Ácidos biliares y comunicación intestino cerebro

El continuo flujo de información entre el cerebro y el intestino es significativo en el contexto del mantenimiento de la homeostasis fisiológica. Rutas neurales, inmunes, endocrinas y metabólicas han sido implicadas en este eje de comunicación. Más aún, la evidencia acumulada proporciona microbios con un rol en la modulación de la función cerebral y la conducta del huésped resultando en un circuito bidireccional conocido como eje microbiota-intestino-cerebro. Los microbios interactúan con el sistema inmune del huésped y son capaces de estimular células enteroendocrinas sensoriales. Sin embargo, los microbios también tienen una capacidad innata para producir factores neuromoduladores incluyendo neurotransmisores y ácidos grasos de cadena corta. Dado que numerosos tipos de células en el intestino, órganos periféricos y órganos centrales expresan receptores de ácidos biliares (AB), los AB también son clasificados como moléculas de señalización bioactivas.

   Los AB primarios humanos, ácido cólico (AC) y ácido quenodeoxicólico (AQDC) son sintetizados y conjugados por los hepatocitos. La conjugación hace a los AB más solubles en el ambiente acuoso de la luz intestinal y minimiza potenciales interacciones peligrosas entre AB y la membrana plasmática  apical. La mayoría de AB son transportados del ileum distal al hígado vía vena porta como parte del ciclo entero-hepático. Sin embargo, una pequeña proporción escapa de la recaptación y pasa al colon, la región del intestino donde las bacterias con actividad hidrolasa de sales biliares (BSH) son más abundantes. Las interacciones entre bacterias BSH y AB primarios resultan en reacciones de desconjugación, lo cual facilita transformaciones mediadas microbianamente. Las BSH remueven selectivamente la amina de los AB conjugados en el hígado, volviéndolos susceptibles a modificaciones por los microbios. Las interacciones dinámicas entre microbios  y AB resultan en una diversidad de AB secundarios modificados microbianamente, incluyendo ácido deoxicólico (DCA) y ácido litocólico (LCA). Hay muchos receptores que unen AB con afinidades variables y potenciales respuestas, resultando en una multitud de funciones bioactivas. Sin embargo, dos receptores se unen exclusivamente a AB, los receptores nucleares farnesoide X (FXR) y el receptor acoplado a proteína G expresado en la membrana, GPBAR1, también llamado receptor Takeda acoplado a proteína G 5 (TGR).

   Los AB son una clase de metabolitos que interactúan con la microbiota intestinal y tienen importancia significativa en el intestino y en la homeostasis del cuerpo. Los cambios en concentración y diversidad de AB son influenciados por dieta, metabolitos del huésped e interacciones microbianas. Derivados del colesterol, los AB son los mayores componentes de la bilis hepática  y actúan como emulsificadores de lípidos en el intestino delgado. Dos rutas, la clásica en el retículo endoplásmico, regulada por citocromo CYP7A1 y la ruta alterna en la mitocondria regulada  a través de  los citocromos CYP27A1 y CYP8B1 producen CA y CDCA, juntos y separadamente, respectivamente. La regulación de las tres enzimas es mediada a través de acciones microbianas en el hígado y el flujo de cada ruta puede ser alterado por localización y sobrecarga de colesterol en la célula y por estrés de retículo endoplásmico. Por tanto, todas las células y tejidos con mitocondrias tienen el potencial para producir CDCA.

   Para reducir su pKa y optimizar la concentración crítica de micelas, los AB son conjugados con taurina o glicina, lo cual representa aproximadamente 25% y 75% de conjugados en humanos, respectivamente. Las variaciones de AB conjugados con taurina son influenciados por las enzimas del huésped y la dieta. La conjugación con glicina es favorecida en humanos adultos por dietas vegetarianas. En recién nacidos, predominan los AB conjugados con taurina y los niveles de taurina en el hígado son mayores en niños. En la primera semana de vida postnatal, el CA es el principal AB y la relación CA:CDCA es de 2,5:1, esto se normaliza en el primer mes de vida a  1,2:1. Los AB conjugados en áreas de bajo pH son tóxicos para algunas bacterias y pueden influir en la resistencia a la residencia y colonización intestinal. Otras modificaciones como glucuronidación o sulfonación influyen en la excreción de AB, aunque estas modificaciones pueden ser revertidas por bacterias intestinales.

   Funcionalmente, los AB actúan como moléculas de señalización, uniéndose y activando receptores de AB, de los cuales hay muchos, pero solo dos se unen exclusivamente a AB. La activación del FXR nuclear es clave para regular la síntesis de novo de AB. El TGR5 es un receptor de AB acoplado a proteína G que induce la síntesis de cAMP provocando la activación de la ruta proteína quinasa-A y la transcripción de genes. El LCA es el agonista natural más potente de TGR5 e influye en el metabolismo de la glucosa, la función neuronal, el control del sistema inmune y la regeneración hepática.

   El cuerpo humano es huésped de su propio y único ecosistema microbiano donde residen microbios (bacterias, virus y hongos). Las bacterias ocupan nichos intestinales espaciales y temporales específicos. Ellas pueden formar complejas interacciones simbióticas con el huésped así como interacciones sintrópicas con otros microbios. Estas interacciones resultan en factores y metabolitos que pueden actuar como moléculas de señalización. Los mayores Phyla (>90%) en el intestino maduro son Firmicutes y Bacteroidetes. La dieta, la inmunidad y la genética afectan la complejidad de la colonización  microbiana intestinal y su metabolismo asociado.  La actividad BSH está entre los criterios de selección de probióticos. Además de liberar los aminoácidos, glicina y taurina, las bacterias pueden ser capaces de usar estos aminoácidos como fuente de energía. Por tanto, otro rol de los AB conjugados podría ser llevar estos aminoácidos al intestino para su uso, o alternativamente, para eliminación de nitrógeno en las heces. Los AB que escapan de la captación y dihidroxilación ileal son reaminados, esterificados, desglucuronidados y desulfatados. Los AB que han tenido oxidación, epimerización y deshidroxilación usualmente son reciclados en el hígado, reparados y re-secretados en la bilis, mientras la mayoría de AB  excretados en las heces son productos de 7α-hidroxilación.

   Solamente una pequeña proporción de AB escapa del circuito enterohepático para ganar entrada en la circulación sistémica, permitiéndoles funcionar como hormonas esteroides. Sin embargo, con excepción de ácido ursodeoxicólico (UDCA) y tauro-UDCA, las cuales  cruzan la barrera hematoencefálica en concentraciones fisiológicas, la mayoría de AB se encuentra en la circulación periférica.  Los receptores de AB, incluyendo TGR5 y FXR han sido detectados en neuronas,  astrocitos y microglias en el  cerebro. Los neuroesteroides endógenos también se unen a TGR5 resultando en un incremento intracelular de cAMP y calcio. Los neuroesteroides han sido implicados en las consecuencias patológicas de la encefalopatía hepática en el SNC. Algunos AB tienen un efecto inhibidor sobre el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) a través de sus acciones sobre los receptores glucocorticoides o por la supresión del aclaramiento hepático  de glucocorticoides. La activación crónica del eje HHA está asociada con alteración de la morfología intestinal, función y sensibilidad visceral al dolor. El estrés y la posterior activación del eje HHA también impactan el ambiente luminal del intestino. Bajo ciertas condiciones fisiopatológicas, los AB pueden influir en la regulación central de la función intestinal.

   Intrínseco a un eje bidireccional son las señales que conducen la información al SNC acerca del ambiente luminal del intestino. Rutas neurales, inmunes y endocrinas, directas e indirectas facilitan esta función. La versatilidad de los AB como moléculas de señalización se manifiesta en la expresión de receptores nucleares y de membrana en el organismo, además de los modos directos e indirectos de señalización. Los perfiles de AB varían con la dieta, transito a través del intestino y cambios en la microbiota intestinal. Los receptores TGR5 han sido detectados en neuronas aferentes primarias intrínsecas, indicando una posible ruta de señalización regulada neuralmente. Más aún, la activación de los receptores TGR5 ha sido implicada en la señal intestino-cerebro relacionada con la saciedad vía nervio vago.

   En el epitelio intestinal están las células enteroendocrinas, quimiosensores especializados con lados luminal y basolateral. Cuando son activadas, estas células sensoriales polarizadas liberan factores endocrinos por el lado basolateral que representan un modo indirecto de señal interoceptiva. Estas células expresan una multitud de receptores, contenidos luminales incluyendo nutrientes, productos microbianos y AB, lo cual resulta en liberación de moléculas endocrinas o neuromoduladoras. Los AB estimulan la contracción de la vesícula biliar mediada por colecistoquinina, la inducción de la actividad de la lipasa pancreática y la liberación de bicarbonato. En el colon, pero no en el intestino delgado, el TGR5 es expresado en células enterocromafines que secretan serotonina cuando son estimuladas por las sales biliares. Aunque la serotonina no puede cruzar la barrera hematoencefálica, las células enterocromafines están acopladas a nervios sensoriales, revelando una clara ruta neural que facilita la señalización entre la luz del intestino y el SNC.

