Efectos fisiológicos de la ghrelina

La ghrelina, un péptido de 28 aminoácidos, es una hormona en el sistema endocrino y un neurotransmisor en el sistema nervioso. Es también llamada secretagogo de hormona de crecimiento o péptido relacionado con la motilina. La ghrelina fue descubierta en 1999 por Kojima en Japón después del descubrimiento del receptor de secretagogo de hormona de crecimiento tipo 1a (GHSR1a) en 1996. El nombre está basado en su rol como péptido liberador de hormona de crecimiento  y está relacionado con la raíz proto-indo-europea ghre que significa crecer (Growth Hormone Releasing Inducing= ghrelin).

   La ghrelina tiene dos formas: acil ghrelina (forma octanoilada) y des-acil ghrelina (forma no octanoilada). La octanoilación de la ghrelina es crítica para la mayoría de sus funciones fisiológicas y es catalizada por la ghrelina O-aciltransferasa (GOAT),  20% de ghrelina tiene un grupo n-octanoil adherido a la serina en posición 3. La des-acil ghrelina es una forma no octanoilada e inactiva que no activa al receptor de secretagogo de hormona de crecimiento, el cual es un blanco de la forma acilada para la liberación de hormona de crecimiento (GH). No se conoce que la forma des-acil ghrelina tenga funcionalidad independiente. Los receptores (GHSR) 1a y 1b, codificados por un gen localizado en 3q26.31, se encuentran en mucha partes del cuerpo, aun en tumores y metástasis. La ghrelina y sus receptores son expresados ampliamente en muchas regiones del cerebro, hipófisis, intestino, riñón, glándula tiroides, pulmón, corazón, islotes pancreáticos, ovarios, testículos y glándulas sebáceas. El GHSR1a es expresado principalmente en hipófisis anterior, islotes pancreáticos, glándula adrenal, tiroides, miocardio, núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo, hipocampo, pars compacta de la sustancia negra, área tegmental ventral (VTA), núcleos del rafe, corteza cerebral y región talámica parafascicular. Esta amplia distribución de los receptores de ghrelina implica una gran variedad de efectos fisiológicos.

   La ghrelina es producida por las células similares a X/A en ratas y  las células P/Di en humanos, las cuales se encuentran distribuidas en la mucosa del estómago. Este discreto tipo de células del estómago es la mayor fuente de ghrelina circulante. Las tasas de secreción, degradación y aclaramiento de ghrelina determinan su nivel sanguíneo. La acil ghrelina es des-acilada por esterasas plasmáticas y la ghrelina circulante es capturada por su receptor, degradada por proteasas plasmáticas y excretada en la orina. La síntesis y la secreción de ghrelina son afectadas por diferentes condiciones como el ayuno y condiciones patológicas. Los niveles plasmáticos de ghrelina aumentan durante el ayuno y disminuyen en la alimentación. El mecanismo de incremento en los niveles de ghrelina durante el ayuno es mediado por la noradrenalina y la disminución postprandial por aumento en glucosa e insulina. La expresión y secreción de ghrelina están asociados inversamente con la señal del blanco de rapamicina (mTOR). El mTOR es un sensor de energía intracelular y su actividad es regulada por nutrientes, aporte de energía y varias hormonas. La ingesta crónica de dietas con alto contenido de calorías, la exposición prolongada a dietas ricas en grasas y la obesidad resultan en una reducción de la producción y secreción de ghrelina por el estómago. Sin embargo, algunos estudios reportan un incremento en el número de células secretoras de ghrelina en respuesta a una dieta rica en grasas. La extensión en la que el incremento en adiposidad ejerce una influencia inhibidora sobre la producción y secreción de ghrelina por el estómago todavía no es bien conocida.

   La liberación de ghrelina es también modulada por diferentes factores, como hormonas peptídicas, neurotransmisores monoaminérgicos, glucosa, ácidos grasos, segundos mensajeros y enzimas efectoras y canales iónicos. La glucosa, los ácidos grasos de cadena larga, la insulina, el glucagón, la oxitocina y la dopamina regulan la liberación de ghrelina actuando directamente sobre las células productoras de ghrelina. La glucosa o los aminoácidos suprimen los niveles de ghrelina más rápidamente y efectivamente que las infusiones de lípidos. Esto puede ser debido a la diferencia en la tasa de absorción de glucosa y aminoácidos, los cuales son absorbidos rápidamente en el intestino, suprimiendo la secreción de ghrelina rápidamente y profundamente, mientras los lípidos requieren de su  digestión antes de ser absorbidos en el intestino provocando una débil supresión de los niveles de ghrelina. El posible mecanismo para la supresión de la producción de ghrelina por alimentos puede ser debido a la capacidad de las células productoras de ghrelina para “sensar” directamente nutrientes u hormonas intestinales (péptido similar a glucagón-1 (GLP-1), péptido YY (PYY) y colecistoquinina (CCK)) producidas después de ingerir una comida. Numerosas observaciones en humanos indican que la insulina puede inhibir la secreción de ghrelina. El GLP-1 aumenta los niveles pre-prandiales de ghrelina disminuidos por la insulina en humanos. El efecto inhibidor de la glucosa sobre la liberación de ghrelina puede ser mediado por su efecto estimulador sobre la secreción de insulina. El glucagón puede estimular directamente la transcripción del gen de la ghrelina. La leptina inhibe tanto la secreción de ghrelina por el estómago como la estimulación de la secreción de ghrelina inducida por alimentos. La GH ejerce una acción de retroalimentación negativa sobre la producción y secreción de ghrelina.  El factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1) induce la secreción de ghrelina directamente o indirectamente inhibiendo la secreción de GH. El cortisol y los ácidos grasos también ejercen retroalimentación negativa sobre la secreción de ghrelina.

   El sistema nervioso autónomo es también uno de los principales  reguladores de la producción de ghrelina. La secreción de ghrelina es modulada por el balance entre los tonos colinérgico y adrenérgico que controlan al sistema nervioso entérico. Un estudio en ratas y humanos demuestra que la ghrelina plasmática aumenta después de la administración de agonistas muscarínicos y disminuye después de la administración de antagonistas muscarínicos. La concentración plasmática de acil ghrelina es aumentada por antagonistas α-adrenérgicos y agonistas β-adrenérgicos que actúan directamente sobre receptores β1 en las células secretoras de ghrelina. La excitación del nervio vago y el sistema nervioso entérico en la mucosa del estómago estimula directamente a las células productoras de ghrelina.

   Los más prominentes y conocidos efectos de la ghrelina desde su descubrimiento son la estimulación del apetito y la estimulación de la liberación  de GH. Actualmente, diferentes estudios han demostrado que la ghrelina tiene muchas otras funciones. La ghrelina tiene un efecto en muchas partes del cerebro, principalmente sobre el hipotálamo. El hipotálamo es el principal blanco de la ghrelina para la regulación del apetito y otras funciones endocrinas. La estimulación del GHSR por la ghrelina en  áreas del cerebro como el tallo cerebral caudal y tercero y cuarto ventrículos incrementa significativamente el apetito y la ingesta de alimentos. Sin embargo, las áreas cerebrales, distintas a los órganos circunventriculares, que son blanco de la ghrelina están protegidas por la barrera hematoencefálica (BHE). Es conocido que la ghrelina humana no cruza la BHE y por tanto a menudo requiere transportadores saturables especializados. La ghrelina humana es rápidamente transportada por un sistema saturable en ambas direcciones. El sistema de transporte saturable en dirección cerebro-sangre requiere la presencia del componente octanoil de la molécula de ghrelina. Una vez que la ghrelina logra acceso a las diferentes regiones del cerebro promueve la alimentación y también tiene un efecto sobe las funciones superiores del cerebro, las funciones motoras y las funciones sensoriales.

   El GHSR es expresado ampliamente en regiones cerebrales como hipocampo y otras áreas que controlan las respuestas emocionales, la memoria y el aprendizaje. Numerosos estudios demuestran que la ghrelina puede regular funciones superiores del cerebro incluyendo aprendizaje, memoria y conducta de recompensa. Los principales sitios cerebrales responsables de la memoria y el aprendizaje son el hipocampo y la formación parahipocampal que comprende las cortezas entorinal y peririnal. Estas áreas tienen un rol significativo en la adquisición de nuevas memorias y la retención de la memoria a largo plazo. La ghrelina actúa sobre numerosos sitios en el hipocampo principalmente sobre el girus dentado y las regiones cornu ammonis (CA) CA1 y CA3 para mejorar la memoria a través de su acción neuroprotectora. La ghrelina también influye en rutas involucradas en la plasticidad neuronal, lo cual es importante para la memoria.   Adicionalmente, la ghrelina es importante para la regulación del sueño y un estudio en hombres sanos revela que la ghrelina promueve el sueño de ondas lentas. Por otra parte, la ghrelina activa el sistema recompensa, propiamente el sistema dopaminérgico (DA) mesolímbico. La principal ruta involucrada en la motivación por el alimento es la proyección DA del VTA al núcleo acumbens (NAcc). La ghrelina activa esta ruta directamente a nivel del VTA, lo cual a su vez proporciona un potencial mecanismo para promover la ingesta de alimentos aun cuando los centros hipotalámicos homeostáticos como el ARC o el área hipotalámica lateral (LHA) indique un estado de saciedad. La ghrelina estimula directamente las neuronas DA del VTA uniéndose a receptores GHSR localizados en su superficie e indirectamente incrementando la relación de sinapsis excitadoras/inhibidoras. Esta estimulación incrementa la frecuencia y probabilidad de la liberación de DA por las proyecciones en NAcc.   A nivel del VTA, la señal opioide es requerida para los efectos de la ghrelina sobre la motivación por el alimento. La supresión de la señal ghrelina interrumpe la recompensa por drogas química de abuso como alcohol, nicotina, cocaína y anfetamina.

   La ghrelina tiene un efecto sobre la función sensorial del sistema nervioso. Varios estudios en ratas reportan que la ghrelina tiene efectos analgésicos sobre el dolor periférico, el cual es mediado a través del receptor transitorio vaniloide tipo 1 y un estudio reciente en ratones revela que la inyección de ghrelina inicialmente activa al GHSR1a, el cual a su vez incrementa la liberación de proencefalina endógena para la activación del receptor δ-opioide y producir anti-nocicepción. La ghrelina también ejerce efectos analgésicos sobre el dolor inflamatorio a través de la modulación de los niveles de interleuquina 10 (IL-10) y factor de necrosis tumoral-β (TNF-β) en ratas. Más aún, la ghrelina es importante para la sensación del gusto y el olfato. La ghrelina hace que el sistema olfatorio responda más a los olores.

