Acoplamiento glucosa-célula β pancreática

Las células β de los islotes pancreáticos juegan un rol clave en el mantenimiento de los niveles sanguíneos de glucosa en el rango fisiológico a través de la regulación de la secreción de insulina. La reducción en las funciones y/o masa de las células β se observa en individuos con diabetes tipo 1 y tipo 2. Por tanto, aumentar la funcionalidad de células β tiene un potencial efecto terapéutico en el tratamiento de la diabetes.

   La ruta glucolítica es iniciada por una hexoquinasa que convierte la glucosa en glucosa-6-fosfato en las células. La glucoquinasa, enzima limitante de la reacción de oxidación de la glucosa que actúa como un sensor de glucosa en las células β, pertenece a la familia hexoquinasa y es expresada predominantemente en el hígado, las células β de los islotes pancreáticos y células neuroendocrinas. La glucoquinasa juega un rol crucial en el mantenimiento del control glucémico a través de la regulación de la secreción de insulina por las células β y la conversión de glucosa en glucógeno en el hígado. Las mutaciones del gen glucoquinasa humano son responsables del inicio de la diabetes en jóvenes (MODY)-2, un fenotipo específico de diabetes que se caracteriza por hiperglucemia leve.

   El metabolismo de la glucosa iniciado por la glucoquinasa en las células β es una etapa obligatoria para un incremento compensador de la masa de células β en ratones con obesidad inducida por dieta rica en grasas y un aumento de  la proteína sustrato de receptor de insulina-2 (IRS-2) a través de las rutas CREB, calcineurina/factor nuclear de células T activadas (NFAT) o ChRBP. La activación de la glucoquinasa induce la regulación al alza de IRS-2, lo cual provoca la activación de la  proliferación de células β por una parte y, por otra parte,  de la apoptosis, la cual es debida en parte a  la alteración de la interacción con la mitocondria, la expresión de receptor Fas, el estrés de retículo endoplásmico, el estrés oxidativo  y/o la acumulación de glucógeno. La hiperactivación de la glucoquinasa está asociada con un aumento de la replicación y apoptosis de células β en individuos normales y diabéticos.

   El péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) se une con su receptor (GLP-1R) facilitando la estimulación de la secreción de insulina dependiente de glucosa por las células β de los islotes pancreáticos. Sin embargo, el rol de la glucoquinasa en la regulación de la señal mediada por receptor de GLP-1 en las células β todavía es desconocido. Actualmente, se sabe que el incremento en la secreción de insulina inducido por GLP-1 es mediado por el sistema nervioso autónomo. La glucoquinasa de célula β podría no ser un  requisito para que el GLP-1 disminuya la glucosa, alivie la esteatosis hepática y prevenga la muerte de células β. En este contexto, los efectos favorables del GLP-1 sobre la supervivencia de las células β están presentes en las células β de ratones con deficiencia de glucoquinasa (Gck-/-). Por otra parte, la dipeptidil peptidasa 4 (DDP4), la enzima que inactiva al GLP-1,  es expresada por las células β y juega un rol en las funciones de estas células. La señal mediada por DDP4 está potencialmente relacionada con el metabolismo de la glucosa en las células β. 

   El estrés de retículo endoplásmico (RE) puede predisponer al desarrollo de diabetes o síndrome metabólico a través de la inducción de apoptosis, desregulación hipotalámica y resistencia a la insulina. Los ratones con deficiencia de glucoquinasa alimentados con una dieta rica en ácido linoleico y sucrosa muestran un incremento en RE en las células β pancreáticas en comparación con los ratones normales alimentados con la misma dieta. La activación de la glucoquinasa por activadores  (GKA) que se unen a sitios alostéricos de la enzima  o por los elevados  niveles sanguíneos  de glucosa incrementa la expresión de IRS-2 bajo condiciones de estrés de RE en estudios in vitro e in vivo. Adicionalmente, la activación de la glucoquinasa por un GKA modula la expresión de genes relacionados con el estrés RE. Entonces, la activación de la glucoquinasa protege a la célula β contra la apoptosis en condiciones de estrés RE a través de la regulación al alza de la IRS-2 y la regulación a la baja de genes relacionados con el estrés RE de una manera independiente de IRS-2.

   La infusión de glucosa in vivo en ratones y la estimulación directa in vitro con glucosa de islotes pancreáticos de ratones y humanos inducen la replicación de células β, a pesar que la actividad proliferativa en los islotes humanos es bastante limitada. Esta proliferación de células β inducida por glucosa es mediada por IRS-2, blanco de rapamicina de mamíferos (mTOR) y ciclina D, pero no por el receptor de insulina (IR). El bloqueo de IGF-1R  e IR con OSI-906, un inhibidor dual de IGF-1R e IR, promueve la proliferación adaptativa de células β inducida por hiperglucemia y provoca hiperinsulinemia. La señal glucosa también causa la exportación de Fox01 al núcleo en células β con deficiencia de IR.