   El péptido similar a glucagón-1 (GLP-1) y el péptido YY (PYY) secretados por las células L son otros biosensores intestinales. Las células L expresan una abundancia de receptores, incluyendo receptores para factores producidos por microbios como ácidos grasos de cadena corta, GABA, serotonina, TGR5 y FXR en roedores y humanos. Los receptores de GLP-1 son expresados en varias regiones del SNC y esta hormona puede ser capaz de cruzar la barrera hemato-encefálica por simple difusión. Sin embargo, la enzima dipeptidil peptidasa 4 degrada rápidamente al GLP-1 circulante y por tanto, una alta concentración de esta hormona solo es detectada primariamente en la lámina propia intestinal. Una ruta de señalización alternativa podría ser a través de señales neurales generadas en aferentes vagales, las cuales expresan receptores de GLP-1. En contraste con la acción estimuladora de los AB conjugados sobre la ruta de señalización TGR5-GLP-1, los AB primarios, los cuales tienen una alta afinidad por el receptor nuclear FXR, causan la liberación de factor de crecimiento de fibroblastos-19 (FGF19) en el ileum terminal, el cual es transportado vía vena porta al hígado donde estimula al receptor  FGF4 hepático que regula la síntesis de novo y movilización de AB hepáticos. EL FGF19  disminuye la expresión de GLP-1. El FGF19 puede cruzar la barrera hemato-encefálica y unirse a FGR en regiones selectas del cerebro incluyendo el hipotálamo, donde puede modular la conducta alimenticia. Esta cascada de señalización indirecta que involucra células enteroendocrinas y aferentes neurales, genera una ruta potencial por la cual los receptores de AB intestinales podrían modificar el neurocircuito central.

    En conclusión, además de facilitar la solubilización y absorción de los lípidos de la dieta y las vitaminas solubles en lípidos, los AB también actúan como moléculas de señalización bioactivas. Los AB pueden actuar en el cerebro usando mecanismos directos e indirectos.  Una vez en la circulación sistémica, los AB pueden operar como factores endocrinos y cruzar la barrera hemato-encefálica y unirse directamente a los receptores de AB expresados en células neurales del cerebro. Sin embargo, esto parece ocurrir principalmente en condiciones fisiopatológicas cuando las concentraciones de AB son elevadas. En condiciones fisiológicas, es más común que las rutas indirectas representen la señal predominante de los AB. Esto puede ser a través de enterocitos o células enteroendocrinas que expresan receptor de AB. Los biosensores que secreta hormonas liberan factores neuromoduladores como serotonina y GLP-1 que tienen la capacidad para estimular fibras  aferentes vagales. Una ruta de señalización alterna es a través  de enterocitos que expresan FXR, los cuales secretan FGF19, un factor neuromodulador  que puede cruzar la barrera hemato-encefálica.

Fuente: Joyce SA, O´Malley D (2022). Bile acids, bioactive signalling molecules in interoceptive gut-to-brain communication. Journal of Physiology 600.11: 2565-2578.

 

Función tiroidea a través de la vida

Las hormonas tiroideas (HT) tienen profundos efectos fisiológicos, incluyendo la regulación del metabolismo y la termogénesis. Las HT también juegan roles claves en el crecimiento y el desarrollo. Los roles claves de las HT en el crecimiento y desarrollo humano están bien establecidos, como ha sido demostrado en desórdenes como hipotiroidismo y resistencia a HT. Los niveles circulantes de tirotropina (TSH) y tiroxina (T4) son finamente regulados. Los rangos fisiológicos para cada individuo (reflejando variación biológica) son por tanto más estrechos que los rangos de referencia de laboratorio derivados de la población. Esto da origen al concepto que cada individuo tiene puntos de equilibrio (promedio individual) para TSH y T4 que es normal para un individuo, pero puede no ser normal para otro individuo, aún con las definiciones convencionales de eutiroidismo. Los niveles circulantes de TSH existen en diferentes isoformas con grados variables de glucosilación, sialación y sulfonación, lo cual afecta  la disponibilidad y bioactividad en los tejidos.

   Los puntos de equilibrio para la función del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT) probablemente son establecidos in útero. La evidencia de esto deriva de individuos con hipotiroidismo congénito en quienes, a pesar de la detección temprana y el tratamiento de hipotiroidismo, la relación entre TSH y T4 libre  puede ser alterada tanto en la niñez como en la vida adulta.  Los puntos de equilibrio del eje hipófisis-tiroides son en gran extensión hereditarios. La metilación de ADN muestra cambios marcados a través de la vida y es relevante para los cambios relacionados con la edad de la función del eje HHT.

   Hay numerosas influencias ambientales sobre la función del eje HHT. A nivel de población, la más importante es el estatus de yodo. El impacto clínico de la deficiencia de yodo es bien conocida, pero aún pequeñas diferencias en el estatus de yodo pueden afectar la distribución poblacional de TSH y alterar la relación entre TSH y la edad. La TSH en suero y, en menor extensión, T4 libre y T3 libre también son afectadas por el fotoperíodo y la temperatura, exhibiendo variaciones circadianas, estacionales y circanuales. La magnitud de estos efectos fisiológicos puede ser puede ser clínicamente relevante; por ejemplo, el incremento en TSH durante el invierno puede causar variación estacional en el diagnóstico de hipotiroidismo subclínico. El fumado de tabaco afecta la función tiroidea, los fumadores tienen concentraciones promedio más bajas de TSH que las personas que nunca han fumado. Después del cese del fumado, los niveles de TSH gradualmente se normalizan en un período prolongado de diez años o más.

   La embriogénesis tiroidea se completa a las siete semanas de gestación, pero la diferenciación terminal de la glándula caracterizada por la formación de folículos y síntesis de HT no ocurre hasta las 10-12 semanas.  TSH, T4 y T3 son detectadas en la circulación fetal a partir de la 11-12 semana, pero la secreción de hormona fisiológicamente relevante no ocurre hasta el segundo trimestre. A menudo, se establece que el eje HHT fetal es maduro funcionalmente a las 18-20 semanas de gestación, pero hay buena evidencia que la maduración continúa a través del tercer trimestre. Los niveles fetales de TSH son aproximadamente 4 mU/l a las 12 semanas, incrementan a 7 mU/L  a las 28 semanas y se mantienen estable hasta el final  del embarazo. Durante el tercer trimestre, la TSH es pobremente sializada y más bioactiva que en niños mayores y adultos. Las concentraciones de T4 total en suero son bajas a las 12 semanas de gestación (20 nmol/l), incrementa a 70 nmol/l a las 28 semanas y alcanza 120 nmol/l al final del embarazo. Los niveles de la globulina unida a tiroxina (TBG) son bajos a las 12 semanas y aumentan progresivamente hasta el final del embarazo. Las concentraciones de T4 libre  también son bajas (2pmol/l) en la semana 12, aumentan a 15-20 pmol/l en la semana 28 y hacen un plateu hasta el final del embarazo influenciados por el incremento en TBG. Los niveles de T3 total fetales casi no son detectables en la semana 12 de gestación, aumentan a 0,4 nmol/l en la semana 28 y alcanzan 0,9 nmol/l al final de la gestación. Previo a la maduración de la tiroides fetal, ocurre el paso por la placenta de T4 materna y juega un importante rol en el desarrollo del cerebro fetal. La transferencia placentaria de T4 materna continúa hasta que las concentraciones fetales de T4 se aproximan a los niveles maternos de T4 libre en la semana 28 de gestación. En fetos con hipotiroidismo congénito, el paso placentario de T4 materna continúa hasta el final de la gestación.

    Inmediatamente después del nacimiento, hay un incremento en la secreción de TSH que alcanza un pico a los 30 minutos de vida postnatal con niveles tanto altos como 60-80 mU/l. Esto es seguido por un incremento en T4 que alcanza un pico durante el primer día de vida postnatal cuando los niveles de T4 libre pueden ser hasta dos veces los valores de niños mayores o adultos. Los niveles de TSH y T4 libre caen en el primer mes de vida pero continúan siendo mayores que los valores de adultos. Las concentraciones circulantes de T3 son bajas en el nacimiento, aumentan durante la primera semana de vida y se mantienen elevadas durante el primer mes de vida postnatal. Los altos niveles de TSH en el primer mes de vida postnatal son una respuesta a la caída de temperatura entre los ambientes intrauterino y extrauterino, aunque esto puede no ser cierto para el incremento en la secreción de TSH inmediatamente después del nacimiento, el cual parece ser independiente de temperatura.

   Después del primer mes de vida postnatal, los niveles de TSH se mantienen mayores que en adultos, gradualmente disminuyen, alcanzan un plateau a los 6-9 meses  de edad y se mantienen estables   a través del resto de la niñez acompañados por una gradual caída en las concentraciones de T4 libre a través de este período. La isoforma de TSH predominante en niños hasta los 18 meses de edad tiene baja sialización y N-glucosilación, resultando en alta bioactividad, después de lo cual la glucosilación de TSH es similar a la de los adultos. Los niveles circulantes de T3 alcanzan un pico a los 4-5 meses de edad, luego disminuyen gradualmente. En todas las edades, los niveles promedio de TSH son ligeramente mayores en los varones que en las hembras.

   En la adolescencia, la TSH es consistentemente mayor en varones que en hembras con valores estables de los 12 a los 14 años de edad, luego aumenta de los 14 a los 16 años de edad en ambos sexos. La T3 libre es mayor en todas las edades en varones que en hembras y la trayectoria muestra una marcada diferencia de sexo. En las hembras, hay un cambio mínimo en T3 libre de los 12 a los 14 años de edad, luego disminuye hasta los 16 años, mientras en los varones la T3 libre aumenta de los 12 a los 14 años de edad y disminuye a los 16 años. Las bases fisiológicas de estos cambios no son completamente entendidos. Las diferencias sexuales (particularmente para T3 libre) son parcialmente explicadas por la edad más temprana de la pubertad en las hembras que en los varones y los cambios recíprocos entre las concentraciones de T4 libre y T3 libre sugieren alteración en la actividad de una o más de las yodotironina desyodasas, probablemente como resultado del aumento en la secreción de esteroides sexuales, hormona de crecimiento/factor de crecimiento similar a insulina 1 y otros factores durante la pubertad.