   La presencia de GHSR1a en la ruta dopaminérgica y el bajo nivel de ghrelina en la enfermedad de Parkinson, caracterizada por un bajo nivel de DA, indican que la ghrelina tiene un rol en la señal DA o la ruta dopaminérgica. Las inyecciones intraperitoneales de acil ghrelina en ratones protegen las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra contra la muerte neuronal.  La interacción de ghrelina y DA en el sistema mesocorticolímbico controla la actividad locomotora basada en la recompensa. En la ruta dopaminérgica mesolímbica, la administración central de ghrelina en el tercer ventrículo induce un incremento agudo en la actividad locomotora. La ghrelina antagoniza la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la pars compacta de la sustancia nigra y la depleción de niveles de DA en el cuerpo estriado.

   Diferentes estudios demuestran que la ghrelina inhibe la actividad del sistema nervioso simpático. La inyección intravenosa de ghrelina en ratas reduce significativamente el nivel de noradrenalina y TNF-α, lo cual es revertido con la administración de un antagonista de GHSR1a. Esto implica un efecto inhibidor de la ghrelina sobre el sistema nervioso simpático. El mismo resultado ha sido reportado por un estudio en voluntarios sanos. La administración simple de ghrelina disminuye la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea. Este efecto apoya el potencial uso de la ghrelina en la preparación de drogas antihipertensivas.

   La actividad del tracto gastrointestinal (TGI) depende de hormonas. De las hormonas gastrointestinales que controlan el apetito y la ingesta de alimentos, solamente la ghrelina tiene acción orexigénica. Todas las partes del TGI tienen igual distribución del receptor de ghrelina. La ghrelina controla la secreción de ácido gástrico, la cual es mediada por histamina, y la motilidad gástrica a través del eje intestino-cerebro. La ghrelina también contribuye a la citoprotección de los hepatocitos durante el daño hepático inducido por isquemia/reperfusión. El pretratamiento con ghrelina reduce significativamente los niveles plasmáticos de alanina aminotransferasa y lactato deshidrogenasa, las cuales son marcadores de daño hepático. La ghrelina estimula la secreción de enzimas digestivas en el TGI, principalmente en estómago, intestino y páncreas. La administración periférica de ghrelina en humanos promueve la motilidad gástrica y del intestino delgado a través de la estimulación de las neuronas entéricas colinérgicas con un rol adicional de la serotonina. Adicionalmente, la ghrelina, como la motilina, promueve el vaciamiento gástrico.  La motilidad del colon es activada por la ghrelina solamente cuando es administrada centralmente.

   La ghrelina alcanza un nivel pico durante los períodos de ayuno, lo cual intensifica el hambre. Este nivel pico cae inmediatamente después que se ingiere una comida y se desarrolla la saciedad. La ghrelina transportada por la sangre se une al GHSR1a en los terminales aferentes del nervio vago, mientras  inhibe la actividad eléctrica de las fibras eferentes del nervio vago para enviar señales de hambre al sistema nervioso central (SNC). En el hipotálamo, la ghrelina actúa sobre el ARC, el núcleo paraventricular (NPV) y la región dorsomedial  a través de las fibras aferentes del nervio vago vía núcleo del tracto solitario y activa las neuronas neuropeptido Y (NPY)/péptido relacionado con el agouti (AgRP) presentes en el ARC. Eventualmente, las rutas neuronales relacionadas con la alimentación son estimuladas y se incrementa el apetito. El ARC del hipotálamo es el principal sitio de la actividad de la ghrelina en el SNC. La des-acil ghrelina inhibe directamente al ARC de una manera independiente de receptor de ghrelina para alterar el efecto orexigénico de la ghrelina. Los blancos de la ghrelina en el hipotálamo y los núcleos del tallo cerebral incrementan el apetito, disminuyen el gasto de energía y promueven el uso de carbohidratos como fuente de combustible mientras economizan las grasas para incrementar el peso corporal. El receptor de ghrelina es un importante regulador de la termogénesis y la señal ghrelina a través de este receptor disminuye la termogénesis para reducir el gasto de energía. La ghrelina también reduce el gasto de energía a través de la disminución de la actividad locomotora y la actividad del sistema nervioso simpático, especialmente en el tejido adiposo marrón.  En ratas, la ghrelina estimula la diferenciación de preadipocitos y la adipogénesis, inhibe la apoptosis de adipocitos y antagoniza la lipólisis. La ghrelina induce la ganancia de peso corporal  incrementando la adiposidad de una manera independiente de la alimentación.

   La ghrelina también promueve la adiposidad por la activación de las neuronas orexigénicas del hipotálamo, la estimulación de la expresión de proteínas relacionadas con el almacenamiento de grasas, el incremento de la lipogénesis y la captación de triglicéridos en los adipocitos, especialmente en el tejido adiposo blanco (TAB). Más aún, la ghrelina ejerce efectos periféricos directos sobre el metabolismo de lípidos, incluyendo un incremento en TAB y la estimulación de la lipogenesis en el hígado a través de rutas específicas en el SNC que conectan directamente con el TAB y el hígado. Los núcleos hipotalámicos incluyendo ARC, NPV, dorsomedial y ventromedial (NVM) contienen altos niveles de enzimas que modulan el metabolismo de lípidos como proteína quinasa activada por AMP (AMPK), acetil CoA carboxilasa (ACC), carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1), sintetasa de ácidos grasos (FAS) y malonil CoA descarboxilasa. El ayuno reduce la producción de malonil coA en el hipotálamo, desviando la utilización de sustratos metabólicos de la glucólisis hacia la oxidación de lípidos. El malonil CoA actúa indirectamente sobre la CPT1 y previene el acceso de ácidos grasos de cadena larga acil CoA a las mitocondrias, lo cual podría disminuir la ingesta de alimentos. El metabolismo hipotalámico de ácidos grasos media el efecto orexigénico de la ghrelina. La ingesta de alimento inducida por la ghrelina activa en el hipotálamo a la sirtuina 1 (SIRT1), la cual desacetila a la p53 y, por tanto, activa a la AMPK. La AMPK activada inhibe la síntesis  de ácidos grasos, provocando bajos niveles hipotalámicos de malonil CoA  e incremento en la actividad  de la CPT1. La oxidación de ácidos grasos en el hipotálamo modulada por la AMPK conjuntamente con la disminución en la expresión de FAS en el NVM y la activación de CPT1, provocan cambios en la respiración mitocondrial y la producción de sustancias reactivas de oxígeno (ROS). El metabolismo periférico de lípidos es regulado por la ghrelina central principalmente de una manera independiente de GH. Los efectos centrales de la ghrelina sobre el metabolismo de los adipocitos estimulan la lipogénesis en el TAB vía sistema nervioso simpático independientemente de la ingesta de alimento.  La ghrelina también incrementa la oxidación de ácidos grasos en  músculos esqueléticos oxidativos y glucolíticos,  posiblemente por fosforilación de la AMPK.

   La ghrelina es importante para el mejoramiento del rendimiento cardiaco regulando la concentración intracelular de calcio. En humanos, la administración SC e IV de ghrelina incrementa el gasto cardiaco, pero el mecanismo es diferente: la administración SC incrementa la contractilidad del ventrículo izquierdo, lo cual provoca un aumento de la fracción de eyección, mientras la inyección IV incrementa el gasto cardiaco disminuyendo la postcarga del ventrículo izquierdo. Esta disminución de la postcarga puede ser un resultado del efecto central de la ghrelina sobre el núcleo del tracto solitario y su potente efecto vasodilatador. La ghrelina también tiene un efecto sobre la actividad eléctrica del corazón suprimiendo la actividad simpática y estimulando la actividad parasimpática en el corazón. Adicionalmente, la ghrelina proporciona un rol protector para el corazón, inhibiendo la apoptosis de cardiomiocitos, reduciendo la fibrosis y mejorando la función cardiaca. En los vasos sanguíneos, la ghrelina tiene una influencia vasodilatadora disminuyendo la presión arterial media sin cambios en la frecuencia cardiaca en sujetos sanos e inhibe la  formación de la placa ateroesclerótica. La ghrelina causa vasodilatación a través de la inhibición del sistema nervioso simpático o de una manera dependiente de óxido nítrico (NO).

   La ghrelina es un péptido antimicrobiano y antiinflamatorio ampliamente distribuido en todos los tejidos del cuerpo y especialmente abundante en órganos inmunes no específicos (barreras físicas) como la cavidad oral, el estómago, el intestino y la piel. Los efectos antiinflamatorios de la ghrelina se observan en células inmunes de los linajes mieloide y linfático. La ghrelina actúa sobre los linfocitos T y los monocitos  humanos vía GHSR para inhibir específicamente el mARN y la expresión de citoquinas inflamatorias como IL-1β, IL-6 y TNF-α y aumentar la expresión de la citoquina antiinflamatoria IL-10 e inhibir la apoptosis de células inmunes. La ghrelina humana también juega un rol importante en el restablecimiento de la proliferación de células T CD4.

   La ghrelina induce efectos beneficiosos sobre la fuerza muscular y el metabolismo energético a través de un mecanismo dependiente de GH, previene la atrofia muscular regulando a la baja la inflamación. Este rol de la ghrelina es importante para prevenir la caquexia, la cual es una complicación de muchas enfermedades crónicas. La ghrelina afecta los tres tipos de músculo: esquelético, cardiaco y liso. Por otra parte, la ghrelina y su receptor son expresados en los osteoblastos del hueso y diferentes estudios demuestran que la ghrelina incrementa la densidad mineral ósea. La ghrelina también regula la formación de hueso activando la fosforilación de la AMPK.

   Durante la vida intrauterina, el pulmón es una de las principales fuentes de ghrelina con niveles de expresión que disminuyen a través  de la gestación. El pulmón y el páncreas expresan ghrelina más tempranamente que otros órganos, sugiriendo que la ghrelina puede actuar como un regulador del desarrollo del pulmón fetal por mecanismos autocrinos/paracrinos. La ghrelina producida en el pulmón representa uno de los mayores factores responsables del pico de GH en la mitad de la gestación. La ghrelina también tiene un rol protector en el riñón al inhibir la fibrosis a través de la atenuación de la producción de colágeno, la deposición de matriz extracelular y fibronectina. Por otra parte, la ghrelina ha sido implicada en la modulación de la función reproductiva actuando en todos los niveles del eje hipotálamo-hipófisis-gónada. Varios estudios indican que la ghrelina tiene un efecto inhibidor sobre la pulsatilidad de gonadotropinas, la cual está involucrada en la regulación del inicio de la pubertad y puede regular la espermatogénesis, el desarrollo folicular y las funciones de las células ováricas en humanos.

