Ejerquinas en salud y enfermedad

Evidencia irrefutable apoya a la actividad física y el ejercicio en la prevención y tratamiento de enfermedades crónicas como enfermedades cardiovasculares (ECV), obesidad, diabetes mellitus tipo 2, declive cognitivo y muchos canceres, mientras aumenta el sistema inmune, la longevidad y la resiliencia. Por el contrario, la inactividad física está asociada con incremento de la mortalidad.

   Aunque los términos ejercicio y actividad física comúnmente son usados  intercambiablemente, el ejercicio típicamente es registrado como una actividad física intencional como el entrenamiento aeróbico, el entrenamiento de resistencia o el entrenamiento de alta intensidad. Por el contrario, la actividad física comprende al ejercicio así como la actividad ocupacional y/o doméstica. La promoción de la actividad física es una intervención crítica para reducir la incidencia y prevalencia de enfermedades metabólicas comunes. La Organización Mundial dela Salud (OMS) establece que todo adulto debe realizar 150-300 minutos por semana de actividad física de moderada intensidad o 75-150 minutos de actividad física vigorosa intensidad por semana.

   El término ejerquina fue introducido en 2016, aunque el concepto de factores humorales que median los beneficios del ejercicio ha sido reconocido por mucho tiempo. Una ejerquina es definida como una señal liberada en respuesta al ejercicio agudo y/o ejercicio crónico que ejerce sus efectos a través de rutas endocrinas, paracrinas y/o autocrinas. Como el músculo esquelético comprende aproximadamente un tercio de la masa corporal y tiene un importante rol en el ejercicio, los efectos de la actividad física inicialmente  fueron atribuidos a factores sanguíneos, particularmente hormonas secretadas por el músculo (mioquinas). De las mioquinas, la IL-6 ha sido la más extensamente estudiada desde su descubrimiento en el año 2000. Posteriormente, se incluyeron factores humorales relacionados con el ejercicio del corazón (cardioquinas), el hígado (hepatoquinas), tejido adiposo blanco (TAB; adipoquinas), tejido adiposo marrón (TAM; batoquinas) y sistema nervioso (neuroquinas) con efectos locales autocrinos y paracrinos.

   Las ejerquinas son secretadas en respuesta al ejercicio agudo, el cual usualmente es un episodio de ejercicio aeróbico o de resistencia. El ejercicio crónico también está asociado con factores humorales alterados, aún en el estado de reposo, sugiriendo que las alteraciones de las ejerquinas pueden reflejar los efectos del entrenamiento crónico. La respuesta aguda de las ejerquinas   es influenciada por el tipo de ejercicio, la duración del ejercicio, el estatus alimentado-ayuno y el tiempo después del ejercicio. En un modelo humano, la concentración sanguínea de glucosa típicamente se mantiene estable durante el ejercicio agudo, con el hígado liberando glucosa para el uso en cerebro y músculo esquelético. Durante el ejercicio, el músculo esquelético también  usa lípidos como combustible, los cuales se originan a partir de los triglicéridos almacenados en el músculo y los ácidos grasos libres (AGL) liberados por el TAB. Las citoquinas clásicas liberadas durante el ejercicio agudo, en humanos y modelos animales, incluyen IL-6, IL-8, antagonista del receptor de IL-1 (IL1-RA) e Il-10.  La respuesta de las ejerquinas al entrenamiento con intervalos de alta intensidad depende de la intensidad del ejercicio, la mayor intensidad del ejercicio se corresponde con mayores niveles plasmáticos de IL-6, mientras los niveles de IL-10 permanecen sin cambios en comparación con los niveles antes del ejercicio. Típicamente, la exposición al ejercicio agudo comprende respuestas enfocadas en el mantenimiento de la homeostasis metabólica con la inflamación aguda balanceada por mediadores anti-inflamatorios. Por el contrario, la exposición a ejercicio crónico está asociada con respuestas enfocadas en adaptaciones metabólicas de larga duración y disminución de la inflamación. Los efectos del ejercicio también podrían ser influenciados por alteraciones en el nivel de receptor de ejerquina, además de las alteraciones en los niveles plasmáticos de ejerquinas.