   En individuos sanos sin evidencia de enfermedad tiroidea, hay un progresivo incremento en las concentraciones de TSH con la edad que es aparente a partir de la tercera década de vida. La relación entre  TSH y T4 libre es compleja y no lineal. Una característica clave de la relación TSH-T4 libre es que pequeños cambios en las concentraciones circulantes de T4 libre resultan en cambios en TSH relativamente grandes. Con cualquier concentración de T4 libre en el rango de referencia, los adultos mayores tienen concentraciones de TSH más altas  que las personas jóvenes, sugiriendo una alteración en el punto de equilibrio de TSH relacionada con la edad. El mecanismo para el incremento en TSH relacionado con la edad es incierto, pero hay varias posibilidades. Primero, es posible que las isoformas de TSH cambien con el envejecimiento, resultando en reducida bioactividad de la TSH en los adultos mayores. Segundo,  podría ser una atenuación del efecto de retroalimentación negativa de la T4 libre sobre la secreción de TSH, por ejemplo, por reducida actividad de la desyodasa tipo 2 en la hipófisis. Tercero, podría ser una reducción en la respuesta del tirocito a la TSH, requiriendo mayores concentraciones de TSH para mantener el mismo nivel de T4 libre. Los estudios observacionales sugieren que una leve elevación de TSH en adultos mayores no predice  consecuencias adversas para la salud. En efecto, más TSH está asociada con mayor expectativa de vida, incluyendo longevidad extrema.

   En conclusión, las concentraciones circulantes de TSH y T4 son finamente reguladas. Cada individuo tiene puntos de equilibrio para TSH y T4 libre que son determinados genéticamente y sujeto a influencias ambientales. Los puntos de equilibrio del eje hipófisis-tiroides probablemente son establecidos in útero y la maduración de la función tiroidea continúa hasta la gestación tardía. A  partir de la vida neonatal caracterizada por un incremento en la secreción de TSH y T4) y a  través de la niñez y la adolescencia (cuando los niveles de T3 son mayores que en los adultos), las pruebas de función tiroidea muestran patrones complejos, dinámicos que son sexualmente dimórficos. En la vida tardía, la TSH incrementa con la edad en los adultos mayores sanos sin una caída acompañante de T4 libre, indicando alteración del punto de equilibrio de TSH.

Fuente: Walsh JP (2022). Thyroid function across the lifespan: do age-related changes matter? Endocrinology and Metabolism  37: 208-219.

 

Sangramiento uterino y fisiología endometrial

La menstruación es definida como “un sangramiento mensual del tracto reproductivo de la mujer como consecuencia de cambios cíclicos en la actividad hormonal”. La menstruación es un proceso fisiológico que, para la mayoría de mujeres, es una parte rutinaria de la vida. Sin embargo, las anormalidades menstruales afectan aproximadamente a un tercio de las mujeres y pueden tener un impacto debilitante en la calidad de vida individual.

   El sangramiento uterino puede ser abordado siguiendo seis parámetros: frecuencia, duración, regularidad, volumen, presencia o ausencia de sangramiento intermenstrual y sangramiento no programado (en aquellas mujeres que reciben progestinas con o sin estrógenos). La menstruación fisiológicamente típica ocurre cada 24-38 días, dura menos de ocho días y tiene una variación cíclica de  7 a 9 días. El volumen del sangramiento menstrual típico no interfiere con la calidad de vida. El  sangramiento uterino anormal (SUA) es ampliamente aceptado con el término  anormalidades menstruales y es subdividido en agudo o crónico. El SUA crónico es “sangramiento del cuerpo uterino que es anormal en volumen, regularidad y/o tiempo y ha estado presente en los pasados seis meses”. El SUA agudo es “un episodio de sangramiento, que en la opinión de un clínico, es de suficiente cantidad que requiere intervención inmediata para prevenir más pérdida de sangre”. El SUA agudo puede ocurrir en presencia de SUA crónico o como un episodio independiente. El SUA puede ser frecuente o infrecuente, prolongado, irregular o pesado. El sangramiento menstrual pesado es definido como “excesiva pérdida de sangre menstrual que interfiere con la calidad de vida física, social,  emocional y/o material de una mujer”. El sangramiento intermenstrual es el sangramiento espontaneo que ocurre entre los ciclos menstruales y puede ser cíclico o aleatorio.

   En el año 2011, la International Federation of Gynecology and Obstetric (FIGO) Menstrual Disorders Committee (MDC) publicó la clasificación de condiciones que causan SAU con una actualización menor en el año 2018. Esta clasificación es relevante para médicos de atención primaria, especialistas  e investigadores. Las nueve categorías principales están arregladas en el acrónimo PALM-COEIN donde cada letra denota una causa: pólipos, adenomiosis, leiomioma (fibrosis uterina), malignidad, coagulopatía, disfunción ovulatoria, iatrogenia endometrial y no observada en la clasificación. Las pacientes, por tanto, pueden decir tengo, por ejemplo, SUA-P y/o SAU-I. El grupo PALM relaciona las causas estructurales de SUA, las cuales generalmente son entidades discretas que pueden ser evaluadas o medidas usando técnicas de imagen o histopatología. El grupo COEIN se refiere a las causas no estructurales de SUA y son aquellas que no pueden ser evaluadas o medidas por técnicas de imagen o histopatología. El grupo N comprende un espectro de condiciones que pueden o no pueden ser evaluadas o medidas usando técnicas de imagen o histopatología y podrían ser colocadas en una categoría única. 

En comparación con otros grupos demográficos, las mujeres en edad reproductiva son afectadas por deficiencia de hierro, la cual es responsable de aproximadamente 51 de los casos de anemia. La deficiencia de hierro y la  anemia por deficiencia de hierro (IDA) provocan alteración del transporte de oxígeno y reacciones enzimáticas que impactan casi todas las rutas metabólicas en el cuerpo. Las consecuencias funcionales de la deficiencia de hierro y la IDA incluyen fatiga, reducida capacidad de ejercicio y alteraciones de la cognición.

   Las causas estructurales de SUA son más prevalentes con el avance de la edad reproductiva y pueden afectar la salud reproductiva. Por tanto, las causas estructurales, como fibroides uterinos, podría tener un impacto negativo sobre la reproducción. No hay biomarcadores de rutina para el uso en el manejo de SUA.

   El endometrio es un tejido multicelular cuya función es preparar la implantación del embrión y mantener el embarazo o, en ausencia de embarazo, reparar el tejido después de la menstruación. El endometrio se caracteriza por una reparación rápida sin pérdida de la función. El endometrio humano está compuesto por dos capas. Los dos tercios superiores, la capa funcional,  sangrante durante la menstruación y la capa basal, el tercio inferior, del endometrio (adyacente al miometrio) que no sangra durante la menstruación. El endometrio funcional está compuesto por un epitelio columnar que cubre al estroma multicelular. El estroma contiene tejido conectivo con células similares a fibroblastos, vasos sanguíneos (incluyendo a las especializadas arterias espirales) y una población de células inmunes endometriales residentes en el tejido y células inmunes innatas cíclicas.  La población de células inmunes varía a través del ciclo menstrual y estos leucocitos endometriales juegan roles importantes en la degradación y reparación del tejido endometrial durante la menstruación. El endometrio es dinámico y responde a los variables niveles circulantes de esteroides sexuales ováricos 17β-estradiol y progesterona. El endometrio está expuesto a una serie de cambios hormonales a través del ciclo menstrual, primero al estradiol sistémico, luego al estradiol y la progesterona y en ausencia de embarazo, a la retirada de progesterona. Como consecuencia de esta exposición secuencial, el endometrio se adapta en forma y función a través del ciclo menstrual

   Las principales fases del ciclo menstrual son la fase proliferativa, la fase secretora y la fase menstrual. Durante la fase proliferativa, el endometrio responde al ambiente endocrino para sostener una extensa proliferación. Esta fase es variable en duración y el estradiol es la hormona dominante. En la ovulación, el oocito es liberado por el folículo ovárico dominante. El folículo luego se transforma en cuerpo lúteo, el cual secreta progesterona y provoca una fase secretora dominante en progesterona, que típicamente dura 14 días. Durante esta fase, en presencia de altos niveles de estradiol y progesterona, las células del endometrio tienen cambios morfológicos y funcionales, un proceso conocido como decidualización. Con la degradación del cuerpo lúteo en la fase secretora tardía, los niveles de progesterona y estradiol disminuyen. Como consecuencia de la disminución de progesterona hay una respuesta temporal y espacial en la capa funcional superior del endometrio que culmina con la menstruación. Los eventos celulares y moleculares incluyen apoptosis, llegada de mediadores inflamatorios y la inducción de la expresión de metaloproteinasas de la matriz (MMP). La fase peri-menstrual comprende la transición de la fase secretora, a través de la degradación y reparación menstrual, para la regeneración en la fase proliferativa.

   El endometrio es un tejido blanco para hormonas esteroides y su forma y función son enteramente gobernadas por el ambiente endocrino prevalente. Por tanto, la exposición a hormonas endógenas y exógenas  afecta los patrones de sangramiento endometrial. El estradiol y la progesterona afectan al endometrio primariamente vía receptores, el receptor de estrógenos (ER) y el receptor de progesterona (PR). Estos receptores actúan como factores de transcripción activados por ligando. El PR es codificado en un gen localizado en el cromosoma 11 y tiene dos isoformas principales, PR-A y PR-B. Estas isoformas son estructuralmente casi idénticas. El PR-A es la isoforma dominante y por tanto, el mediador primario de la acción de la progesterona y un inhibidor de PR-B. La expresión de PR en el útero es estimulada por estrógenos vía ERα y por tanto, la respuesta a la progesterona depende de una adecuada respuesta a los estrógenos. El PR está localizado en el núcleo de células epiteliales y del estroma durante la fase proliferativa del endometrio. La expresión de PR persiste en el núcleo del estroma de la capa funcional del endometrio durante la fase secretora, particularmente en la región perivascular.