   En el sistema endocrino, la ghrelina estimula la liberación de GH mediante un efecto sinérgico con la hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH) e indirectamente inhibiendo a la hormona inhibidora de hormona de crecimiento. En la hipófisis anterior, la ghrelina modula la actividad de células lactotropas y corticotropas y estimula la liberación de prolactina y hormona adrenocorticotrópica (ACTH), respectivamente. En humanos, la ghrelina vía GHSR estimula directamente la secreción de glucagón en las células α pancreáticas. Por otra parte, la ghrelina juega un rol inhibidor en la regulación de hormonas tiroideas en el NPV del hipotálamo. Varios estudios in vivo en ratas demuestran que la inyección de ghrelina causa una disminución de hormona liberadora de tirotropina (TRH), hormona estimulante de la tiroides (TSH), triyodotironina (T3) y tiroxina (T4). Estudios  similares en humanos confirman el rol inhibidor de la ghrelina sobre la concentración plasmática de TSH.

   En conclusión, la ghrelina tiene un amplio rango de efectos fisiológicos en todos los sistemas del cuerpo, contribuyendo a una variedad de funciones.  La señal ghrelina promueve la ingesta de alimentos, el balance energético positivo y facilita el desarrollo de adiposidad disminuyendo la oxidación de grasas. La ghrelina es importante para el aprendizaje, la memoria, la recompensa, la cognicón y el sueño. La ghrelina también induce funciones gastrointestinales y la secreción de ácido gástrico. También tiene un rol citoprotector en la mayoría de sistemas del cuerpo y previene enfermedades inflamatorias crónicas por su efecto antiinflamatorio, antimicrobiano, antifibrótico y antiapoptosis. La ghrelina mejora las funciones cardiovasculares a través de un incremento en el rendimiento cardiaco y su efecto vasodilatador.   La ghrelina tiene un efecto inhibidor sobre el sistema inmune y el sistema nervioso simpático. En el sistema endocrino, la ghrelina estimula la liberación de hormona de crecimiento, prolactina, ACTH y glucagón. 

Fuente: Akalu Y et al (2020). Physiological Effect of ghrelin on body systems. International Journal of Endocrinology Article ID1385138.

Péptidos natriuréticos y enfermedades cardiometabólicas

El eje endocrino entre el corazón y los riñones fue establecido por primera vez en 1981 con el descubrimiento del péptido natriurético atrial (ANP) por Adolfo J de Bold. El rol de los péptidos natriuréticos (NP) en la homeostasis cardiovascular ha sido extensamente estudiado y está bien establecido, aunque todavía no está completamente claro el  rol de la alteración de su ruta de señalización en estados patológicos como la insuficiencia cardiaca. Por otra parte, en años recientes, ha sido identificada la expresión de ANP y péptido natriurético tipo B (BNP) en adipocitos humanos. A través de su rol en los adipocitos, incluyendo la promoción de la “marronización”, la lipólisis, la oxidación de lípidos y la modulación de la secreción de adipoquinas, los NP emergen como reguladores claves del consumo de energía y  el metabolismo. Esto podría tener implicaciones terapéuticas en el manejo de desórdenes metabólicos como diabetes mellitus (DM) y obesidad.

   El sistema NP está compuesto por tres péptidos distintos (ANP, BNP y NP tipo C o CNP) y tres receptores (receptor de ANP o NPR-A o guanil ciclasa A (GC-A), receptor de BNP (NPR-B o GCB) y receptor de CNP (NPR-C o receptor de aclaramiento). En humanos, el ANP es un péptido de 28 aminoácidos y el BNP es un péptido de 32 aminoácidos. El ANP es secretado predominantemente por el corazón como una hormona cardiaca en respuesta al estiramiento atrial. El BNP tiene dos formas moleculares dominantes: proBNP-108 y BNP-32. El BNP-32 es dominante en el tejido atrial mientras el proBNP-108 es dominante en el tejido ventricular. El proBNP-108 es degradado en BNP -32 y NT-proBNP-76. Los niveles de ANP aumentan en respuesta a la presión atrial elevada, mientras el BNP es un reflejo de la sobrecarga ventricular. El estiramiento mecánico y el estrés de las paredes atriales y ventriculares son potentes inductores de ANP y BNP, respectivamente. Adicionalmente, los estudios en modelos animales sugieren que la isquemia del miocardio y la hipoxia también estimulan la secreción de ANP y BNP, independientemente del estiramiento miocárdico. Varios factores humorales, incluyendo angiotensina II, endotelina-1, hormonas tiroideas, glucocorticoides, esteroides sexuales, citoquinas inflamatorias como IL-1, IL-6 y TNF-α también modulan la secreción de ANP y BNP.  El rol fisiológico del CNP en tejidos vasculares y cardiacos ha recibido significativa atención en los últimos años. El CNP ha sido detectado en niveles bajos en sistema nervioso central, endotelio, riñón, hueso y corazón. El CNP es formado como un prepropéptido de 126 aminoácidos y es procesado por la enzima furina en NT-proCNP, CNP-53 y CNP-22. El CNP-22 es rápidamente degradado y su vida media es de 2,6 minutos en humanos. El CNP-53 es la forma biológicamente más activa y tiene mayor vida media que el CNP-22. En el endotelio, el CNP tiene un rol clave en la homeostasis vascular y, en tejido cardiaco, tiene efectos anti-hipertróficos en los miocitos cardiacos y efectos antifibróticos en los fibroblastos.

   Los receptores NPR-A y NPR-B catalizan la síntesis de monofosfato de guanosina cíclico o cGMP, el cual se une a proteínas como la proteína quinasa dependiente de cGMP, fosfodiesterasas ligadoras de cGMP y canales iónicos disparados por nucleótidos cíclicos. El NPR-C controla las concentraciones de NP a través de internalización y degradación mediadas por receptor y la relación NPR-A/NPR-C juega un rol en la regulación de la actividad biológica de los NP. Además de su actividad de aclaramiento, el NPR-C también posee actividad intrínseca reguladora de la función endotelial, con la ruta de señalización CNP/NPR-C jugando un rol fundamental en la regulación del tono vascular. La unión del CNP al NPR-C también ejerce un efecto inotrópico negativo sobre los miocitos cardiacos a través de su acción inhibidora sobre la actividad adenil ciclasa, la cual inhibe canales de calcio tipo L a través de la disminución de las concentraciones citoplasmáticas de monofosfato de adenosina cíclico  (cAMP) y la actividad de la proteína quinasa A (PKA). En modelos animales, la administración de agonistas NPR-C está asociada con relajación vascular y  caída en la presión sanguínea. Otro proceso de degradación de NP es mediado por la enzima endopeptidasa 24.11 (neprilisina). 

   Los péptidos ANP y BNP funcionan como mecanismos de defensa contra el estrés ventricular y los efectos perjudiciales de la sobrecarga de volumen y presión. Ellos son almacenados juntos en gránulos atriales,  secretados en la circulación en respuesta al estiramiento del miocardio y protegen al corazón de las altas precarga y postcarga  promoviendo la diuresis y la natriuresis, así como también promueven la vasodilatación. ANP y BNP reducen el tono simpático y suprimen la secreción de renina y aldosterona. La acción endocrina coordinada del sistema NP/guanil ciclasa no solo regula la presión sanguínea sistémica y el volumen intravascular,  también juega un rol en la modulación de la presión arterial pulmonar y ejerce efectos cardiacos locales que contrarrestan la hipertrofia y la fibrosis cardiacas. El péptido CNP provoca una respuesta inotrópica negativa en el miocardio a través de la inhibición de la actividad de la adenil ciclasa mediada por la ruta NPR-C. Adicionalmente, el CNP ejerce un efecto lusitrópico positivo vía ruta NPR-B/cGMP amplificando la señal del receptor adrenérgico β₁ en la insuficiencia cardiaca crónica. El CNP endotelial regula la reactividad de leucocitos y plaquetas circulantes, la presión sanguínea sistémica, así como también el flujo sanguíneo arteriolar y capilar distal ejerciendo efectos vasodilatadores mediados por cGMP. El CNP derivado del endotelio también juega un rol en la angiogénesis y la remodelación vascular después de la isquemia a través de sus acciones mediadas por el NPR-C. El CNP también juega un rol en la regulación de la frecuencia cardiaca y la conducción eléctrica en el corazón a través de sus acciones sobre canales de calcio tipo L en el nodo sinoatrial.

   Está bien establecido que los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen niveles elevados de ANP y BNP, los cuales se correlacionan con la severidad de la enfermedad. Para explicar los niveles aumentados de estos péptidos cardioprotectores en la enfermedad cardiaca se han descrito varios mecanismos. En primer lugar, la insuficiencia cardiaca está asociada con la regulación al alza de proANP y proBNP con deficiencia relativa de corin, una enzima que es crucial para procesar adecuadamente los NP, provocando altos niveles de NP no procesados y pobremente activos. En segundo lugar, hay un incremento en la degradación enzimática de NP a través del aumento de la actividad de la neprilisina, la peptidasa que inactiva NP. Esto es apoyado por observaciones clínicas que indican que la inhibición de la neprilisina disminuye el riesgo de hospitalización y muerte en pacientes con insuficiencia cardiaca. Otros mecanismos que han sido postulados incluyen el aumento de la internalización celular de NP por el NPR-C, la desensibilización del receptor GC-A, la alteración de la ruta de señalización intracelular GC-A y el aumento de la degradación intracelular de cGMP por las fosfodiesterasas 5 y 9. Los órganos blanco que responden a los NP también disminuyen debido a la desensibilización de los NPR y a la disminución de la expresión de receptores en cardiomiocitos, vasos intramiocárdicos y lechos vasculares periféricos. Por otra parte, varios estudios reportan la sobre activación de antagonistas del sistema NP como el sistema renina-angiotensina, el sistema nervioso simpático y la endotelina-1 en la insuficiencia cardiaca crónica. En años recientes se ha propuesto un nuevo paradigma en el desarrollo de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (HFpEF), sugiriendo un estado inflamatorio sistémico, inducido por obesidad o DM, que causa estrés oxidativo, lo cual provoca disminución de la biodisponibilidad de óxido nítrico en el miocardio. Esto, a su vez, provoca reducción de la actividad de la proteína quinasa G, la cual está involucrada en la ruta de señalización intracelular de los NP. El resultado es rigidez e hipertrofia de los ventrículos.

