 tiene efectos insulinotrópicos, pero también puede disminuir la secreción de insulina. Una posible solución a estos datos aparentemente contradictorios es que INSL5-RXFP4 puede servir como un sensor protector de energía y modula la respuesta fisiológica del organismo dependiendo del estado del sistema (sano o no sano) y/o disponibilidad de energía.

   Varios estudios indican que INSL5/RXFP4 puede interactuar con hormonas esteroides masculinas y/o influir en la fertilidad masculina. La expresión de RXFP4 ha sido observada en el cuello y la porción media de espermatozoides humanos y se propone que juega un rol en la motilidad de los espermatozoides aumentando la función mitocondrial por atenuación de especies reactivas de oxígeno (ROS). En mujeres obesas, los niveles de INSL5 se correlacionan negativamente con proteína C reactiva (CRP), potencialmente indicando un rol negativo de la inflamación de bajo grado en la biosíntesis de INSL5.

   En conclusión, los roles fisiológicos de INSL5-RXFP4 no están completamente elaborados. La evidencia disponible sugiere que la ruta de señalización INSL5-RXFP4 y la manera de actuar como sensor protector de energía modulan el eje microbiota-intestino-cerebro. La investigación enfocada en resultados conflictivos con relación a la secreción de insulina, el impacto directo sobre la producción hepática de glucosa y la potencial relación e interacción con otras hormonas intestinales, específicamente GLP-1, puede proporcionar importantes datos sobre el rol fisiológico de INSL5-RXFP4. El par INSL5-RXFP4 podría regular la respuesta inmune disminuyendo la producción de citoquinas pro-inflamatorias y puede estar involucrado en la respuesta al estrés vía eje HHA. Adicionalmente, INSL5-RXFP4 transmite señales al SNC a través de neuronas sensoriales del nervio vago. El par INSL5-RXFP4 podría tener roles autocrinos/paracrinos en el tracto intestinal y las células inmunes.

Fuente: Hechter D et al (2022). Reviewing the  physiological roles of the novel hormone-receptor pair INSL5-RXFP4: a protective energy sensor? Journal of Molecular Endocrinology 69: R45-R62.

 

Acción de la insulina en el cerebro

La evidencia acumulada sugiere que la señal insulina en el cerebro no solo juega un rol clave en la regulación del metabolismo, también en la regulación de la conducta y la cognición. La desregulación de la señal insulina también ha sido implicada en una diversidad de desórdenes cerebrales. La evidencia demuestra que la diabetes mellitus tipo 2 (T2D) está asociada con enfermedades neurodegenerativas, independientes de disglicemia. Los pacientes con diabetes tipo 1 tienen tasas similares de depresión que la población general, mientras la prevalencia de depresión en T2D es dos veces la de la población general e incrementa con la resistencia a la insulina. Los estudios prospectivos indican una relación bidireccional: la incidencia de depresión aumenta y los síntomas depresivos son más persistentes y la remisión menos estable en los pacientes con T2D. Por otra parte, la prevalencia de ansiedad en pacientes con T2D es 20% mayor que en la población general. Los pacientes con T2D también tienen aumentada la prevalencia de desórdenes de ansiedad, desórdenes de pánico, desórdenes de estrés post-traumático y agorafobia. Un creciente cuerpo de evidencia indica que las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer (AD), también tienen fuertes conexiones epidemiológicas con T2D y que la T2D es un factor de riesgo para AD y otras demencias. En los pacientes con AD se observa incremento de  los niveles plasmáticos de insulina y diminución de los niveles de insulina en líquido cefalo-raquídeo.

   El receptor de insulina (IR) y el receptor de IGF-1 son altamente expresados en el cerebro. Con el uso de ratones ha sido posible explorar el rol de la señal insulina en subtipos específicos de neuronas. Entre estos, el rol de la señal insulina en neuronas hipotalámicas que expresan proopiomelanocortina (POMC) y neuropéptido relacionado con el agouti/neuropéptido Y (agRP/NPY) en términos de ingesta de alimentos y gasto de energía. Aunque el IR es expresados en ambos tipos de neuronas, la señal insulina en las neuronas AgRP/NPY actúa para suprimir la producción hepática de glucosa y disminuir el gasto de energía, mientras en neuronas POMC, la insulina actúa para promover la producción hepática de glucosa y aumentar el gasto de energía, al menos en parte, activando canales RTPC5 y PI3K y regulando la plasticidad neuronal. La señal insulina también es crítica en otros tipos de células neuronales. La orexina es otro péptido que juega un clave en la regulación de la glucosa y la homeostasis energética en el SNC y la lesión de las neuronas que producen orexina provoca resistencia a la insulina en el hígado y altera la conducta alimentaria y el metabolismo.

   En astrocitos, la insulina estimula la fosforilación de la tirosina de Munc18c, el cual regula la formación del complejo SNARE, provocando la exocitosis de ATP, el cual a su vez modula la plasticidad sináptica en terminales axónicos dopaminérgicos a través del receptor P2Y. La pérdida de la señal insulina en astrocitos reduce la liberación de dopamina en el estriado dorsal y núcleo accumbens (NAc) en casi 50% provocando conductas similares a ansiedad y depresión. Los estudios recientes sugieren que la activación de microglias y la inflamación ocurren en el cerebro en AD y estados de resistencia a insulina y que la insulina puede prevenir la activación de microglias vía reducción de la inflamación. Recientemente, se ha demostrado que los tanicitos pueden jugar un rol importante en la sensibilidad sistémica a la insulina, la acción de la ghrelina y la actividad neuronal AgRP. Un  estudio reciente demuestra que la insulina también puede ser liberada en el plexo coroideo y esta liberación es modulada por serotonina y no por glucosa.  