   En la ruta de señalización genómica, cuando la progesterona se une con el PR en su dominio de unión a ligando ocurre un cambio conformacional y el complejo progesterona-PR se traslada al núcleo de la célula. El complejo progesterona-PR interactúa con componentes transcripcionales y se une con elementos de respuesta a la progesterona en los genes blancos. Las proteínas co-reguladoras son requeridas para implementar efectos que modifican la transcripción, aumentando (co-activadores) o disminuyendo (co-represores) el nivel de actividad transcripcional. Dos isoformas de ER han sido identificadas, ERα codificada por el gen  ESR1 localizado  en el cromosoma 6  y ERβ codificada por el gen ESR2 localizado en el cromosoma 10. ERα y ERβ son expresados en el epitelio glandular y el estroma en la fase proliferativa del ciclo menstrual. Durante la fase secretora, los niveles de ER disminuyen en el epitelio glandular y el estroma. Los niveles de ERβ también  disminuyen en el epitelio glandular en la fase secretora, pero se mantienen sin cambios en el estroma endometrial.

   La disponibilidad de esteroides sexuales biológicamente  activos en el endometrio depende de la acción de las enzimas locales que metabolizan esteroides sexuales. Los esteroides sexuales producidos localmente pueden ejercer su acción en las células que los sintetizan sin ser liberados en el  espacio extracelular, un concepto conocido como intracrinología. El medio endocrino local juega un rol crucial en la regulación de la función endometrial. Los estudios del metabolismo de  hormonas esteroides endometriales inicialmente demostraron la actividad sulfatasa de esteroides y posteriormente la actividad de la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Estas enzimas están involucradas en la disponibilidad de ligando y, por tanto, en la modulación del ambiente hormonal local del endometrio. La biosíntesis de novo de esteroides requiere colesterol, el cual es llevado a la membrana mitocondrial interna por una proteína reguladora para el clivaje de la cadena lateral por la CYP11A1 y formar pregnenolona. La pregnenolona tiene dos conversiones  enzimáticas mediadas vía CYP17A1, la primera a 17α-hidroxipregnenolona y luego vía 17,20 liasa a dehidroepiandrosterona (DHEA). El endometrio exhibe actividades oxidativas y reductivas y también tiene la capacidad para metabolizar compuestos sulfatados como DHEA para formar andrógenos  y estrógenos. La DHEA es convertida en androstenediona por la 3β-HSD, la cual es expresada en células del estroma endometrial. La enzima 17β-HSD2 es responsable de la conversión de estradiol y testosterona en estrona y androstenediona, respectivamente, y la conversión de 20-hidroxiprogesterona a progesterona biológicamente activa.

   La expresión de AR varía a través del ciclo menstrual en la capa funcional del endometrio, tanto en el estroma como en las células epiteliales. El AR es predominantemente expresado en el estroma endometrial durante la fase proliferativa, con disminución de la expresión en la fase secretora. La expresión de  AR ha sido observada en las glándulas endometriales en la fase secretora tardía o decidualización. Los andrógenos tienen impacto en la proliferación, migración y supervivencia de las células del estroma en el endometrio humano. Por otra parte, el efecto anti-inflamatorio de los glucocorticoides, es mediado por el cortisol que se une al receptor glucocorticoide (GR) en el estroma, células epiteliales y células naturales Killer uterinas. El cortisol también inhibe la angiogénesis interactuando directamente con el GR en el endotelio vascular. La enzima 11β-HSD1 convierte a la menos potente cortisona en cortisol y la reacción reversa es catalizada por 11β-HSD2. La 11β-HSD1 es regulada al alza en el tiempo de la menstruación, lo cual coincide con los máximos niveles endometriales de GR y el máximo efecto del cortisol.

   La decidualización es un proceso dependiente de progesterona que asegura que el endometrio se adapte de un fenotipo proliferativo a uno que apoyará un embarazo. Ocurre espontáneamente en el endometrio humano y no requiere la presencia de un embrión. La decidualización se debe al aumento en la progesterona secretada por el cuerpo lúteo  después de la ovulación y a la producción de cAMP a través del estroma endometrial. En ausencia de la implantación del embrión, los niveles de progesterona caen y la decidualización provoca el sangramiento menstrual y la regeneración cíclica del endometrio. Durante la decidualización, la acción de la progesterona en las células del estroma endometrial resulta en su transformación de una morfología alargada a una morfología redonda. Adicionalmente, la progesterona induce la expresión de proteínas dependientes de progesterona como prolactina y proteína 1 que se une al factor de crecimiento similar a insulina. La “resistencia a la progesterona” es un término usado para describir una respuesta endometrial anormal al incremento postovulatorio en los niveles de progesterona y a menudo se manifiesta como una decidualización deficiente. La decidualización es considerada como un prerrequisito para la menstruación.

   La menstruación ocurre después de la desintegración del cuerpo lúteo y la caída de progesterona y estradiol dispara  apoptosis endometrial, inflamación, hipoxia y degradación tisular. Hay dos componentes que subyacen a la fase menstrual, el primero es dependiente de progesterona y el segundo independiente de progesterona. Una vez que ocurre la disminución de progesterona, una hormona anti-inflamatoria, el endometrio es expuesto a un ambiente local rico en citoquinas y prostaglandinas. La generación de mediadores inflamatorios es coordinada por las acciones del factor de transcripción NF-κB, el cual regula los genes involucrados en el proceso inflamatorio. Durante la fase secretora dominada por progesterona del ciclo menstrual, la progesterona inhibe al NF-κB, pero con la disminución de progesterona en la fase secretora tardía, este efecto inhibidor no está presente. Posteriormente, el NF-κB degrada a su inhibidor, IκBα, lo cual provoca un incremento endometrial  local en citoquinas, quimioquinas y producción de MMP. La inhibición de la actividad de MMP en respuesta al estradiol y la progesterona circulante mantiene al endometrio secretor. Esta inhibición es revertida con la disminución de progesterona. La regulación al alza de MMP y la menstruación están asociada con la disminución de progesterona más que con la disminución de estrógenos en la fase secretora tardía del ciclo menstrual. La apoptosis ocurre en el epitelio glandular y posteriormente en el estroma antes del sangramiento endometrial. Como resultado del incremento en los niveles de  citoquinas y quimioquinas en el endometrio, hay una entrada de células inmunes innatas en el endometrio, activación de MMP y degradación de la matriz extracelular. La disminución de progesterona y la posterior cascada inflamatoria, culmina en la menstruación.

  Para que ocurra la regeneración tisular, tres factores se deben coordinar para asegurar el cese del sangramiento menstrual. Primero, vasoconstricción de las arterias espirales. La eficiente vasoconstricción de las arteriolas endometriales es necesaria para limitar el flujo sanguíneo menstrual. Segundo, una efectiva respuesta homeostática que incluye la reparación de los vasos dañados. Tercero, re-epitelización en tiempo apropiado del endometrio basal.

   La hipoxia es necesaria para la eficiente reparación endometrial en la menstruación. El factor inducible por hipoxia (HIF) está compuesto por una subunidad α y una subunidad β y es el regulador master de la respuesta celular a la hipoxia. En condiciones de normoxia, la subunidad α es rápidamente degradada  por el proteosoma y el HIF es inactivo. La degradación de HIF1α es prevenida bajo condiciones hipóxicas para que pueda unirse a la subunidad HIF1β e incrementar la transcripción de los genes que contienen elementos de respuesta a la hipoxia. Este incremento en la transcripción inicia la expresión de factores del huésped involucrados en metabolismo, angiogénesis y reparación de tejido, incluyendo al VEGF. EL HIF1α solo está presente en el endometrio humano en el tiempo de la menstruación.

   La fibrinólisis endometrial juega un importante rol en la menstruación normal y la limitación de la pérdida de sangre. En la menstruación,  la disrupción de vasos sanguíneos después del daño endometrial resulta en la adherencia de plaquetas al colágeno o a la membrana basal dañada. La agregación plaquetaria dispara una cascada de coagulación, la cual es activada por dos rutas, intrínseca y extrínseca. Cada cascada resulta en la conversión del factor X en Xa, el cual cataliza la conversión de pro-trombina en trombina, provocando la formación de un coagulo  de fibrina. El sistema fibrinolítico media la degradación del coagulo de fibrina. La fibrinólisis involucra la conversión de plasminogeno a plasmina activa, promoviendo la degradación de depósitos de fibrina, lo cual provoca la formación de D-dímeros. El activador de plasminogeno  y la uroquinasa orquestan la producción de plasmina. El inhibidor de activador de plasminogeno inhibe la actividad fibrinolítica y tiene importantes funciones reguladoras en homeostasia, recambio de matriz extracelular y adhesión de células. El endometrio humano expresa activador de plasminogeno, uroquinasa y receptor de uroquinasa.

   El miometrio está compuesto por músculo liso que se contrae en diferentes direcciones dependiendo de la fase del ciclo menstrual. El miometrio se contrae de manera anterógrada (del fundus al cérvix) en el tiempo de la menstruación para expulsar los restos menstruales y luego de manera retrógrada (del cérvix al fundus). Las contracciones miometriales pueden ser requeridas para facilitar el transporte de espermatozoides hacia la cavidad uterina. La contractilidad de las células de músculo liso disminuye con la edad, sugiriendo que el envejecimiento causa un cambio funcional en las células. Estas contracciones miometriales también conocidas como ondas endometriales se originan en la capa sub-endometrial del miometrio. En la fase folicular temprana, las ondas endometriales ocurren una o dos veces por minuto, tardan 10-15 segundos y tienen baja amplitud. Durante la ovulación, esta frecuencia incrementa por tres o cuatro veces por minuto. En la fase luteal, la frecuencia y amplitud de las ondas endometriales disminuyen para facilitar la implantación del embrión. En ausencia de implantación, su frecuencia se mantiene baja, pero su amplitud incrementa dramáticamente. Las características estructurales patológicas más comunes en el miometrio son los fibroides uterinos y la adenomiosis.  