   En el campo de las ejerquinas, las vesículas extracelulares (VE) tienen un rol muy importante como transportadoras de moléculas de señalización. Las VE son estructuras membranosas liberadas por casi todos los tipos de células con perfiles célula-específicos. Las VE varían en tamaño entre 150 nm y 1000 nm y pueden transportar proteínas, ácidos nucleicos y lípidos. El contenido de las VE refleja la composición única y variada de las células que las liberan. Por ejemplo, en humanos, el ejercicio agudo incrementa los niveles plasmáticos de varios micro-ARN después del ejercicio, mientras  el ejercicio crónico  incrementa varios micro-ARN en el estado de reposo, apoyando la posibilidad de los micro-ARN de ejercer sus efectos endocrinos a través del  transporte basado en VE.  

 Las  ejerquinas clásicas son citoquinas, de las cuales la IL-6 ha sido la más extensamente estudiada desde su identificación como mioquina en el año 2000. Posteriormente, la investigación  se dedicó a  examinar los efectos endocrinos de las ejerquinas, donde las moléculas secretadas por el tejido fuente, como el músculo esquelético, afectan tejidos distantes. Una percepción común entre la comunidad científica es que las ejerquinas son citoquinas que ejercen sus efectos de manera endocrina afectando tejidos distantes del tejido de origen. Las ejerquinas no son propiamente citoquinas, pero actúan como hormonas, neurotransmisores o metabolitos asociados con el ejercicio, como catecolaminas, lactato o AGL que pueden servir como ejerquinas con potencial señal endocrina. Desde el punto de vista autocrino, las ejerquinas afectan su tejido de origen acoplando el balance energético con el crecimiento tisular y la homeostasis metabólica. Por ejemplo, en músculo esquelético, los miocitos secretan factores como lactato, musclina y miostatina que acoplan el ejercicio a los cambios en la biogénesis mitocondrial y utilización de sustratos por los miocitos. El  músculo esquelético y otros tejidos altamente metabólicos también pueden secretar ejerquinas para ejercer efectos locales (paracrinos). Por ejemplo, el músculo esquelético secreta factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF), angiopoyetina 1 e IL-8 para regular la angiogénesis tisular, modular el flujo sanguíneo e incrementar la disponibilidad de nutrientes para apoyar el crecimiento tisular. Los efectos paracrinos relacionados con el ejercicio también se observan en sistema nervioso, tejido adiposo, hueso, cartílago, matriz extracelular y sistema inmune.

   La actividad física reduce el riesgo de enfermedades cardiometabólicas y la mortalidad. Los estudios en humanos y modelos animales apoyan un rol de las ejerquinas aumentando la salud cardiometabólica. Las ejerquinas también podrían oponerse a múltiples mecanismos asociados con ECV como inflamación sistémica persistente, desregulación del balance energético y utilización de combustible. Más aún, el incremento de la angiogénesis  asociado con ciertas ejerquinas podría mitigar la isquemia. El ejercicio también puede mejorar la función endotelial. Por ejemplo, la interacción entre endotelio y ejerquinas como óxido nítrico y VEGF influye en el tono vascular, la inflamación, la regeneración y la trombosis. El músculo esquelético al contraerse produce muchas moléculas que pueden actuar sobre el sistema cardiovascular. Los estudios en humanos y modelos animales demuestran que la angiopoyetina 1, el factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21), IL-6, IL-8, musclina, mionectina y VEGF aumentan con el ejercicio agudo, mientras en el ejercicio crónico los niveles plasmáticos de ejerquinas en el estado de reposo pueden ser variables y discrepantes de los efectos agudos.