   El rol del NT-proBNP como marcador predictivo de mortalidad cardiovascular ha sido bien establecido. Aun pequeños incrementos en los niveles de BNP son fuertes predictores de hipertrofia ventricular izquierda y disfunción diastólica. Los estudios también demuestran que la insuficiencia cardiaca está asociada con incrementos en los niveles de proBNP-108, BNP-32 y NT-proBNP-76. El proBNP-108 no induce la producción de cGMP tan efectivamente como el BNP-32. La relación proBNP-108/BNP-32 también aumenta marcadamente en los pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada. El incremento en proBNP-108 en la insuficiencia cardiaca, el cual es considerado hormonalmente menos activo, resulta en una deficiencia relativa de NP a pesar del incremento total medido en el ensayo. Los pacientes con insuficiencia cardiaca tienen un incremento en la proporción de proNP inactivo, lo cual contribuye a reducir la efectividad del BNP circulante, alterando las acciones compensadoras y causando progresión de la insuficiencia cardiaca. A pesar de estas limitaciones, los NP juegan un rol clínico importante en el manejo de la insuficiencia cardiaca.

   Los NP controlan la movilización de ácidos grasos de los adipocitos, así como también la biología mitocondrial y el metabolismo energético en  adipocitos y miocitos esqueléticos. El aumento mediado por NPR-A en cGMP y la activación de la proteína quinasa G provoca la fosforilación de la lipasa sensible a hormona y la perilipina, lo cual a su vez activa lipasas y dispara la lipólisis. La activación del NPR-A también induce transcripción de genes provocando aumento del gasto de energía y “marronización” de adipocitos, modula la secreción de adipoquinas y tiene un efecto beneficioso sobre la inflamación de tejido adiposo y la resistencia a la insulina. Entre las  rutas  propuestas está la activación de la proteína quinasa activada por mitogenos-factor de transcripción activante 2-coactivador gamma del receptor activado por proliferador de peroxisoma-1α (PGC-1α). La hipótesis “enlace intestino-corazón” involucra receptores del péptido similar a glucagón-1 en el miocardio atrial que inducen la secreción de ANP e indirectamente provocan cambios metabólicos y hemodinámicos. El CNP también reduce la ingesta de alimentos y el peso corporal a través de la activación de la ruta melanocortina en el hipotálamo.

   La señal NPR-A en músculo esquelético es clave para el mantenimiento de larga duración de la sensibilidad a la insulina regulando la capacidad oxidativa a través de la ruta dependiente de PGC1α. Este mecanismo es alterado en  obesidad y DM en ratones y humanos. La señal NPR-A también está asociada con la grasa corporal total y el contenido de ceramida saturada total en músculo esquelético, factores que influyen negativamente en la sensibilidad a la insulina. Además del rol del NPR-A, la regulación al alza del NPR-C podría contribuir a reducir la tolerancia a la glucosa. Los efectos lipolíticos de los NP, particularmente BNP, también contribuyen al desarrollo de  caquexia cardiaca en la insuficiencia cardiaca avanzada a través de la excesiva movilización de ácidos grasos. Esto es apoyado por la relación inversa entre NT-proBNP y la reducción de masa grasa abdominal en los estados caquécticos.

   Los péptidos ANP y BNP son codificados por los genes NPPA y NPPB, respectivamente. Los polimorfismos en las regiones de los cromosomas que contienen estos genes han sido asociados con los niveles circulantes de NP, lo cual contribuye a las variaciones en la presión sanguínea en los individuos. Las asociaciones de ANP plasmático con rs5068 y rs632793 y de BNP plasmático con rs5068, rs198358 y rs632793 han sido identificadas, rs5068 y rs198358 pertenecen al gen NPPB. El rs5068 es un polimorfismo de nucleótido simple asociado fuertemente con niveles plasmáticos aumentados de ANP que acarrea 15% menos de riesgo de hipertensión arterial. El mecanismo de su efecto sobre el ANP involucra la interferencia con la unión de un microARN miARN425, el cual es un ARN no codificante que juega un en la regulación post-transcripcional de la expresión de genes. Esta variante de NPPA ha sido asociada con un perfil cardiometabólico favorable con reducida presión arterial sistólica, baja prevalencia de infarto de miocardio, bajo índice de masa corporal, baja prevalencia de obesidad, alta concentración de HDLcolesterol, bajos niveles de proteína C-reactiva y baja incidencia de DM. Otra variante genética, rs198359, en el locus BNP tiene un potencial rol causal en la etiología de DM mediada por altos niveles de NT-proBNP.

  Varios estudios reconocen que la obesidad está asociada con bajas concentraciones de BNP y para explicar esto se han propuesto múltiples hipótesis, incluyendo un incremento en su aclaramiento mediado por NPR-C y una disminución en su síntesis. Los estudios en ratones obesos y diabéticos demuestran que un  incremento en los niveles de NP mejora el control de la glucosa sanguínea y la sensibilidad a la insulina en músculos esqueléticos. La disminución cardiaca de la expresión de mARN de ANP y BNP ha sido demostrada en modelos animales de obesidad. Adicionalmente, la proteína NPR-A de músculo esquelético es regulada a la baja en la obesidad. El Dallas Heart Study reporta que los niveles de BNP y NT-proBNP están inversamente asociados con la grasa visceral y hepática y positivamente asociada con la grasa glutofemoral. Por el contrario, el ejercicio está asociado con incremento en las concentraciones circulantes de ANP. Sin embargo, el efecto sobre el BNP es menos pronunciado. El ejercicio con dieta hipocalórica es superior a la dieta hipocalórica sola para incrementar los niveles plasmáticos de NT-proBNP y proANP. Una modesta pérdida de peso reduce la expresión de mARN de NPR-C, lo cual resulta en disminución del aclaramiento de NP. Además de la obesidad y la resistencia a la insulina, la raza negra ha sido identificada como un estado de relativa deficiencia de NP. Esto tiene importantes implicaciones clínicas y fisiológicas  porque los individuos afro-americanos tienen alta prevalencia de hipertensión arterial, sensibilidad a la sal y disfunción renal. Por otra parte, los hombres tienen niveles más bajos de NT-proBNP que las mujeres de la misma edad, lo cual parece ser secundario a la supresión de NP por los andrógenos circulantes.

   En conclusión, los NP juegan un rol importante en el mantenimiento de la homeostasis cardiovascular y tienen un efecto favorable en el metabolismo de lípidos y el manejo de la glucosa. Los estudios preliminares proponen una asociación causal entre los estados de deficiencia de NP y el desarrollo de la DM. Las variantes genéticas que causan una leve elevación de los niveles de NP están asociadas con menor riesgo de DM. El aumento de la señal NP está asociado con una menor presión sanguínea y una mejoría del metabolismo oxidativo y la sensibilidad a la insulina.

Fuente: Vinnakota S, Chen HH (2020). The importance of natriuretic peptides in cardiometabolic diseases. Journal of Endocrine Society 4: 1-11.

Leptina y enfermedades cardiovasculares

Desde el descubrimiento de la leptina en 1994, la investigación en varios modelos de roedores revela una compleja interrelación de genes y factores ambientales involucrados en el desarrollo de la obesidad, lo cual impacta el control homeostático del metabolismo energético y la alimentación en el sistema nervioso central. La leptina, como adipoquina circulante, se une al receptor de leptina (LEPR, también conocido como OB-R) en el núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo donde funciona como una hormona anorexigénica que regula la ingesta de alimentos y el gasto de energía. Dos tipos de neuronas con funciones antagónicas son blanco de la leptina en el ARC: (1) neuronas proopiomelanocortina (POMC) y (2) neuronas neuropéptido Y (NPY)/péptido relacionado con el agouti (AgRP). En el hipotálamo, las neuronas POMC y NPY/AgRP también son blanco de la insulina; por tanto, las acciones de la leptina y la insulina están interconectadas y contribuyen a un control metabólico óptimo. Mientras la insulina mantiene adecuadamente el almacenamiento y la utilización de energía, la leptina reduce la ingesta de energía.  Es conocido que la leptina y la insulina actúan sobre diferentes subpoblaciones de neuronas POMC y juegan roles claves en la regulación central del gasto de energía y la homeostasis de la glucosa. Un estudio reciente revela que la leptina incrementa la expresión de la fosfatasa del receptor de insulina PTP1B en el ARC, lo cual provoca disminución de la sensibilidad a la insulina y altera la supresión mediada por insulina de la producción hepática de glucosa en ratones obesos. La inhibición farmacológica central o la alteración de la PTP1B en el ARC, restaura la supresión mediada por insulina de la producción hepática de glucosa en ratones obesos. Más aún, otro estudio demuestra que la hiperleptinemia es una fuerza que maneja la obesidad y su síndrome metabólico asociado y que la alteración parcial más que la eliminación completa de  leptina restaura la sensibilidad hipotalámica a la leptina e incrementa  la sensibilidad a la insulina en ratones con obesidad inducida por dieta.

   La leptina es producida principalmente por los adipocitos y liberada de  manera pulsátil diurna con altas tasas en la tarde y temprano en la mañana. Aunque la liberación de leptina ocurre de manera independiente de la regulación de su mARN, el incremento en la transcripción del mARN de leptina es necesario para tener tasas constantes de secreción y prevenir un rápido agotamiento de las vesículas que almacenan leptina en el adipocito. Una vez secretada, la leptina circula en una forma libre y en una forma unida. El receptor LEPR fue identificado como un receptor localizado en la membrana celular, estructuralmente similar a los receptores de citoquina clase I. El gen que codifica al receptor de leptina en ratones (db) y humanos (LEPR) comprende un promotor dual: mientras el promotor B219/OB-R solamente genera transcriptos db/LEPR, el promotor OB-RGRP inicia la transcripción de los genes db/LEPR y OB-RGRP/LEPROT (proteína relacionada con el gen del receptor de  leptina/transcripto traslapado de receptor de leptina). El LEPR está localizado principalmente en compartimentos intracelulares, incluyendo endosomas, aparato trans-Golgi o retículo endoplásmico y, en menor extensión, en la membrana plasmática. Los estudios revelan que el OB-RGRP/LEPROT (también conocido como endospanina-1) afecta negativamente la expresión de LEPR en la superficie celular.