   En conclusión, la menstruación es un proceso fisiológico típicamente no complicado. Sin embargo, un tercio de las mujeres son afectadas con SAU en algún momento de su vida reproductiva.  La menstruación es un fino balance entre proliferación, decidualización, inflamación, hipoxia, apoptosis, hemostasia, vasoconstricción, reparación y regeneración. Una gran proporción de mujeres con SAU globalmente también tienen deficiencia de hierro o IDA. Una pobre salud menstrual tiene un impacto negativo sobre el  bienestar físico, mental, social, emocional y financiero. La Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia ha producido una terminología estándar y un sistema de clasificación para las causas de SAU. Esta estandarización facilitará el diagnóstico y el manejo clínico del SUA.

Fuente: Jain V et al (2022). Uterine bleeding: how understanding endometrial physiology underpins menstrual health. Nature Reviews Endocrinology 18: 290-308.

 

Ejerquinas en salud y enfermedad

Evidencia irrefutable apoya a la actividad física y el ejercicio en la prevención y tratamiento de enfermedades crónicas como enfermedades cardiovasculares (ECV), obesidad, diabetes mellitus tipo 2, declive cognitivo y muchos canceres, mientras aumenta el sistema inmune, la longevidad y la resiliencia. Por el contrario, la inactividad física está asociada con incremento de la mortalidad.

   Aunque los términos ejercicio y actividad física comúnmente son usados  intercambiablemente, el ejercicio típicamente es registrado como una actividad física intencional como el entrenamiento aeróbico, el entrenamiento de resistencia o el entrenamiento de alta intensidad. Por el contrario, la actividad física comprende al ejercicio así como la actividad ocupacional y/o doméstica. La promoción de la actividad física es una intervención crítica para reducir la incidencia y prevalencia de enfermedades metabólicas comunes. La Organización Mundial dela Salud (OMS) establece que todo adulto debe realizar 150-300 minutos por semana de actividad física de moderada intensidad o 75-150 minutos de actividad física vigorosa intensidad por semana.

   El término ejerquina fue introducido en 2016, aunque el concepto de factores humorales que median los beneficios del ejercicio ha sido reconocido por mucho tiempo. Una ejerquina es definida como una señal liberada en respuesta al ejercicio agudo y/o ejercicio crónico que ejerce sus efectos a través de rutas endocrinas, paracrinas y/o autocrinas. Como el músculo esquelético comprende aproximadamente un tercio de la masa corporal y tiene un importante rol en el ejercicio, los efectos de la actividad física inicialmente  fueron atribuidos a factores sanguíneos, particularmente hormonas secretadas por el músculo (mioquinas). De las mioquinas, la IL-6 ha sido la más extensamente estudiada desde su descubrimiento en el año 2000. Posteriormente, se incluyeron factores humorales relacionados con el ejercicio del corazón (cardioquinas), el hígado (hepatoquinas), tejido adiposo blanco (TAB; adipoquinas), tejido adiposo marrón (TAM; batoquinas) y sistema nervioso (neuroquinas) con efectos locales autocrinos y paracrinos.

   Las ejerquinas son secretadas en respuesta al ejercicio agudo, el cual usualmente es un episodio de ejercicio aeróbico o de resistencia. El ejercicio crónico también está asociado con factores humorales alterados, aún en el estado de reposo, sugiriendo que las alteraciones de las ejerquinas pueden reflejar los efectos del entrenamiento crónico. La respuesta aguda de las ejerquinas   es influenciada por el tipo de ejercicio, la duración del ejercicio, el estatus alimentado-ayuno y el tiempo después del ejercicio. En un modelo humano, la concentración sanguínea de glucosa típicamente se mantiene estable durante el ejercicio agudo, con el hígado liberando glucosa para el uso en cerebro y músculo esquelético. Durante el ejercicio, el músculo esquelético también  usa lípidos como combustible, los cuales se originan a partir de los triglicéridos almacenados en el músculo y los ácidos grasos libres (AGL) liberados por el TAB. Las citoquinas clásicas liberadas durante el ejercicio agudo, en humanos y modelos animales, incluyen IL-6, IL-8, antagonista del receptor de IL-1 (IL1-RA) e Il-10.  La respuesta de las ejerquinas al entrenamiento con intervalos de alta intensidad depende de la intensidad del ejercicio, la mayor intensidad del ejercicio se corresponde con mayores niveles plasmáticos de IL-6, mientras los niveles de IL-10 permanecen sin cambios en comparación con los niveles antes del ejercicio. Típicamente, la exposición al ejercicio agudo comprende respuestas enfocadas en el mantenimiento de la homeostasis metabólica con la inflamación aguda balanceada por mediadores anti-inflamatorios. Por el contrario, la exposición a ejercicio crónico está asociada con respuestas enfocadas en adaptaciones metabólicas de larga duración y disminución de la inflamación. Los efectos del ejercicio también podrían ser influenciados por alteraciones en el nivel de receptor de ejerquina, además de las alteraciones en los niveles plasmáticos de ejerquinas.

   En el campo de las ejerquinas, las vesículas extracelulares (VE) tienen un rol muy importante como transportadoras de moléculas de señalización. Las VE son estructuras membranosas liberadas por casi todos los tipos de células con perfiles célula-específicos. Las VE varían en tamaño entre 150 nm y 1000 nm y pueden transportar proteínas, ácidos nucleicos y lípidos. El contenido de las VE refleja la composición única y variada de las células que las liberan. Por ejemplo, en humanos, el ejercicio agudo incrementa los niveles plasmáticos de varios micro-ARN después del ejercicio, mientras  el ejercicio crónico  incrementa varios micro-ARN en el estado de reposo, apoyando la posibilidad de los micro-ARN de ejercer sus efectos endocrinos a través del  transporte basado en VE.  

 Las  ejerquinas clásicas son citoquinas, de las cuales la IL-6 ha sido la más extensamente estudiada desde su identificación como mioquina en el año 2000. Posteriormente, la investigación  se dedicó a  examinar los efectos endocrinos de las ejerquinas, donde las moléculas secretadas por el tejido fuente, como el músculo esquelético, afectan tejidos distantes. Una percepción común entre la comunidad científica es que las ejerquinas son citoquinas que ejercen sus efectos de manera endocrina afectando tejidos distantes del tejido de origen. Las ejerquinas no son propiamente citoquinas, pero actúan como hormonas, neurotransmisores o metabolitos asociados con el ejercicio, como catecolaminas, lactato o AGL que pueden servir como ejerquinas con potencial señal endocrina. Desde el punto de vista autocrino, las ejerquinas afectan su tejido de origen acoplando el balance energético con el crecimiento tisular y la homeostasis metabólica. Por ejemplo, en músculo esquelético, los miocitos secretan factores como lactato, musclina y miostatina que acoplan el ejercicio a los cambios en la biogénesis mitocondrial y utilización de sustratos por los miocitos. El  músculo esquelético y otros tejidos altamente metabólicos también pueden secretar ejerquinas para ejercer efectos locales (paracrinos). Por ejemplo, el músculo esquelético secreta factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF), angiopoyetina 1 e IL-8 para regular la angiogénesis tisular, modular el flujo sanguíneo e incrementar la disponibilidad de nutrientes para apoyar el crecimiento tisular. Los efectos paracrinos relacionados con el ejercicio también se observan en sistema nervioso, tejido adiposo, hueso, cartílago, matriz extracelular y sistema inmune.

   La actividad física reduce el riesgo de enfermedades cardiometabólicas y la mortalidad. Los estudios en humanos y modelos animales apoyan un rol de las ejerquinas aumentando la salud cardiometabólica. Las ejerquinas también podrían oponerse a múltiples mecanismos asociados con ECV como inflamación sistémica persistente, desregulación del balance energético y utilización de combustible. Más aún, el incremento de la angiogénesis  asociado con ciertas ejerquinas podría mitigar la isquemia. El ejercicio también puede mejorar la función endotelial. Por ejemplo, la interacción entre endotelio y ejerquinas como óxido nítrico y VEGF influye en el tono vascular, la inflamación, la regeneración y la trombosis. El músculo esquelético al contraerse produce muchas moléculas que pueden actuar sobre el sistema cardiovascular. Los estudios en humanos y modelos animales demuestran que la angiopoyetina 1, el factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21), IL-6, IL-8, musclina, mionectina y VEGF aumentan con el ejercicio agudo, mientras en el ejercicio crónico los niveles plasmáticos de ejerquinas en el estado de reposo pueden ser variables y discrepantes de los efectos agudos.

   El ejercicio facilita la lipólisis en el TAB proporcionando AGL para utilización como combustible. Aunque esta lipolisis fue típicamente atribuida a la liberación de adrenalina, el ejercicio agudo en humanos también libera moléculas adicionales como factor de crecimiento y diferenciación 15 (GDF15) e IL-6 que afectan la lipólisis. Un potencial efecto del ejercicio sobre el TAB es la “marronización”, donde el TAB incrementa el contenido mitocondrial, la tasa metabólica y la producción de calor. El tejido adiposo también puede secretar ejerquinas. El músculo esquelético puede influir en la respuesta del tejido adiposo al ejercicio vía secreción de lactato. El ejemplo típico es el factor de crecimiento transformante-β2 (TFG-β2). En un modelo de ratón, la exposición a lactato incrementa la expresión de TGF-β2 en los adipocitos. En el mismo estudio, con el ejercicio crónico se observó un incremento en la expresión y secreción  de TGF-β2, el cual mejora el metabolismo de la glucosa, la oxidación de lípidos y reduce la inflamación del tejido adiposo. Hallazgos paralelos se encontraron en humanos durante el  ejercicio crónico, aunque en un grado menos pronunciado que en el modelo animal.