   El ejercicio facilita la lipólisis en el TAB proporcionando AGL para utilización como combustible. Aunque esta lipolisis fue típicamente atribuida a la liberación de adrenalina, el ejercicio agudo en humanos también libera moléculas adicionales como factor de crecimiento y diferenciación 15 (GDF15) e IL-6 que afectan la lipólisis. Un potencial efecto del ejercicio sobre el TAB es la “marronización”, donde el TAB incrementa el contenido mitocondrial, la tasa metabólica y la producción de calor. El tejido adiposo también puede secretar ejerquinas. El músculo esquelético puede influir en la respuesta del tejido adiposo al ejercicio vía secreción de lactato. El ejemplo típico es el factor de crecimiento transformante-β2 (TFG-β2). En un modelo de ratón, la exposición a lactato incrementa la expresión de TGF-β2 en los adipocitos. En el mismo estudio, con el ejercicio crónico se observó un incremento en la expresión y secreción  de TGF-β2, el cual mejora el metabolismo de la glucosa, la oxidación de lípidos y reduce la inflamación del tejido adiposo. Hallazgos paralelos se encontraron en humanos durante el  ejercicio crónico, aunque en un grado menos pronunciado que en el modelo animal.

   Las ejerquinas que se originan en múltiples tejidos tienen la capacidad para la función y el crecimiento del músculo esquelético. La apelina es un ejemplo de una mioquina que afecta la función del músculo esquelético. En humanos y modelos animales, el ejercicio incrementa los niveles de mARN de apelina en músculo esquelético y posiblemente los niveles en suero de apelina. Las hepatoquinas folistatina y fetuina-A también afectan la función del músculo esquelético. Por ejemplo, en humanos y modelos animales, el ejercicio agudo y crónico incrementan la secreción hepática de folistatina, la cual antagoniza los efectos de la miostatina. La disminución de la función de la miostatina aumenta el crecimiento del músculo esquelético y mejora el control glucémico del cuerpo. Aunque el ejercicio agudo en humanos no altera los niveles plasmáticos de  fetuina-A, el ejercicio crónico puede disminuir los niveles plasmáticos de fetuina-A. Ejerquinas adicionales involucradas en el crecimiento y desarrollo del músculo esquelético incluyen a IL-17, IL-15, factor inhibidor de leucemia, sindecan 4 y miostatina.

   El hígado es la fuente de muchas citoquinas que responden al ejercicio agudo. Estas ejerquinas afectan el metabolismo de glucosa y/o lípidos. El ejercicio también afecta la microbiota intestinal. El ejercicio crónico en humanos y modelos animales altera la composición y capacidad funcional de la microbiota intestinal independientemente de la dieta. Estos cambios dependientes del ejercicio en la microbiota intestinal pueden ser independientes del peso, pero dependen de la intensidad, modalidad y sostenimiento del ejercicio. En humanos, el ejercicio crónico altera la microbiota intestinal para incrementar la disponibilidad de ácidos grasos de cadena corta como el butirato. Los cambios en la microbiota intestinal inducidos por el ejercicio cesan después de un período sedentario de seis semanas. Los mecanismos por los cuales el ejercicio puede alterar la microbiota intestinal son múltiples, incluyendo alteración de la expresión de genes de linfocitos intraepiteliales para un perfil inflamatorio más favorable, el flujo sanguíneo en el intestino o cambios en la excreción de ácidos biliares.

   En humanos, los niveles circulantes  de ácido  β-aminoisobutírico (BAIBA) aumentan con el entrenamiento crónico y se correlacionan inversamente con resistencia a la insulina. Los datos en humanos demuestran que el ejercicio agudo incrementa los niveles plasmáticos y la expresión en músculo esquelético de fractalquina, una quimioquina que regula favorablemente la secreción de insulina estimulada por glucosa, aumentando la función de las células β pancreáticas. El ejercicio crónico en humanos también reduce los niveles circulantes de fetuina-A y tanto el ejercicio agudo como el ejercicio crónico aumentan los niveles circulantes de folistatina. La mioquina IL-6 también está asociada con alteraciones favorables en la homeostasis de la glucosa. En humanos, la infusión de IL-6 retarda el vaciamiento gástrico y disminuye los niveles postprandiales de glucosa.