   Hasta el presente se han identificado seis isoformas de LEPR (LEPRa, b, c, d, e y f, también conocidos como OB-Ra, b, c, d, e y f) con distinta actividades biológicas. En el ratón, todas las isoformas son generadas por “splicing” alternativo de mARN. En el humano, el splicing alternativo genera distintas isoformas de LEPR con excepción de la isoforma soluble  LEPRe, la cual deriva de receptores de membrana por cambio de ectodominio. Todas las isoformas LEPR muestran un dominio extracelular idéntico, altamente glucosilado,  de 840 aminoácidos,  el cual comprende seis subdominios: un dominio N-terminal de función no definida (NTD), dos dominios homólogos  de receptor citoquina (CRHI, CRHII) que albergan un segmento Trp-Ser-X-Trp-Ser, un dominio similar a inmunoglobulina (IgD) y dos dominios fibronectina tipo 3 (FNIII). La leptina usa múltiples sitios de unión en los dominios CRHII e IgD, los cuales son fundamentales para la unión de la leptina y la activación del LEPR.

   Las isoformas unidas a membrana LEPRa, b, c, d y f comprenden la misma secuencia de 23 aminoácidos de un dominio transmembrana, así como también los primeros 29 aminoácidos que contienen una secuencia box 1 del dominio extracelular, la cual es requerido para la unión con  la proteína Janus quinasa 2 (JAK2). Las isoformas unidas a membrana solamente difieren en la longitud del dominio intracelular. Las isoformas LEPRa, c, d y f comprenden colas intracelulares cortas de 32-40 aminoácidos con un C-terminal único y son cruciales para la internalización y degradación lisosomal de la leptina. Por el contrario, el dominio intracelular de  la isoforma LEPRb comprende 306 aminoácidos y contiene otro dominio de unión a JAK (“box 2”) además de un sitio de unión a STAT, lo cual hace a LEPRb la isoforma predominante responsable de la señal de transducción. La unión de la leptina al LEPR resulta en un cambio conformacional que promueve la homo-oligomerización del receptor y la activación de la JAK2 a través de auto-fosforilación. La JAK2 activada fosforila a LEPRb en tres diferentes residuos tirosina (Tir⁹⁸⁵, Tir¹⁰⁷⁷ y Tir¹¹³⁸), cada uno de los cuales comprende un dominio de unión Src homología 2 (SH2). La fosforilación de Tir ¹⁰⁷⁷ promueve el reclutamiento y la activación de STAT5, mientras la fosforilación de Tir¹¹³⁸ resulta en reclutamiento y activación de STAT1/5 y STAT3, lo cual provoca auto-fosforilación de proteínas STAT. La STAT3 fosforilada se dimeriza y se traslada al núcleo para activar la transcripción de los genes blanco incluyendo al supresor de la señal citoquina 3 (SOCS3) como regulador negativo de la señal JAK/STAT inducida por LEPRb. La fosforilación de Tir⁹⁸⁵ activa la SOCS3 y por tanto inhibe la fosforilación de LEPRb. Adicionalmente, la activación mediada por leptina de la JAK2 asociada a LEPRb promueve la activación de la ruta de señalización fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K)/Akt a través del reclutamiento de las proteínas sustrato de receptor de insulina IRS1 e IRS2, las cuales son moléculas claves para la regulación de la homeostasis de la glucosa, el metabolismo de lípidos, la síntesis de proteínas y la proliferación y supervivencia  celular. La isoforma soluble LEPRe, la cual carece de dominio transmembrana, circula en la sangre en forma de dímero u oligómero. La LEPRe funciona como una proteína de unión que transporta leptina a través de la barrera hematoencefálica. Más aún, la LEPRe modula los niveles y la bioactividad de la leptina formando complejos con leptina libre, lo cual retarda su degradación y aclaramiento.

   La deficiencia congénita de leptina es una forma de obesidad monogénica causada por mutaciones en el gen que codifica leptina (LEP, también conocido como gen ob en el ratón). Los pacientes con mutaciones LEP homocigotas muestran niveles indetectables de leptina en el suero y se caracterizan por severa obesidad de inicio temprano y marcada hiperfagia, y desarrollan intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina. Dado que la leptina tiene un efecto directo sobre la sensibilidad a la insulina, la terapia de reemplazo de leptina es una nueva opción terapéutica en desordenes metabólicos, incluyendo resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). En efecto, el tratamiento de reemplazo de leptina normaliza o mejora los fenotipos en pacientes con deficiencia congénita de leptina, incluyendo disminución de la resistencia a la insulina, mejoría del perfil de lípidos y promoción de pérdida de peso corporal.

   En humanos, los niveles plasmáticos de leptina se correlacionan positivamente con el índice de masa corporal (IMC), el porcentaje de grasa corporal, la masa grasa corporal y el tamaño de los adipocitos. El crecimiento de los adipocitos asociado con la obesidad resulta en acelerada secreción de leptina y por tanto incremento de los niveles circulantes de leptina, lo cual también resulta de la hiperinsulinemia crónica y del aumento del recambio de cortisol. Adicionalmente, muchos factores como ácidos grasos libres, estrógenos y factor de necrosis tumoral α (TNF-α) estimulan la secreción de leptina. Varios estudios también reportan que hormonas y el  estatus nutricional influyen en los niveles circulantes de leptina de una manera independiente de la obesidad. Los niveles de leptina usualmente aumentan 4-7 horas después del consumo de una comida, principalmente como resultado de la utilización de glucosa estimulada por insulina, provocando la regulación al alza de la transcripción de mARN y la liberación de leptina por el tejido adiposo subcutáneo. Los glucocorticoides también incrementan el mARN de leptina y los niveles circulantes, pero como causan resistencia a la insulina e hiperinsulinemia, el efecto de los glucocorticoides  sobre los niveles de leptina puede ser indirecto. Por el contrario, los bajos niveles de insulina y glucosa, conjuntamente con elevados niveles de catecolaminas disminuyen los niveles circulantes de leptina en respuesta a condiciones de ayuno. Otros factores como exposición al frío,  activación de receptores adrenérgicos β₃ y elevados niveles intracelulares de AMPc inhiben la secreción y expresión de leptina.

   La mayoría de pacientes obesos son hiperleptinémicos. Los altos niveles de leptina están asociados con resistencia a la insulina, inflamación hipotalámica y disturbios en factores homeostáticos, los cuales son factores de riesgo para el desarrollo de hipertensión arterial, síndrome metabólico u otras enfermedades cardiovasculares. La resistencia a la leptina es una condición por la cual las neuronas hipotalámicas son menos sensibles a la leptina o no  responden a la leptina a pesar de la presencia de copiosas cantidades de leptina. La resistencia a la leptina es causada principalmente por mutaciones en los genes que codifican a la leptina y al LEPR, reducción de la expresión de LEPR en la membrana plasmática, deterioro de la función y señal del LEPR o alteraciones en el transporte de leptina a través de la barrera hematoencefálica.  Más aún, los elevados niveles de leptina incrementan la predisposición de los pacientes a la obesidad inducida por dieta, lo cual resulta en un círculo vicioso que aumenta los niveles  de leptina y agrava la resistencia a la leptina ya existente, indicando que la leptina por si misma juega un importante rol en el desarrollo de su resistencia (resistencia a la leptina inducida por leptina).

   Los estudios demuestran que la obesidad está asociada con inflamación sistémica de bajo grado crónica, la cual resulta de cambios en la inmunidad innata y adquirida. En niños y adultos con sobrepeso u obesidad, el estado inflamatorio es reflejado por elevados niveles circulantes de citoquinas pro-inflamatorias, incluyendo TNF-α, interleuquina (IL) 6 y proteína C-reactiva y  la activación de rutas de señalización pro-inflamatorias en el tejido adiposo. La producción de leptina es regulada por estímulos inflamatorios, incluyendo lipopolisacáridos, TNF-α, IL-6 e IL-1β y los niveles plasmáticos de leptina aumentan durante la infección aguda, inflamación o sepsis. El LEPR ha sido detectado en todos los tipos de células del sistema inmune, incluyendo macrófagos, células dendríticas, células killer naturales (NK), neutrófilos y linfocitos. La leptina modula la respuesta inmune y la inflamación  en varios niveles.

   La leptina ejerce varias funciones en el sistema inmune innato. Por ejemplo, en monocitos, la leptina estimula la liberación de citoquinas pro-inflamatorias, incluyendo TNF-α, IL-6 e IL-12 e induce la expresión de marcadores de superficie celular, importantes para la activación de monocitos en reposo. La leptina también promueve la proliferación y diferenciación de monocitos en macrófagos, y sobre los macrófagos actúa como una citoquina anti-apoptosis y estimulando la fagocitosis. Más aún, la leptina estimula la actividad quimiotáctica y la función de los neutrófilos aumentando la producción de especies de oxígeno para la defensa de las células del huésped contra las infecciones y promoviendo una respuesta celular anti-apoptosis. La estimulación de los neutrófilos mediada por la leptina requiere TNF-α liberado por los monocitos. En las células dendríticas, la leptina regula al alza la producción de IL-1β, IL-6, IL-12, TNF-α y proteína inflamatoria de macrófagos (MIP)-1α y protege a las células dendríticas de la apoptosis. Adicionalmente, la leptina regula a la baja la producción de IL-10 y maneja la polarización de células T hacia el fenotipo Th1. Varios estudios demuestran que la leptina sostiene las actividades citotóxicas de las células NK a través de la inducción de la fosforilación de STAT3 y la transcripción de IL-2 y perforina.

   En el sistema inmune adaptativo, la leptina promueve la linfopoyesis estimulando la maduración de células T CD4⁺CD8⁺ y CD4⁺CD8^-. La leptina induce la proliferación de células T CD4⁺CD45RA⁺, pero inhibe la proliferación de células T de memoria CD4⁺CD45RO⁺ incrementando la producción de las citoquinas de células Th1 interferon (IFN)-γ e IL-2, y suprimiendo la producción de la citoquina de células Th2 IL4. Además, la leptina promueve la diferenciación de células T CD4⁺ en células Th17 que producen IL-17, mientras suprime la producción células Treg CD4⁺CD25⁺ y previene la apoptosis de células T inducida por estrés. En los individuos mal nutridos con IMC extremada bajo se observa una dramática reducción de los niveles de leptina, la cual está asociada con atrofia del timo, reducida función de las células T y aumentada susceptibilidad a las infecciones. En las células B, la leptina induce una respuesta pro-inflamatoria a través de la estimulación de la secreción de TNF-α, IL-6 e IL-10. Por otra parte, la leptina limita la apoptosis de células B aumentando la expresión de blc-2 y promoviendo la entrada en el ciclo celular vía ciclina D1.  En suma. Es evidente que la leptina tiene efectos pro-inflamatorios y ejerce una función crucial en la modulación de la respuesta  del sistema inmune.