   Las ejerquinas que se originan en múltiples tejidos tienen la capacidad para la función y el crecimiento del músculo esquelético. La apelina es un ejemplo de una mioquina que afecta la función del músculo esquelético. En humanos y modelos animales, el ejercicio incrementa los niveles de mARN de apelina en músculo esquelético y posiblemente los niveles en suero de apelina. Las hepatoquinas folistatina y fetuina-A también afectan la función del músculo esquelético. Por ejemplo, en humanos y modelos animales, el ejercicio agudo y crónico incrementan la secreción hepática de folistatina, la cual antagoniza los efectos de la miostatina. La disminución de la función de la miostatina aumenta el crecimiento del músculo esquelético y mejora el control glucémico del cuerpo. Aunque el ejercicio agudo en humanos no altera los niveles plasmáticos de  fetuina-A, el ejercicio crónico puede disminuir los niveles plasmáticos de fetuina-A. Ejerquinas adicionales involucradas en el crecimiento y desarrollo del músculo esquelético incluyen a IL-17, IL-15, factor inhibidor de leucemia, sindecan 4 y miostatina.

   El hígado es la fuente de muchas citoquinas que responden al ejercicio agudo. Estas ejerquinas afectan el metabolismo de glucosa y/o lípidos. El ejercicio también afecta la microbiota intestinal. El ejercicio crónico en humanos y modelos animales altera la composición y capacidad funcional de la microbiota intestinal independientemente de la dieta. Estos cambios dependientes del ejercicio en la microbiota intestinal pueden ser independientes del peso, pero dependen de la intensidad, modalidad y sostenimiento del ejercicio. En humanos, el ejercicio crónico altera la microbiota intestinal para incrementar la disponibilidad de ácidos grasos de cadena corta como el butirato. Los cambios en la microbiota intestinal inducidos por el ejercicio cesan después de un período sedentario de seis semanas. Los mecanismos por los cuales el ejercicio puede alterar la microbiota intestinal son múltiples, incluyendo alteración de la expresión de genes de linfocitos intraepiteliales para un perfil inflamatorio más favorable, el flujo sanguíneo en el intestino o cambios en la excreción de ácidos biliares.

   En humanos, los niveles circulantes  de ácido  β-aminoisobutírico (BAIBA) aumentan con el entrenamiento crónico y se correlacionan inversamente con resistencia a la insulina. Los datos en humanos demuestran que el ejercicio agudo incrementa los niveles plasmáticos y la expresión en músculo esquelético de fractalquina, una quimioquina que regula favorablemente la secreción de insulina estimulada por glucosa, aumentando la función de las células β pancreáticas. El ejercicio crónico en humanos también reduce los niveles circulantes de fetuina-A y tanto el ejercicio agudo como el ejercicio crónico aumentan los niveles circulantes de folistatina. La mioquina IL-6 también está asociada con alteraciones favorables en la homeostasis de la glucosa. En humanos, la infusión de IL-6 retarda el vaciamiento gástrico y disminuye los niveles postprandiales de glucosa.

   Los efectos del ejercicio crónico sobre el sistema inmune pueden depender de la intensidad del ejercicio con aumento de la función por el ejercicio moderado y posibles alteraciones por el ejercicio intenso. En humanos, el ejercicio agudo inicialmente puede ser pro-inflamatorio, pero posteriormente este efecto es suprimido por una respuesta anti-inflamatoria. El incremento en los niveles circulantes de IL-6 inducido por el ejercicio aumenta los niveles plasmáticos de citoquinas anti-inflamatorias como IL-1RA e IL-10. La IL-1RA inhibe la señal de transducción de IL-1β mientras la IL-10 inhibe la producción de citoquinas pro-inflamatorias como el TNF. Por otra parte, el ejercicio agudo crea un medio único de ejerquinas que se mantiene hasta varias horas después del cese del ejercicio proporcionando una ventana temporal para la estimulación de la función inmune. Por esta razón, el ejercicio potencialmente podría servir como un co-adyuvante en la terapia para el cáncer. Más aún, el enfoque contemporáneo sobre  el músculo  esquelético considera al músculo un órgano inmunorregulador que afecta especialmente el tráfico de linfocitos y neutrófilos y la inflamación. La IL-13 es una citoquina que media la polarización anti-inflamatoria de macrófagos residentes en el TAB e incrementa en la circulación después del ejercicio en humanos y ratones. La IL-13 es producida por células linfoides innatas tipo 2 en el músculo esquelético.

   Los efectos del ejercicio sobre el cerebro son más aparentes en el hipocampo, una parte del cerebro involucrada en el aprendizaje y la memoria. Estudios preclínicos, observacionales e intervencionistas en humanos demuestran que la actividad física puede prevenir o retardar el inicio de condiciones neurodegenerativas. En humanos, el ejercicio agudo incrementa los niveles plasmáticos del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). En roedores, el ejercicio crónico regula al alza al BDNF en el hipocampo, lo cual es esencial para la neurogénesis hipocampal en adultos y la plasticidad neural. El ejercicio crónico en roedores también aumenta la plasticidad sináptica en el hipocampo, la neurogénesis en el adulto, los niveles de neurotrofina y la función de memoria. Factores liberados por tejidos no neurales que por vía sanguínea llegan al cerebro tiene roles importantes en la plasticidad sináptica y la función de memoria. Por ejemplo, la adiponectina secretada por los adipocitos tiene efectos neuroprotectores, además de sus efectos sensibilizadores a la insulina, anti-inflamatorios y anti-aterogénesis. En humanos, el ejercicio agudo incrementa los niveles plasmáticos, pero disminuye los niveles de adiponectina en líquido cefaloraquídeo. En modelos animales, las mioquinas tienen un importante rol en la neurogénesis del hipocampo,  los niveles de neurotrofina y el aumento de la cognición. Por otra parte, el hígado secreta factores que son importantes para la función cerebral. La kinurenina, un metabolito del triptófano, sintetizado primariamente  en el hígado, la cual al ser convertida en ácido kinurénico es incapaz de cruzar la barrera hemato-encefálica. Este cambio en el metabolismo de la kinurenina es capaz de proteger al  cerebro  de la depresión inducida por estrés.

   El ejercicio, especialmente el ejercicio de resistencia, incrementa la densidad mineral ósea. Múltiples mecanismos existen, aunque la carga mecánica es considerada el factor principal. Los factores derivados del hueso asociados con el ejercicio que afectan la formación  de hueso incluyen TGFβ1 y esclerostina. La esclerostina inhibe la formación de hueso y los niveles sanguíneos son más bajos en humanos altamente activos que en humanos sedentarios. Los datos emergentes demuestran que existe una interacción entre hueso y músculo esquelético probablemente mediada por factores secretados. Las mioquinas que afectan al hueso incluyen apelina, miostatina, irisina, IL-6, IL-7 y BAIBA.

   En conclusión, las ejerquinas son definidas como moléculas de señalización liberadas en respuesta al ejercicio agudo y crónico y ejercen sus efectos a través  de rutas endocrinas, paracrinas y autocrinas. Una multitud de órganos, células y tejidos liberan estos factores. La investigación contemporánea incluye, además del músculo esquelético,  otras fuentes y blancos para las ejerquinas que contribuyen al mantenimiento y  restauración de la salud. Las ejerquinas son reconocidas como mediadores críticos de los cambios relacionados con el ejercicio y los beneficios para la salud, particularmente en su rol en la comunicación y coordinación  inter-órganos y sistémica.

Fuente: Chow LS et al (2022). Exerkines in health, resilience and disease. Nature Reviews Endocrinology 18: 273-289.

 

Regulación neuronal de la secreción de glucagón

La diabetes mellitus es una condición hiperglucémica que provoca el desarrollo de disfunciones  micro- and macrovasculares, las cuales causan múltiples complicaciones secundarias que impactan negativamente la salud. El tratamiento con insulina es la única opción para los pacientes con diabetes tipo 1 y es requerida por una importante fracción de pacientes con diabetes tipo 2. Una de las mayores complicaciones de la terapia con insulina es el riesgo de hipoglucemia, con antecedentes de episodios hipoglucémicos incrementando la incidencia y severidad de episodios posteriores. En los individuos sanos, la hipoglucemia raras veces ocurre y una respuesta contrarreguladora es activada inmediatamente para restaurar la euglucemia cuando los niveles de glucosa sanguínea caen por debajo de 5 mmol/L. Esta respuesta involucra la secreción, bajo el control del sistema nervioso autónomo y el eje hipotálamo-hipófisis- adrenal (HHA) de glucagón, adrenalina, noradrenalina, cortisol y hormona de crecimiento. Estas hormonas estimulan la producción hepática de glucosa a través de la inducción de la glucogenolisis y la gluconeogénesis; la adrenalina también activa la secreción de glucagón y suprime la liberación de insulina, El cortisol y la hormona de crecimiento inducen resistencia a la insulina en músculo esquelético  y tejido adiposo. Estas acciones aseguran que suficiente glucosa llegue al cerebro para sostener sus requerimientos energéticos. En los pacientes con diabetes tratados con insulina, la respuesta contrarreguladora progresivamente falla por insuficiencia de los sistemas sensibles a hipoglucemia. Estos sistemas están localizados no solo en sitios periféricos como el área de la vena hepatoportal y los cuerpos carotídeos, sino también en el sistema nervioso central (SNC) donde controlan la actividad del sistema nervioso autónomo y el eje HHA. Otro aspecto de la respuesta a la hipoglucemia es el disparo de la alimentación  que ayuda a reponer los depósitos de glucosa del cuerpo. Mientras la respuesta hormonal es requerida  para una rápida prevención de la hipoglucemia, la respuesta alimenticia, la cual provoca deposición  de glucógeno en el hígado, es requerida para disponibilidad a largo plazo de glucosa.