   La masa de células β pancreáticas es aumentada por la proliferación adaptativa de células β para mantener los niveles sanguíneos de glucosa en el rango normal en roedores. Los ratones receptor de insulina específico de células β knockout (BIRKO) muestran alteración de la proliferación compensadora  de células β en respuesta a la obesidad inducida por dieta o  resistencia a la insulina en el hígado, lo cual resulta en una reducción de la masa funcional de células β. Las células β de los islotes pancreáticos de ratones BIRKO muestran paro en fase M y una significativa reducción a la baja de la expresión de genes relacionados con la fase M del ciclo celular. Dos proteínas relacionadas con la fase M, concretamente, la proteína centrómero A (CENP-A) y la quinasa similar a polo-1 (PLK-1), son reguladas por el factor de transcripción FoxM1. La ruta FoxM1/PLK-1/CENP-A juega un rol crucial en la replicación adaptativa de células β en respuesta al envejecimiento, la obesidad inducida por dieta o el embarazo. Las células β con deficiencia de CENP-A muestran  replicación disminuida en respuesta a la estimulación con GKA. En consecuencia, la ruta FoxM1/PLK-1/CENP-A es un regulador clave de la proliferación adaptativa de células  β inducida por la señal glucosa iniciada por la glucoquinasa.

   En los individuos con diabetes tipo 2, la inflamación de los islotes pancreáticos debida a la infiltración de macrófagos es responsable de la apoptosis de células β y la disminución de la masa de células β. La señal derivada de glucosa en las células β regula al alza la expresión de  la proteína ligadora de  calcio S100 A8 (S100A8), un miembro de las moléculas asociadas con daño (DAMP), las cuales están involucradas en la patogénesis de varias enfermedades  incluyendo  cáncer, desórdenes de la piel y desórdenes metabólicos. La exposición a una combinación  de glucosa, palmitato y macrófagos regula al alza la expresión de S100A8 en islotes pancreáticos  de ratón y humano. A su vez, la S100A8 derivada de célula β potencia la migración de macrófagos y la producción de citoquinas inflamatorias a través de la activación del receptor similar a Toll 4 (TLR4) en macrófagos, resultando en inflamación de los islotes y apoptosis de células β. Estos hallazgos indican que la S100A8 es un mediador clave de la inflamación de los islotes bajo condiciones de hiperglucemia diabética, dislipidemia e inflación con macrófagos.

   Los resultados de los análisis de expresión de genes de islotes pancreáticos estimulados con GKA revelan que la glucoquinasa aumenta significativamente la expresión de fibulina-5 (Fbln5), una proteína de la matriz extracelular conocida por su rol en el ensamblaje de fibras elásticas. La expresión de Fbln5 es mediada por la ruta calcineurina/NAFT. La sobre expresión de Fbln5 es responsable de la elevada secreción de insulina estimulada por glucosa en  ratas. Entonces, la señal mediada por glucosa en las células β también puede afectar las fibras elásticas adyacentes para controlar las funciones de las células β pancreáticas.

   Otros blancos de la glucoquinasa en las células β incluyen pentraxina neuronal 2 (Nptx2), inhibidor de la péptidasa de leucocito secretor (Slpi), semaforina 3C (Sema3c), quinasa similar  a doble cortina 1 (Dick1) y taquikinina 1 (Tac1). Es bien conocido que la señal mediada por glucosa está estrechamente relacionada con la señal insulina en las células β en el contexto de proliferación y supervivencia de células β. En células β con deficiencia de IR, la señal del  GLP-1R mejora la alteración de la señal insulina y regula al alza la expresión del gen ciclina, lo cual resulta en proliferación de células β. La señal mediada por glucosa también afecta la expresión del  receptor de incretinas a través de la fosforilación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), Este dato sugiere que la activación de la glucoquinasa por GKA y la fosforilación de AMPK por la metformina regulan coordinadamente la respuesta a las hormonas incretinas, los inhibidores de la DPP4 y los antagonistas de GLP-1R.

   Estudios recientes sugieren que la glucoquinasa interactúa con las mitocondrias para regular la apoptosis en las células β. A su vez, la glucoquinasa   es regulada por la proteína reguladora de glucoquinasa (GKRP), un inhibidor competitivo de la unión de glucosa a la glucoquinasa en el hígado. Por otra parte, la glucoquinasa potencialmente podría trasladarse al núcleo para regular las funciones de las células β. Sin embargo, la localización nuclear de la glucoquinasa en las células β es controversial, aunque la posibilidad que la sumoilación de la glucoquinasa module su translocación al núcleo ha sido demostrada recientemente. Entonces, las localizaciones  intracelulares de la glucoquinasa pueden proporcionar nuevos elementos en las rutas y procesos del metabolismo de la glucosa en las células β pancreáticas.

   En conclusión, las células β pancreáticas secretan insulina en respuesta a la concentración de glucosa extracelular elevada. Adicionalmente, la señal inducida por glucosa regula la proliferación y supervivencia de las células β. La glucoquinasa es una hexoquinasa que cataliza la fosforilación de la glucosa y actúa como sensor de glucosa en las células β. El metabolismo de la glucosa mediado por la glucoquinasa (1) suprime la apoptosis de células β inducida por estrés RE a través de la inducción de la expresión de IRS-2 y de moléculas relacionadas con el estrés RE, (2) promueve la proliferación adaptativa de células β a través de la activación de la ruta FoxM1/PLK1/CENP-A, (3) induce la inflamación de los islotes pancreáticos a través de la promoción de la interacción de la S100A8 con los macrófagos,  (4) induce la expresión de Fbln5 para regular la función de las células β. Por otra parte, los agonistas del GLP-1R y los inhibidores de la DPP4 potencialmente pueden compensar la desregulación del metabolismo de la glucosa en las células β.

Fuente: Shirakawa J, Terauchi Y (2020). Newer perspective on the coupling between glucose-mediated signaling and β-cell funcionality. Endocrine Journal 67: 1-8.