   En el sistema cardiovascular, el rol de la leptina es controversial. Muchos estudios sugieren que la leptina está involucrada en la patogénesis de  la inflamación crónica. En este contexto, los elevados niveles de leptina en pacientes obesos contribuyen a la inflamación sistémica de bajo grado, lo cual hace a los individuos obesos más susceptibles para desarrollar enfermedades cardiovasculares. Adicionalmente, los elevados niveles de leptina han sido reportados en pacientes con cardiomiopatía y son usados como un biomarcador del progreso de insuficiencia cardiaca independientemente de las respuestas inmunes. Los elevados niveles de leptina están asociados con un mayor riesgo de insuficiencia cardiaca en hombres sin enfermedad coronaria pre-existente, independientemente del IMC. En un estudio con 818 participantes (edad promedio 79 años, 62% mujeres), los niveles de leptina se asociaron fuertemente con la incidencia de insuficiencia cardiaca y enfermedad cardiovascular. Sin embargo, otro estudio con 1905 participantes (edad promedio 60,5 años, 50% mujeres) sin enfermedad cardiovascular subyacente revela que los niveles de leptina no están asociados con eventos de enfermedad cardiovascular, después de ajustar los factores de riesgo, el IMC o la circunferencia de la muñeca. Recientemente, el uso del IMC como factor de riesgo de enfermedad cardiovascular ha sido motivo de controversia porque no discrimina entre masa de grasa corporal y masa muscular y se ha sugerido que la adiposidad visceral, más que el IMC, se correlaciona con el riesgo de enfermedades cardiovasculares y diabetes. Considerando estos datos epidemiológicos, todavía no está claro si la leptina está asociada con el desarrollo de insuficiencia cardiaca. Es posible que los efectos crónicos de la leptina puedan tener consecuencias adversas sobre la función miocárdica. No obstante, muchos estudios con roedores obesos y diabéticos demuestran que la leptina tiene efectos beneficiosos sobre el metabolismo cardiaco apoyando el metabolismo de la glucosa y la oxidación de ácidos grasos. Por tanto, los efectos agudos de la leptina pueden proporcionar una respuesta compensadora a daños cardiacos como isquemia o insuficiencia cardíaca.

   Los modelos animales han ayudado a entender la señal leptina en el corazón y los ratones ob/ob y db/db muestran una progresión dependiente de la edad de hipertrofia cardiaca con incremento de la masa de ventrículo izquierdo y engrosamiento de la pared ventricular izquierda. En particular, los ratones db/db desarrollan disfunción sistólica y diastólica  y anormalidades contráctiles. La alteración de la señal leptina también  contribuye a la hipertrofia ventricular izquierda y defectos en la contractilidad cardiaca en ratas ZDF (Zucker diabetic fatty). Los ratones db/db y las ratas ZDF son más susceptibles al daño isquémico. La administración de leptina o la restricción calórica resultan en pérdida de peso en ratones db/db. Sin embargo, la infusión de leptina, pero no la restricción calórica, revierte el proceso de remodelación cardiaca relacionada con la obesidad, indicando que la leptina tiene efectos anti-hipertróficos que  no son atribuibles solo a la pérdida de peso, aunque no está completamente claro si la leptina afecta directamente la función cardiaca o actúa a través de una ruta neurohumoral regulada por leptina.

   En condiciones fisiológicas, el corazón usa glucosa y ácidos grasos libres como sustratos energéticos. En ratones con deficiencia de leptina o LEPR, la falla en el rendimiento cardiaco está relacionada con alteración de la captación de sustratos e inflexibilidad metabólica   debido al incremento en la captación de ácidos grasos vesiculares y la oxidación de ácidos grasos con reducción de la captación de glucosa y la oxidación de carbohidratos. Como la glucosa es un sustrato energético más eficiente para los cardiomiocitos que los ácidos grasos libres, el desvío de metabolismo  de glucosa a oxidación de ácidos grasos libres resulta en un incremento en el consumo de oxígeno (MVO₂) y una disminución de la eficiencia cardiaca (relación trabajo cardíaco/ingreso de energía), lo cual provoca desórdenes metabólicos sistémicos. Los animales con deficiencia de leptina o LEPR, muestran elevados niveles de triglicéridos y acumulación de lípidos en el miocardio que pueden promover lipotoxicidad y alterar directamente la contractilidad cardiaca. Los prominentes efectos de la leptina en reducir los altos niveles de triglicéridos han sido confirmados en ratones acil CoA sintetasa transgénicos, los cuales muestran severa cardiomiopatía lipotóxica. Estos estudios demuestran que la leptina puede actuar como una adipoquina anti-lipotoxicidad que protege al corazón de la acumulación peligrosa de lípidos y la progresión de la esteatosis cardíaca, especialmente bajo condiciones de estrés cardiaco.

   La modulación metabólica para sostener la utilización de glucosa por sobre expresión perinatal del transportador de glucosa  GLUT4 previene la disfunción cardiaca en ratones db/db. Los altos niveles de insulina y glucosa normalizan el metabolismo cardiaco, restauran la eficiencia cardiaca y mejoran la recuperación post-isquemia en ratones db/db. La administración de un agonista del receptor activado por proliferador de peroxisoma γ (PPAR-γ) a ratas ZDF resulta en  incremento en el metabolismo de la glucosa, reducción de la acumulación de triglicéridos en el miocardio y restauración de la función cardiaca. Estos estudios indican que las alteraciones en la captación de glucosa, las cuales son causadas por resistencia a la insulina en el corazón, facilitan el desvío del metabolismo de glucosa a oxidación de ácidos grasos libres, provocando aumento en el MVO₂ y reducción de la eficiencia y rendimiento cardíacos. Restaurar el balance en el metabolismo de glucosa y ácidos grasos en los cardiomiocitos después de una lesión es de fundamental importancia para la recuperación del corazón. El incremento de MVO₂ también puede ser resultado del aumento de la producción de sustancias reactivas de oxígenos (ROS), la cual está asociada con aumento de la oxidación de ácidos grasos, desacoplamiento mitocondrial y estrés oxidativo en corazones de ratones db/db.

   Los estudios clínicos reportan una asociación de niveles plasmáticos de leptina con hipertrofia de ventrículo izquierdo. En hombres obesos, hipertensos y resistentes a la insulina, los niveles plasmáticos de leptina en ayuno son mayores que en los controles y se correlacionan con incremento del grosor de la pared miocárdica. Estos hallazgos clínicos proponen que la leptina participa en la progresión y desarrollo de hipertrofia de ventrículo izquierdo en pacientes obesos. Los pacientes obesos con resistencia a la insulina exhiben altos niveles de triglicéridos en el miocardio, lo cual está relacionado con la regulación al alza de la transcripción de genes relacionados con PPAR-α, cadena pesada de miosina β (β-MHC) y TNF-α, además de la disfunción contráctil cardiaca.  La producción de aldosterona mediada por la leptina es un nuevo mecanismo de disfunción endotelial asociada con la obesidad y fibrosis cardiaca, lo cual altera la relajación miocárdica y por consiguiente contribuye a la enfermedad cardiovascular. Esto explica porque el antagonista de la aldosterona, espironolactona es particularmente efectiva en reducir la morbilidad y  mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida relacionada con la obesidad. Por otra parte, es generalmente aceptado que la liberación de óxido nítrico (NO) endotelial mediada por la leptina causa vasodilatación, lo cual se opone al efecto vasopresor de la actividad simpática excitadora inducida por la leptina. Sin embargo, en pacientes con obesidad y diabetes mellitus tipo 2, la hiperleptinemia causa una reducción de la disponibilidad de NO y atenúa la vasodilatación dependiente de NO, lo cual contribuye a la disfunción endotelial.

   En conclusión, la leptina ejerce efectos esenciales para la regulación del balance energético, el metabolismo celular y el mantenimiento de la homeostasis del sistema cardiovascular. Sin embargo, la resistencia a la leptina o la deficiencia de la señal  leptina ejercen efectos que pueden ser perjudiciales en estados de disfunción cardiaca o insuficiencia cardiaca. Los efectos hemodinámicos de la leptina, como elevación de la frecuencia cardiaca en reposo, generalmente incrementan la sobre carga miocárdica a través de la activación del sistema nervioso simpático. La leptina puede actuar sinérgicamente con otros factores que están asociados con la obesidad como hiperglucemia, inflamación y estrés oxidativo para acelerar el desarrollo y la progresión de enfermedades cardiovasculares. Los estudios en animales, usando ratones con deficiencia de leptina o LEPR, demuestran que la disfunción cardiaca está asociada  con (1) desvío del metabolismo de la glucosa a oxidación de ácidos grasos, promoviendo la lipotoxicidad, (2) inflamación sistémica, (3) resistencia a la insulina y (4) activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Fuente: Poetsch MS et al (2020). Role of leptin in cardiovascular diseases. Frontiers in Endocrinology 11:354.

Deficiencia de yodo en el embarazo

El yodo de la dieta es un micronutriente esencial para la síntesis de hormonas tiroideas y una adecuada producción de hormonas tiroideas es esencial para el desarrollo humano. En consecuencia, la deficiencia sostenida de ingesta de yodo resulta en una reducción de la producción y acción de las hormonas tiroideas, lo cual tiene significativos efectos adversos para la salud, especialmente en mujeres embrazadas y sus crías. Adicionalmente, el yodo tiene un rol central en el desarrollo postnatal y la plasticidad del tejido neural. Por tanto, la deficiencia de yodo puede afectar la programación fetal a través de alteraciones del sistema nervioso central y ejercer efectos postnatales. Estos efectos adversos son manejados a través del rol de las hormonas tiroideas (tiroxina (T4) y triyodotironina (T3)) en el desarrollo neurológico, pues son requeridas para la migración neuronal normal, la mielinización y la transmisión y plasticidad sináptica durante la vida fetal y postnatal temprana.