   Todas las neuronas pueden utilizar glucosa como fuente de energía metabólica. Sin embargo, un subgrupo de neuronas tiene  la capacidad específica para regular su actividad de disparo en respuesta a cambios fisiológicos en las concentraciones extracelulares de glucosa. Estas neuronas que responden a la glucosa pueden ser activadas por un aumento (excitadas por glucosa, neuronas GE) o inhibidas por una caída (inhibidas por glucosa, neuronas GI)  en las concentraciones de glucosa extracelular. Las neuronas GE y GI responden a variaciones en la concentración de glucosa entre 01-05 mmol/L y 2,5 mmol/L. Estas condiciones reflejan las concentraciones de glucosa en el parénquima cerebral, las cuales son 30% de los niveles de glucosa sanguínea. Las neuronas GE responden al incremento en glucosa por una ruta de señalización dependiente de metabolismo que requiere captación de glucosa, metabolismo de glucosa y despolarización de la membrana plasmática dependiente de canales K_ATP. Aunque esta ruta se asemeja a la de las células β pancreáticas, la presencia del transportador de glucosa GLUT2  puede ser reemplazada por otra isoforma (GLUT1 o GLUT3) y la glucoquinasa no es requerida para su respuesta a la glucosa. Las neuronas GE también dependen de la presencia y actividad de los simporters Na⁺/glucosa co-transportador 1 o co-transportador Na⁺/glucosa 3 o del receptor del gusto dulce TIR2/TIR3. Las neuronas GI son activadas por hipoglucemia por un mecanismo que recluta proteína quinasa dependiente de AMP (AMPK). La despolarización posterior de la membrana plasmática y la inducción de la actividad de disparo dependen de la actividad de la Na⁺/K⁺ATPasa, canales de K⁺, anoctamina 4 o regulador transmembrana de fibrosis quística. Por otra parte, los astrocitos también pueden participar  en la respuesta normal a la hipoglucemia. Los tanicitos, localizados en el fondo del tercer ventrículo y en contacto directo con neuronas hipotalámicas y vasos sanguíneos de la eminencia media, también responden a las variaciones en las concentraciones de glucosa extracelular y participan en el control de la alimentación y la homeostasis de la glucosa.  

   Las neuronas sensibles a glucosa están presentes en varios núcleos hipotalámicos, incluyendo núcleo arqueado (ARC), núcleo dorsomedial (DMH),  núcleo paraventricular (PVN),  núcleo ventromedial, núcleo lateral (LH) y núcleo supraóptico. Las conexiones entre los núcleos hipotalámicos y el sistema nervioso parasimpático son a través del complejo dorsal del vago (DVC), el cual consiste en el núcleo del tracto solitario (NTS), el área postrema y el núcleo motor dorsal del vago (DMNX) formado por los cuerpos celulares de las neuronas del nervio vago. Las neuronas de ARC, PVN, DMH y LH envían proyecciones directas al DVC formando una conexión anatómica entre los núcleos que contienen neuronas sensibles a glucosa y el nervio vago. Por el contrario, las neuronas de PVN y LH pueden activar el sistema nervioso simpático enviando proyecciones a la columna de células intermediocelular (IML) de la médula espinal, directamente o  través de la médula ventrolateral VLM). Las células sensibles a glucosa de ARC, DMH y núcleo ventromedial (VMN) están conectadas indirectamente al sistema nervioso simpático a través de sus proyecciones al PVN y el LH.

   En el tallo cerebral, las neuronas sensibles a glucosa están localizadas en  DVC, VLM y núcleo parabraquial (PBN). En el NTS, uno de los núcleos del DVC, las neuronas que responden a glucosa son directamente sensibles a las variaciones en las concentraciones  sanguíneas de glucosa porque esta estructura no es protegida por la barrera hemato-encefálica. En el VLM, las neuronas adrenérgicas y noradrenérgicas son sensibles a glucosa y participan en el control de la respuesta contrarreguladora a la hipoglucemia. Su rol depende de las proyecciones al hipotálamo, en particular el PVN y a la IML para controlar la secreción de adrenalina por las glándulas adrenales. Estas neuronas también envían proyecciones al núcleo supraóptico para controlar las neuronas vasopresina. El PBN tiene conexiones con el DVC y el hipotálamo, en particular el VMN y contiene neuronas que son activadas por hipoglucemia para controlar la secreción de glucagón.

   La parte paraventricular del tálamo (PVT) integra señales interoceptivas para controlar la conducta alimenticia. Anatómicamente, la PVT recibe impulsos de varios núcleos hipotalámicos involucrados en la regulación de la homeostasis de la glucosa y la alimentación, y envía proyecciones al núcleo accumbens que controla la conducta alimenticia motivada. En humanos, la PVT es activada por la hipoglucemia. Las neuronas GE han sido identificadas en la PVT. Dos poblaciones de neuronas que responden a la glucosa en la PVT muestran respuestas opuestas a los niveles extracelulares de glucosa con el GLUT2 jugando un importante rol para activar una respuesta alimenticia a la hipoglucemia.

   El sistema nervioso parasimpático es activado por pequeñas disminuciones en la glucemia y dispara una rápida secreción de glucagón. El nervio vago se origina a partir del DMNX, un núcleo del DVC. La hipoglucemia inducida por insulina rápida y fuertemente induce la expresión de c-fos en las tres estructuras del DVC, el DMNX y el área postrema. La inactivación de GLUT2 en el sistema nervioso provoca un fenotipo pre-diabético caracterizado por menor masa de células β, supresión de la primera fase de la secreción de insulina, intolerancia a la glucosa asociada con disminución de la secreción de insulina e incremento de los niveles de glucagón en plasma. Las neuronas GLUT2 del NTS son activadas por hipoglucemia y muestran progresivamente mayor despolarización de la membrana plasmática a medida  que la concentración extracelular de glucosa disminuye de 5 a 0,5 mmol/L. Esta respuesta depende de una disminución en el metabolismo de la glucosa, provocando la activación de AMPK y el control de un canal de K⁺. Las neuronas GLUT2 del NTS son gabaérgicas y envían proyecciones al DMNX.

   El VMN del hipotálamo fue reconocido inicialmente como un importante sitio para la regulación de la alimentación y la homeostasis de la glucosa. Por ejemplo, la estimulación eléctrica del VMN incrementa los niveles sanguíneos  de glucosa y reduce el contenido hepático de glucógeno. El VMN también está involucrado en la secreción de glucagón. Las neuronas del VMN son mayoritariamente glutamatérgicas. Las neuronas del VMN envían proyecciones a numerosas regiones del cerebro, están involucradas en la respuesta contrarreguladora de la glucosa y están integradas en un circuito que incluye neuronas aferentes capaces de captar variaciones de glucosa y neuronas eferentes que transmiten la señal de hipoglucemia al páncreas endocrino y/o el hígado. En un estudio se demostró que las neuronas colecistoquinina del PBN son activadas por hipoglucemia. Estas neuronas envían proyecciones al VMN y esta conexión entre el tallo cerebral y el hipotálamo es requerida para la respuesta normal a la hipoglucemia. Las neuronas del VMN que reciben impulsos de las neuronas colecistoquinina controlan la secreción de glucagón a través de proyecciones al lecho del núcleo de la estría terminal. La hipoglucemia también puede ser detectada por sensores periféricos como los localizados en la vena hepatoportal, los cuales envían información acerca de los niveles locales de glucemia al tallo cerebral y el hipotálamo para controlar la respuesta al glucagón.

   En conclusión, actualmente existe evidencia de un sistema que monitorea la hipoglucemia con células sensibles a glucosa a nivel central y periférico, principalmente en el área de la vena hepatoportal, el tallo cerebral, el hipotálamo y otras presentes en las regiones talámicas  ventrales. Estas células están conectadas unas con otras y mientras las células de PVT parecen controlar la conducta alimenticia motivada, las otras células sensoras contribuyen a la respuesta contrarreguladora de la hipoglucemia. Los mecanismos para normalizar la glucemia incluyen la activación del nervio vago para estimular la secreción de glucagón, de los nervios del  simpático que también pueden estimular la secreción de glucagón y el eje HHA que dispara la liberación de adrenalina por las glándulas adrenales o estimula directamente la producción hepática de glucosa activando la expresión de genes neoglucogénicos dependientes de AMP. La respuesta contrarreguladora es desregulada en una significativa fracción de pacientes diabéticos que  reciben terapia con insulina. Esto provoca el riesgo de desarrollar episodios de hipoglucemia de severidad creciente, lo cual impacta negativamente la calidad de vida de los pacientes.

Fuente: Thorens B (2022). Neuronal regulation of glucagón secretion and gluconeogénesis. Journal of Diabetes Investigation 13: 599-607.