   La insulina modula la excitabilidad de las neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral (VTA)  por dos mecanismos. Primero, la insulina provoca depresión de larga duración (LTD) de los impulsos  glutamatérgicos a las neuronas dopaminérgicas de la VTA. Segundo, la insulina aumenta la actividad tónica espontanea de neuronas dopaminérgicas de una manera autónoma. El efecto neto de la insulina sobre la actividad neuronal dopaminérgica representa una integración de los efectos presinápticos positivos y negativos autónomos. La insulina a través de ruta PI3/Akt también promueve la expresión  superficial de transportadores de DA, los cuales contra balancean el incremento en la liberación de DA. En el NAc, la insulina indirectamente potencia la liberación de DA  a través de la comunicación astrocito-neurona e interneurona-neurona. La insulina es un modulador primario del circuito hipotalámico que se proyecta del núcleo arqueado (ARC) al núcleo paraventricular (NPV) involucrado en la ingesta de alimentos y la saciedad. La insulina se une a sus receptores en las neuronas AgRP y POMC del ARC. La modificación en la microbiota intestinal debida a la ingesta de dieta rica en grasa está asociada con alteración de la señal insulina e inflamación en centros que procesan recompensa como NAc y amígdala.

   La insulina regula la plasticidad sináptica regulando al alza las subunidades del receptor GABA_A y proteínas SNARE responsable de la liberación de neurotransmisor, mientras altera la expresión de diferentes subunidades del receptor de glutamato. Adicionalmente, en hipocampo, la insulina no solo aumenta la fosforilación de subunidades del receptor NMDA y promueve la localización en la membrana del receptor NMDA, también estimula la expresión en la superficie del receptor AMPA que contiene GluR1. Con la pérdida crónica de la señal insulina/IGF1 en el hipocampo, ocurre una dramática reducción de la expresión de GluR1. La insulina también estimula la endocitosis de receptores AMPA que contienen GluR2 y dispara la internalización de receptores AMPA en el hipocampo, contribuyendo a la inducción de LTD. A través de la regulación transcripcional y post-traslacional de receptores NMDA y AMPA, la insulina modula la plasticidad de larga duración del hipocampo, un componente celular del aprendizaje y la memoria. Un estudio reciente demuestra que la insulina produce efectos bidireccionales sobre la transmisión sináptica en el NAc que involucran un mecanismo de desinhibición mediado por receptor opioide.

   El cerebro tiene una alta demanda de energía y usa glucosa como su principal combustible. Adicionalmente, el cerebro es el órgano más rico en colesterol del cuerpo, contiene aproximadamente 25% del colesterol total del cuerpo. En el cerebro, el colesterol es importante no solo en la formación de mielina, también en la función de la membrana neuronal. Dado que las lipoproteínas que contienen colesterol no pueden cruzar la BHE, el cerebro usa la producción local de colesterol para mielinización y formación y remodelación sináptica. El efecto anabólico de la insulina sobre la síntesis de colesterol en el cerebro es necesario para la formación normal de memoria. En el cerebro, la insulina puede regular la biogénesis, morfología y función de las mitocondrias, lo cual a su vez puede modular el metabolismo, las funciones de orden superior y la cognición. La insulina también media la maquinaria de la  respuesta innata al estrés en las mitocondrias regulando proteínas chaperonas, incluyendo Hsp60 y Hsp10.

   EL IGF-1 y la insulina se unen a sus receptores IGF1R  e IR con alta afinidad y modulan múltiples procesos, incluyendo crecimiento celular y diferenciación. Estos receptores son expresados en diferentes niveles en las regiones cerebrales. A pesar de muchas similitudes en la señal, estos dos receptores tienen rutas preferenciales de señalización y ejercen distintos efectos biológicos. El IGF-1 es producido por muchos tipos de células y su expresión es alta en subgrupos específicos de neuronas inhibidoras y esto puede ser un puente entre actividad neuronal y  función cognitiva relacionada con el IGF-1. El IGF-1R está presente en neuronas y células gliales y la señal IGF-1 en astrocitos parece ser responsable de su rol neuroprotector. El IGF-1 derivado de microglias también juega un rol en la protección de neuronas del daño y la apoptosis.

   En conclusión, la señal insulina regula un amplio rango de procesos fisiológicos a nivel sistémico modulando la captación y metabolismo de sustratos en órganos como hígado, tejido adiposo y músculo esquelético. La insulina también juega roles importantes en el cerebro modulando neuronas y células gliales a través de cambios en la expresión de genes y la función celular a diferentes niveles. El cerebro es un órgano sensible a insulina y la insulina juega un rol clave en distintos tipos de células del cerebro. La evidencia acumulada demuestra que la desregulación de la señal insulina juega un rol en desórdenes psiquiátricos y enfermedades neurodegenerativas. La disfunción de la señal insulina en el cerebro subyace a la comorbilidad de T2D y desórdenes como depresión y AD.

Fuente: Chen W et al (2022). Insulin action in the brain: cell types, circuits and diseases. Trends in Neurosciences 45: 384-399.