   La deficiencia severa de yodo (DSY) durante el embarazo y el período neonatal está asociada con muchos efectos adversos irreversibles, incluyendo un aumento en el riesgo de pérdida del embarazo y mortalidad infantil, hipotiroidismo neonatal, cretinismo y retardo neuropsicomotor. Actualmente, a pesar de las estrategias para la prevención y el control, la  deficiencia de yodo es todavía un problema de salud pública en muchos países.

   La concentración media de yodo en orina (CYO) es la prueba recomendada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para explorar el estatus de la ingesta de yodo en las poblaciones. Debido a que >90% del yodo ingerido es excretado en la orina, la CYO es una excelente medida de la ingesta de yodo. Cuando la CYO media de niños en edad escolar es <20 μg/l una población es considerada con DSY, cuando tiene valores de 20-90 μg/l una población es considerada con leve a moderada deficiencia de yodo. En 2007, fue establecido por decisión de un comité técnico de la OMS un criterio epidemiológico para el estatus nutricional de yodo en la mujer embarazada. Este criterio recomienda una CYO media <150 μg/l para definir la deficiencia de yodo en cualquier trimestre del embarazo. Este valor está  50 μg/l por arriba de la CYO media de niños en edad escolar y adultos, reflejando la mayor demanda y recomendación de ingesta de yodo en el embarazo. Sin embargo, todavía no se ha propuesto un valor de corte para la DSY en el embarazo. Entonces, para propósitos de investigación, usualmente se asume que la severidad de la deficiencia de yodo en la mujer embarazada es definida de manera similar a la de los niños y corresponde a la severidad de la deficiencia de yodo observada en niños y adultos que viven en la misma región.

   Históricamente, se ha considerado que la deficiencia de yodo es más común en las regiones montañosas y las áreas expuestas a deslaves frecuentes. Sin embargo, los datos de las últimas dos décadas demuestran que la deficiencia de yodo no está  restringida a esas áreas y ha sido registrada en diferentes lugares del mundo, incluyendo países industrializados. Como resultado, estrategias universales han sido recomendadas para mitigar este problema de salud. En este contexto, un comité UNICEF-OMS identificó y recomendó la estrategia universal de yodación de la sal para prevenir los trastornos derivados de la deficiencia de yodo. Si bien no se ha alcanzado la erradicación completa de la deficiencia de yodo, hay una considerable reducción de las áreas con deficiencia de yodo y de acuerdo con los datos recientes en más del 70% de  los hogares se consume una cantidad suficiente de sal yodada. No obstante, la deficiencia de yodo es todavía un problema prevalente, particularmente durante el embarazo. Los datos del US National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) demuestran que la CYO media de las participantes embarazadas es de 129 μg/l, lo que sugiere un estatus deficiente de yodo. En Europa, un estudio de 2015 reporta que las mujeres de aproximadamente 2/3 de los países presentan deficiencia de yodo en el embarazo. En 2017, la Iodine Global Network publicó la Global Scorecard of Iodine Nutrition, la cual reporta como insuficiente la ingesta de yodo de las mujeres embarazadas en más de la mitad de los países incluidos en el estudio.

   Durante el embarazo hay un incremento en la demanda de yodo y la producción de hormonas tiroideas debido a varios factores, incluyendo un aumento en el nivel de gonadotropina coriónica, los niveles elevados de estrógenos circulantes que resultan en un incremento progresivo en los niveles de la globulina ligadora de tiroxina, la presencia de las desyodasas 2 y 3 en la placenta y un aumento en la excreción renal materna de yodo. Por tanto, la adecuada ingesta de yodo en el embarazo es crucial para la salud materna y el desarrollo fetal óptimo. Desde el comienzo del estado embrionario hasta la mitad del embarazo (20 semanas), el feto depende completamente de las hormonas tiroideas maternas y el aporte de yodo. La T4 materna es convertida a través de la desyodación placentaria en T3, la cual juega un rol importante en el neurodesarrollo fetal. Específicamente, la T3 se une a su receptor en células del sistema nervioso central y activa la transcripción y expresión de genes involucrados en el crecimiento axonal y dendrítico, la migración celular, la formación de sinapsis y la mielinización. Entonces, el desarrollo fetal depende de una adecuada cantidad de hormona tiroidea y la DSY está asociada con serios e irreversibles daños en el feto.

   La DSY está asociada con alteraciones en el embarazo, incluyendo aborto, muerte fetal in útero, mortalidad neonatal y retardo en el crecimiento. Otro impacto frecuentemente atribuido a la DSY es la inducción de hipotiroxemia materna. Aunque no hay evidencia directa que apoye el rol de la deficiencia de yodo como causa de hipotiroxemia materna o fetal en humanos, esto  ha sido sugerido por algunos estudios clínicos que demuestran que la suplementación de yodo durante el embarazo reduce el riesgo de hipotiroxemia materna. La hipotiroxemia es definida por niveles de T4 libre significativamente por debajo de aquellos considerados ideales para una determinada edad gestacional. En estos casos, los niveles bajos de T4 libre provocan un incremento de la estimulación de la tiroides  a través de mecanismos de retroalimentación (secreción de TSH por la hipófisis) y, en última instancia, la formación de bocio en la madre y el feto. En áreas de DSY, el aumento en la tasa de bocio y nódulos tiroideos durante el embarazo ha sido reportado y la suplementación de yodo ha sido asociada con reducción del tamaño de la  tiroides materna.

   La DSY también afecta parámetros neonatales/antropométricos infantiles, la función tiroidea, el estatus nutricional y la mortalidad. Sin embargo, es posible que la mujer embarazada con adecuada ingesta de yodo tenga un mejor estatus socioeconómico y nutricional, lo cual puede resultar en mejores índices antropométricos en su descendencia. Las mediciones ultrasonográficas de volumen tiroideo en neonatos demuestran que el tamaño de la glándula tiroides es 40% más grande en los recién nacidos de madres no suplementadas con yodo en comparación con los recién nacidos de madres suplementados con yodo. Más aún, la hiperplasia glandular ya está presente en 10% de estos neonatos, en comparación con ninguno en el grupo cuyas madres recibieron yodo. La tasa de supervivencia neonatal e infantil mejora en niños nacidos de mujeres cuya deficiencia de yodo fue corregida antes o durante el embarazo.

   En los períodos críticos del desarrollo cerebral, cualquier grado de deficiencia de yodo puede producir daño cerebral irreversible y, consecuentemente, retardo neurocognitivo y anormalidades neurológicas en las crías. La extensión de estas consecuencias depende del tiempo y la severidad de la hipotiroxemia. La manifestación más severa de la deficiencia de yodo in útero es el cretinismo, el cual ha sido descrito en dos formas: neurológico y mixedematoso (hipotiroidismo). Aproximadamente 4-10% de las mujeres embarazadas con DSY tienen un niño con cretinismo. El cretinismo neurológico es la forma más común y sus características clínicas incluyen retardo neurocognitivo, defectos de la audición y el lenguaje, anormalidades en la actividad motora voluntaria (parálisis espástica de extremidades inferiores) y desórdenes de la postura (ataxia). El cretinismo mixedematoso se caracteriza por un  hipotiroidismo severo o de larga duración con las siguientes manifestaciones clínicas: mixedema, retardo en la maduración de las partes del cuerpo, retardo esquelético, sequedad, piel gruesa, retardo del desarrollo sexual, reflejos tendinosos retardados, cabello y uñas escasos y pobre función intestinal. Aunque algún grado de bocio puede ser observado en niños con cretinismo mixedematoso, la atrofia tiroidea es un hallazgo común. A pesar que los dos tipos de cretinismo tienen distintas manifestaciones clínicas, comparten algunas características neurológicas, incluyendo retardo neurocognitivo, disfunción piramidal/extrapiramidal, sordera y reflejos primitivos. Por lo tanto, las dos formas de cretinismo pueden ser parte de un espectro de daño difuso en el desarrollo del sistema nervioso fetal, donde la deficiencia postnatal de hormona tiroidea, en el caso del cretinismo mixedematoso, puede resultar en sus manifestaciones características. La evidencia acumulada sugiere que la suplementación de yodo antes del comienzo del tercer trimestre del embarazo puede reducir la influencia negativa de la DSY sobre el sistema nervioso, mientras la intervención después de ese tiempo podría no revertir las alteraciones del estatus neurológico. Por otra parte, los resultados de diversos estudios  hacen ver la importancia de la suplementación de yodo durante el período neonatal y la infancia, primariamente a través de su suplementación de yodo en la madre lactante, pues la suplementación directa de yodo en neonatos es menos efectiva para mejorar el estatus infantil de yodo.

   En el año 2007, la OMS y la International Council for Control of Iodine Deficiency Disorders recomendaron una ingesta de yodo de 200-300 μg/día para la mujer embarazada y la mujer lactante. Por otra parte, la Endocrine Society recomienda que la mujer tenga una ingesta promedio de yodo de  150 μg/día, la cual debe ser aumentada a 250 μg/día durante el embarazo y la lactancia. La guía más reciente de la American Thyroid Association sugiere que toda mujer embarazada debe ingerir al menos 250 μg  de yodo diariamente y  debe agregar a su dieta diaria un suplemento oral que contenga 150 μg de yodo. A pesar de algunas discrepancias en estas guías, en general, hay acuerdo en la necesidad de incrementar la ingesta de yodo durante el embarazo y en el uso de suplementos diarios de yodo durante el embarazo y la lactancia.

   En conclusión, en muchos países, la deficiencia de yodo es todavía un problema de salud pública prevalente,  especialmente en mujeres embarazadas. La DSY durante el embarazo y el período neonatal está asociada con muchos e irreversibles efectos adversos, incluyendo un incremento en el riesgo de pérdida del embarazo,  mortalidad infantil, hipotiroidismo neonatal, cretinismo y retardo neuropsicomotor. El aumento en los requerimientos de la ingesta de yodo y la suplementación oral de yodo durante el embarazo son recomendables.

Fuente: Toloza FJK et al (2020). Consequences of severe iodine deficiency in pregnancy: evidence in humans. Frontiers in Endocrinology 11: 409.

Acoplamiento glucosa-célula β pancreática

Las células β de los islotes pancreáticos juegan un rol clave en el mantenimiento de los niveles sanguíneos de glucosa en el rango fisiológico a través de la regulación de la secreción de insulina. La reducción en las funciones y/o masa de las células β se observa en individuos con diabetes tipo 1 y tipo 2. Por tanto, aumentar la funcionalidad de células β tiene un potencial efecto terapéutico en el tratamiento de la diabetes.