 

Taurina y relación madre feto

La taurina (ácido 2-aminoetanosulfónico) es un ácido orgánico que contiene sulfuro con varias funciones biológicas, incluyendo estabilización de la membrana, regulación del volumen celular, translocación de proteínas mitocondriales, actividad anti-oxidante y modulación de los niveles intracelulares de calcio. Adicionalmente, la taurina  estructuralmente se asemeja a los neurotransmisores ácido γ-aminobutírico (GABA) y glicina e interactúa con receptores GABA_A y receptoresde glicina para inducir corrientes de cloruro en células neuronales. En los mamíferos, los adultos sintetizan taurina en el hígado a partir de metionina/cistina, aunque fetos y niños tienen limitada capacidad para sintetizar taurina porque tienen niveles limitados de γ-cistationasa y ácido cisteína sulfínico (CSAD) en hígado y cerebro. Fetos y niños dependen de la taurina aportada por la madre vía placenta o leche materna. La taurina es el principal constituyente del pool de aminoácidos en la leche materna en muchas especies, incluyendo humanos, chimpancés y ratas. En la leche materna de estas especies, la taurina tiene la segunda concentración más alta después del glutamato.

   El sistema de transporte de taurina es energizado por un gradiente de Na⁺,  requiere Cl^- y su actividad es inhibida por Ca²⁺/proteína quinasa dependiente de diacilglicerol (PKC). La salida de taurina es estimulada por condiciones hipoosmóticas. La regulación aguda de la actividad del  transportador de taurina (TauT) involucra un desvío en el pH, el potencial de membrana y fosforilación/desfosforilación  de TauT. TNF-α, lipopolisacáridos (LPS) y dietil maleato (DEM) incrementan significativamente la captación de taurina, pero el H₂O₂ disminuye la captación de taurina. Entonces, los factores que aumentan agudamente el transporte de taurina por TauT incluyen condición hipertónica, TNF-α, cortisol, LPS y DEM. Los factores que agudamente inhiben el transporte de taurina por TauT incluyen altos niveles de glucosa, condición hipoosmótica y H₂O₂.

   La taurina es el aminoácido libre más abundante en la placenta humana. La placenta humana transporta taurina de la madre al feto por un proceso activo porque la concentración de taurina en la sangre fetal es mayor que en la sangre materna. Por otra parte, la concentración placentaria de taurina es 100-150 veces mayor que en las circulaciones fetal y materna. Las células del sincitiotrofoblasto (STB) en la placenta poseen un sistema de transporte activo para taurina. El STB representa la barrera primaria para transferir nutrientes de la madre al feto en la placenta humana. La sangre materna se acumula en el espacio intervelloso y baña la membrana de las microvellosidades (MVM). La membrana plasmática basal (BM) del STB está orientada hacia la circulación fetal. Los transportadores que transfieren aminoácidos, glucosa y ácidos grasos son expresados en ambas membranas plasmáticas del STB. El transporte de taurina al feto también incluye su captación por la sangre materna por transferencia a través de la MVM del STB y, posteriormente, es  transportada al feto a través de la BM. Las concentraciones tisulares de taurina en la placenta humana son 100-200 veces mayor que en la sangre materna, indicando la presencia de un eficiente trasporte activo de taurina en la MVM. El transporte de taurina dependiente de la actividad de Na+, el cual está basado en TauT, en la BM es solo 6% del transporte en MVM. El líquido amniótico (AF) contiene factores de crecimiento y nutrientes que facilitan el crecimiento fetal. El AF contiene taurina en mayores cantidades que en el suero materno. Al mismo tiempo, la mayoría de los otros aminoácidos tienen concentraciones menores en el AF que en la sangre materna y fetal, indicando la actividad de un mecanismo no identificado por el cual el AF es enriquecido con taurina.

   La preeclampsia (PE) está asociada con la señal NO. Por tanto, la observación que la PE está asociada con reducida actividad de TauT es consistente con la observación que el NO disminuye la captación de taurina. Por otra parte, los altos niveles de glucosa inhiben la actividad de TauT, por lo que se puede inferir que la PE y la obesidad están asociadas con reducida actividad placentaria de TauT porque los altos niveles de glucosa están asociados con  ambas condiciones fisiológicas. Los factores ambientales maternos incluyendo obesidad, PE y restricción de nutrientes pueden suprimir el transporte placentario de  taurina e influir en el desarrollo fetal.

   La taurina es un componente significativo de los aminoácidos libres en la leche de muchas especies y es segundo en concentración después del glutamato. La síntesis de leche es el resultado combinado de varios procesos intracelulares en las células epiteliales mamarias (MEC). Las proteínas sintetizadas en el retículo endoplásmico de las MEC son empacadas en vesículas en el aparato de Golgi y luego liberadas por exocitosis. Algunas vesículas que contienen otras proteínas como IgA son transportadas a través de la membrana apical. Algunos monosacáridos, sodio, potasio, cloruro y agua pueden pasar directamente a través de la membrana apical. Bajo la influencia de la progesterona y la prolactina, las MEC se diferencian en un complejo lobuloalveolar: una capa simple de MEC polarizadas que rodea una luz conectada al sistema ductal central. Con la caída de progesterona al final del embarazo, cuando se forman uniones estrechas entre las MEC, la leche es contenida en la luz del complejo lobuloalveolar y se vuelve disponible para secreción. Los transportadores de taurina son expresados en la glándula mamaria. Además de la taurina de sangre materna que es transportada por MEC, una cantidad significativa de taurina contenida en la leche materna puede ser sintetizada de novo en las MEC.

   La leche humana contiene una gran cantidad de taurina (450-500 mg/l), lo cual ha dado lugar a la noción ampliamente aceptada que la taurina funciona como un aminoácido semi-esencial. Esta observación, ampliamente aceptada, ha apoyado la decisión de US Food and Drug Administration para permitir agregar taurina a las fórmulas infantiles. El contenido promedio de taurina encontrado en las fórmulas infantiles es similar al de la leche humana. Entre los factores ambientales relevantes para el transporte de taurina a la cría vía leche materna, la administración excesiva de β-alanina puede ser un factor que disminuye la concentración de taurina en la leche materna, mientras el estrés materno puede aumentar el transporte de taurina a la leche. El aumentado transporte de taurina en la leche bajo condiciones de estrés materno puede estar asociado con la regulación al alza de la actividad de TauT por la hormona del estrés, cortisol, a nivel celular.

   La taurina es uno de los aminoácidos más abundantes en el sistema nervioso central (SNC) en desarrollo. La taurina extracelular estimula neuronas y células progenitoras neuronales principalmente por medio del receptor GABA_A con afinidades por subtipos de receptores específicos.  La taurina también funciona como un agonista de receptores GABA_B   y como agonista parcial de receptores de glicina. Las neuronas tienen etapas de maduración específicas  durante el desarrollo cerebral, incluyendo neurogénesis, migración neuronal y maduración anatómica y funcional, donde la taurina puede funcionar como señal extrínseca para los progenitores neuronales (NP) y las nuevas neuronas generadas en el SNC en desarrollo. Durante la neurogénesis, los NP en una región específica  del SNC producen tipos específicos de neuronas en un orden definido con tiempo preciso a través del curso del desarrollo del SNC. Las especificaciones temporales y espaciales de los NP son esenciales para la histogénesis del SNC. Los progenitores neurales expresan receptores GABA_A en la corteza cerebral en desarrollo. La disrupción de la interacción taurina-receptor GABA_A puede resultar en desórdenes del neurodesarrollo. Los receptores de glicina también participan en la regulación de la migración radial de las neuronas nuevamente generadas.

  En la corteza en desarrollo, la taurina se acumula en las células en capas específicas llamadas la zona marginal (ZM) y la subplaca. Unas pocas células de la placa cortical también contienen altas concentraciones de taurina. La taurina extracelular es liberada de las células a través de canales de aniones regulados por volumen. La MZ es la capa más superficial compuesta por neuronas formadas tempranamente en la corteza en desarrollo. Las células Cajal-Retzius en la MZ expresan receptores de glicina cuya activación en la MZ resulta en  despolarización de la membrana. El AF contiene taurina en mayores concentraciones que el suero materno. El AF atrapado en el tubo neural sirve como fluido cerebro espinal (CSF) inicial durante el cierre del tubo neural. Las células del ventrículo lateral también son ricas en taurina, especialmente en la fase temprana del desarrollo cortical, sugiriendo que el CSF contenido en los ventrículos puede ser una fuente  de taurina extracelular en la corteza en desarrollo. En suma: la taurina extracelular funciona como un agonista para receptores GABA_A,  GABA_B y receptores de glicina. La taurina extracelular es liberada de las células vía canales sensibles a volumen o está presente en el CSF, el cual se origina a partir del AF en la fase inicial del desarrollo cerebral, y es contenido en los ventrículos del cerebro en desarrollo.

   La taurina posee varias funciones celulares y fisiológicas. La taurina como estabilizador de la membrana está involucrada en la regulación del volumen celular y la homeostasis celular de calcio, es incorporada en uridinas modificadas en tARN mitocondrial, exhibe efectos antioxidantes, modula la inflamación y la apoptosis, y promueve la reparación tisular en combinación con aminoácidos de cadena ramificada. Por otra parte, la taurina puede influir directamente en el microbioma por su potencial como suplidor de sulfuro o por su capacidad para  conjugar con ácidos biliares primarios. Por tanto, la taurina podría indirectamente afectar el desarrollo del huésped a través de la microbiota intestinal residente.

   En conclusión, los fetos e infantes de mamíferos tienen poca capacidad para sintetizar taurina y dependen de la taurina de la madre vía la placenta o la leche materna. El transporte de taurina de la madre al feto subyace el funcionamiento de varios factores fisiológicos que determinan un desarrollo saludable. La transferencia de taurina vía la placenta puede ser inhibida por varios factores ambientales, incluyendo obesidad materna, preeclampsia y malnutrición. En la leche materna, el estrés de la madre incrementa la concentración de taurina, mientras la excesiva ingesta materna de β-alanina resulta en una disminución en la concentración de taurina. La depleción de taurina tiene varios diversos efectos adversos en el desarrollo del feto.

Fuente: Tochitani S (2022). Taurine: a maternally derived nutrient linking mother and offspring. Metabolites 12: 228.