   Los efectos del ejercicio crónico sobre el sistema inmune pueden depender de la intensidad del ejercicio con aumento de la función por el ejercicio moderado y posibles alteraciones por el ejercicio intenso. En humanos, el ejercicio agudo inicialmente puede ser pro-inflamatorio, pero posteriormente este efecto es suprimido por una respuesta anti-inflamatoria. El incremento en los niveles circulantes de IL-6 inducido por el ejercicio aumenta los niveles plasmáticos de citoquinas anti-inflamatorias como IL-1RA e IL-10. La IL-1RA inhibe la señal de transducción de IL-1β mientras la IL-10 inhibe la producción de citoquinas pro-inflamatorias como el TNF. Por otra parte, el ejercicio agudo crea un medio único de ejerquinas que se mantiene hasta varias horas después del cese del ejercicio proporcionando una ventana temporal para la estimulación de la función inmune. Por esta razón, el ejercicio potencialmente podría servir como un co-adyuvante en la terapia para el cáncer. Más aún, el enfoque contemporáneo sobre  el músculo  esquelético considera al músculo un órgano inmunorregulador que afecta especialmente el tráfico de linfocitos y neutrófilos y la inflamación. La IL-13 es una citoquina que media la polarización anti-inflamatoria de macrófagos residentes en el TAB e incrementa en la circulación después del ejercicio en humanos y ratones. La IL-13 es producida por células linfoides innatas tipo 2 en el músculo esquelético.

   Los efectos del ejercicio sobre el cerebro son más aparentes en el hipocampo, una parte del cerebro involucrada en el aprendizaje y la memoria. Estudios preclínicos, observacionales e intervencionistas en humanos demuestran que la actividad física puede prevenir o retardar el inicio de condiciones neurodegenerativas. En humanos, el ejercicio agudo incrementa los niveles plasmáticos del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). En roedores, el ejercicio crónico regula al alza al BDNF en el hipocampo, lo cual es esencial para la neurogénesis hipocampal en adultos y la plasticidad neural. El ejercicio crónico en roedores también aumenta la plasticidad sináptica en el hipocampo, la neurogénesis en el adulto, los niveles de neurotrofina y la función de memoria. Factores liberados por tejidos no neurales que por vía sanguínea llegan al cerebro tiene roles importantes en la plasticidad sináptica y la función de memoria. Por ejemplo, la adiponectina secretada por los adipocitos tiene efectos neuroprotectores, además de sus efectos sensibilizadores a la insulina, anti-inflamatorios y anti-aterogénesis. En humanos, el ejercicio agudo incrementa los niveles plasmáticos, pero disminuye los niveles de adiponectina en líquido cefaloraquídeo. En modelos animales, las mioquinas tienen un importante rol en la neurogénesis del hipocampo,  los niveles de neurotrofina y el aumento de la cognición. Por otra parte, el hígado secreta factores que son importantes para la función cerebral. La kinurenina, un metabolito del triptófano, sintetizado primariamente  en el hígado, la cual al ser convertida en ácido kinurénico es incapaz de cruzar la barrera hemato-encefálica. Este cambio en el metabolismo de la kinurenina es capaz de proteger al  cerebro  de la depresión inducida por estrés.

   El ejercicio, especialmente el ejercicio de resistencia, incrementa la densidad mineral ósea. Múltiples mecanismos existen, aunque la carga mecánica es considerada el factor principal. Los factores derivados del hueso asociados con el ejercicio que afectan la formación  de hueso incluyen TGFβ1 y esclerostina. La esclerostina inhibe la formación de hueso y los niveles sanguíneos son más bajos en humanos altamente activos que en humanos sedentarios. Los datos emergentes demuestran que existe una interacción entre hueso y músculo esquelético probablemente mediada por factores secretados. Las mioquinas que afectan al hueso incluyen apelina, miostatina, irisina, IL-6, IL-7 y BAIBA.

   En conclusión, las ejerquinas son definidas como moléculas de señalización liberadas en respuesta al ejercicio agudo y crónico y ejercen sus efectos a través  de rutas endocrinas, paracrinas y autocrinas. Una multitud de órganos, células y tejidos liberan estos factores. La investigación contemporánea incluye, además del músculo esquelético,  otras fuentes y blancos para las ejerquinas que contribuyen al mantenimiento y  restauración de la salud. Las ejerquinas son reconocidas como mediadores críticos de los cambios relacionados con el ejercicio y los beneficios para la salud, particularmente en su rol en la comunicación y coordinación  inter-órganos y sistémica.

Fuente: Chow LS et al (2022). Exerkines in health, resilience and disease. Nature Reviews Endocrinology 18: 273-289.