   La ruta glucolítica es iniciada por una hexoquinasa que convierte la glucosa en glucosa-6-fosfato en las células. La glucoquinasa, enzima limitante de la reacción de oxidación de la glucosa que actúa como un sensor de glucosa en las células β, pertenece a la familia hexoquinasa y es expresada predominantemente en el hígado, las células β de los islotes pancreáticos y células neuroendocrinas. La glucoquinasa juega un rol crucial en el mantenimiento del control glucémico a través de la regulación de la secreción de insulina por las células β y la conversión de glucosa en glucógeno en el hígado. Las mutaciones del gen glucoquinasa humano son responsables del inicio de la diabetes en jóvenes (MODY)-2, un fenotipo específico de diabetes que se caracteriza por hiperglucemia leve.

   El metabolismo de la glucosa iniciado por la glucoquinasa en las células β es una etapa obligatoria para un incremento compensador de la masa de células β en ratones con obesidad inducida por dieta rica en grasas y un aumento de  la proteína sustrato de receptor de insulina-2 (IRS-2) a través de las rutas CREB, calcineurina/factor nuclear de células T activadas (NFAT) o ChRBP. La activación de la glucoquinasa induce la regulación al alza de IRS-2, lo cual provoca la activación de la  proliferación de células β por una parte y, por otra parte,  de la apoptosis, la cual es debida en parte a  la alteración de la interacción con la mitocondria, la expresión de receptor Fas, el estrés de retículo endoplásmico, el estrés oxidativo  y/o la acumulación de glucógeno. La hiperactivación de la glucoquinasa está asociada con un aumento de la replicación y apoptosis de células β en individuos normales y diabéticos.

   El péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) se une con su receptor (GLP-1R) facilitando la estimulación de la secreción de insulina dependiente de glucosa por las células β de los islotes pancreáticos. Sin embargo, el rol de la glucoquinasa en la regulación de la señal mediada por receptor de GLP-1 en las células β todavía es desconocido. Actualmente, se sabe que el incremento en la secreción de insulina inducido por GLP-1 es mediado por el sistema nervioso autónomo. La glucoquinasa de célula β podría no ser un  requisito para que el GLP-1 disminuya la glucosa, alivie la esteatosis hepática y prevenga la muerte de células β. En este contexto, los efectos favorables del GLP-1 sobre la supervivencia de las células β están presentes en las células β de ratones con deficiencia de glucoquinasa (Gck-/-). Por otra parte, la dipeptidil peptidasa 4 (DDP4), la enzima que inactiva al GLP-1,  es expresada por las células β y juega un rol en las funciones de estas células. La señal mediada por DDP4 está potencialmente relacionada con el metabolismo de la glucosa en las células β. 

   El estrés de retículo endoplásmico (RE) puede predisponer al desarrollo de diabetes o síndrome metabólico a través de la inducción de apoptosis, desregulación hipotalámica y resistencia a la insulina. Los ratones con deficiencia de glucoquinasa alimentados con una dieta rica en ácido linoleico y sucrosa muestran un incremento en RE en las células β pancreáticas en comparación con los ratones normales alimentados con la misma dieta. La activación de la glucoquinasa por activadores  (GKA) que se unen a sitios alostéricos de la enzima  o por los elevados  niveles sanguíneos  de glucosa incrementa la expresión de IRS-2 bajo condiciones de estrés de RE en estudios in vitro e in vivo. Adicionalmente, la activación de la glucoquinasa por un GKA modula la expresión de genes relacionados con el estrés RE. Entonces, la activación de la glucoquinasa protege a la célula β contra la apoptosis en condiciones de estrés RE a través de la regulación al alza de la IRS-2 y la regulación a la baja de genes relacionados con el estrés RE de una manera independiente de IRS-2.

   La infusión de glucosa in vivo en ratones y la estimulación directa in vitro con glucosa de islotes pancreáticos de ratones y humanos inducen la replicación de células β, a pesar que la actividad proliferativa en los islotes humanos es bastante limitada. Esta proliferación de células β inducida por glucosa es mediada por IRS-2, blanco de rapamicina de mamíferos (mTOR) y ciclina D, pero no por el receptor de insulina (IR). El bloqueo de IGF-1R  e IR con OSI-906, un inhibidor dual de IGF-1R e IR, promueve la proliferación adaptativa de células β inducida por hiperglucemia y provoca hiperinsulinemia. La señal glucosa también causa la exportación de Fox01 al núcleo en células β con deficiencia de IR.

   La masa de células β pancreáticas es aumentada por la proliferación adaptativa de células β para mantener los niveles sanguíneos de glucosa en el rango normal en roedores. Los ratones receptor de insulina específico de células β knockout (BIRKO) muestran alteración de la proliferación compensadora  de células β en respuesta a la obesidad inducida por dieta o  resistencia a la insulina en el hígado, lo cual resulta en una reducción de la masa funcional de células β. Las células β de los islotes pancreáticos de ratones BIRKO muestran paro en fase M y una significativa reducción a la baja de la expresión de genes relacionados con la fase M del ciclo celular. Dos proteínas relacionadas con la fase M, concretamente, la proteína centrómero A (CENP-A) y la quinasa similar a polo-1 (PLK-1), son reguladas por el factor de transcripción FoxM1. La ruta FoxM1/PLK-1/CENP-A juega un rol crucial en la replicación adaptativa de células β en respuesta al envejecimiento, la obesidad inducida por dieta o el embarazo. Las células β con deficiencia de CENP-A muestran  replicación disminuida en respuesta a la estimulación con GKA. En consecuencia, la ruta FoxM1/PLK-1/CENP-A es un regulador clave de la proliferación adaptativa de células  β inducida por la señal glucosa iniciada por la glucoquinasa.

   En los individuos con diabetes tipo 2, la inflamación de los islotes pancreáticos debida a la infiltración de macrófagos es responsable de la apoptosis de células β y la disminución de la masa de células β. La señal derivada de glucosa en las células β regula al alza la expresión de  la proteína ligadora de  calcio S100 A8 (S100A8), un miembro de las moléculas asociadas con daño (DAMP), las cuales están involucradas en la patogénesis de varias enfermedades  incluyendo  cáncer, desórdenes de la piel y desórdenes metabólicos. La exposición a una combinación  de glucosa, palmitato y macrófagos regula al alza la expresión de S100A8 en islotes pancreáticos  de ratón y humano. A su vez, la S100A8 derivada de célula β potencia la migración de macrófagos y la producción de citoquinas inflamatorias a través de la activación del receptor similar a Toll 4 (TLR4) en macrófagos, resultando en inflamación de los islotes y apoptosis de células β. Estos hallazgos indican que la S100A8 es un mediador clave de la inflamación de los islotes bajo condiciones de hiperglucemia diabética, dislipidemia e inflación con macrófagos.

   Los resultados de los análisis de expresión de genes de islotes pancreáticos estimulados con GKA revelan que la glucoquinasa aumenta significativamente la expresión de fibulina-5 (Fbln5), una proteína de la matriz extracelular conocida por su rol en el ensamblaje de fibras elásticas. La expresión de Fbln5 es mediada por la ruta calcineurina/NAFT. La sobre expresión de Fbln5 es responsable de la elevada secreción de insulina estimulada por glucosa en  ratas. Entonces, la señal mediada por glucosa en las células β también puede afectar las fibras elásticas adyacentes para controlar las funciones de las células β pancreáticas.

   Otros blancos de la glucoquinasa en las células β incluyen pentraxina neuronal 2 (Nptx2), inhibidor de la péptidasa de leucocito secretor (Slpi), semaforina 3C (Sema3c), quinasa similar  a doble cortina 1 (Dick1) y taquikinina 1 (Tac1). Es bien conocido que la señal mediada por glucosa está estrechamente relacionada con la señal insulina en las células β en el contexto de proliferación y supervivencia de células β. En células β con deficiencia de IR, la señal del  GLP-1R mejora la alteración de la señal insulina y regula al alza la expresión del gen ciclina, lo cual resulta en proliferación de células β. La señal mediada por glucosa también afecta la expresión del  receptor de incretinas a través de la fosforilación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), Este dato sugiere que la activación de la glucoquinasa por GKA y la fosforilación de AMPK por la metformina regulan coordinadamente la respuesta a las hormonas incretinas, los inhibidores de la DPP4 y los antagonistas de GLP-1R.

   Estudios recientes sugieren que la glucoquinasa interactúa con las mitocondrias para regular la apoptosis en las células β. A su vez, la glucoquinasa   es regulada por la proteína reguladora de glucoquinasa (GKRP), un inhibidor competitivo de la unión de glucosa a la glucoquinasa en el hígado. Por otra parte, la glucoquinasa potencialmente podría trasladarse al núcleo para regular las funciones de las células β. Sin embargo, la localización nuclear de la glucoquinasa en las células β es controversial, aunque la posibilidad que la sumoilación de la glucoquinasa module su translocación al núcleo ha sido demostrada recientemente. Entonces, las localizaciones  intracelulares de la glucoquinasa pueden proporcionar nuevos elementos en las rutas y procesos del metabolismo de la glucosa en las células β pancreáticas.

   En conclusión, las células β pancreáticas secretan insulina en respuesta a la concentración de glucosa extracelular elevada. Adicionalmente, la señal inducida por glucosa regula la proliferación y supervivencia de las células β. La glucoquinasa es una hexoquinasa que cataliza la fosforilación de la glucosa y actúa como sensor de glucosa en las células β. El metabolismo de la glucosa mediado por la glucoquinasa (1) suprime la apoptosis de células β inducida por estrés RE a través de la inducción de la expresión de IRS-2 y de moléculas relacionadas con el estrés RE, (2) promueve la proliferación adaptativa de células β a través de la activación de la ruta FoxM1/PLK1/CENP-A, (3) induce la inflamación de los islotes pancreáticos a través de la promoción de la interacción de la S100A8 con los macrófagos,  (4) induce la expresión de Fbln5 para regular la función de las células β. Por otra parte, los agonistas del GLP-1R y los inhibidores de la DPP4 potencialmente pueden compensar la desregulación del metabolismo de la glucosa en las células β.

Fuente: Shirakawa J, Terauchi Y (2020). Newer perspective on the coupling between glucose-mediated signaling and β-cell funcionality. Endocrine Journal 67: 1-8.