Serotonina en tejidos periféricos

La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) es una monoamina que actúa mediando funciones centrales y periféricas. Es sintetizada a partir del aminoácido esencial triptófano por la acción secuencial de las enzimas triptófano hidroxilasa (TPH) y descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC). La mayor parte de la 5-HT es degradada por la enzima monoamina oxidasa (MAO) a 5-hidroxindol aldehído, el cual a su vez es metabolizado a ácido 5-hidroxindolacético (5-HIAA) por la enzima aldehído deshidrogenasa. En los vertebrados, dos isoformas de la TPH exhiben patrones de expresión exclusivos en los tejidos,  TPH1 en tejidos no neuronal periféricos y TPH2 en neuronas de los tejidos nervioso central (SNC) y entérico. Debido a que la 5-HT no puede cruzar la barrera hematoencefálica, los sistemas 5-HT central y periférico son funcionalmente separados. En el SNC, la 5-HT actúa como un neurotransmisor y regula varias funciones fisiológicas incluyendo el apetito, la conducta sueño-vigilia y el gasto de energía.

   En la periferia, la mayor parte de 5-HT es sintetizada por las células enterocromafines en el intestino. La 5-HT derivada del intestino actúa localmente en el tracto gastrointestinal o entra en la circulación.  Una vez liberada por el intestino, la 5-HT es tomada, en gran parte,  por las plaquetas y almacenada en gránulos densos a través de los transportadores vesiculares de monoaminas (VMAT),  y la restante 5-HT es transportada por la circulación porta al hígado donde es metabolizada. Los niveles de 5-HT libre en sangre periférica son muy bajos pues >95% de 5-HT es almacenada en las plaquetas. Las plaquetas circulantes secretan 5-HT en respuesta a estímulos y provoca coagulación sanguínea, regeneración e inflamación hepáticas. Además del intestino, la 5-HT es sintetizada en otros tejidos periféricos, incluyendo células β pancreáticas,  adipocitos y osteoclastos. Por tanto, la disponibilidad de 5-HT en los tejidos periféricos depende de la combinación de producción local de 5-HT, niveles de 5-HT libre en la circulación sanguínea y la cantidad de 5-HT liberada por las plaquetas.

   Los efectos biológicos de la 5-HT son debidos primariamente a la unión con sus receptores (HTR) en los tejidos blancos. Hasta el presente, se han identificado al menos 14 HTR clasificados en siete familias. Los HTR, excepto el HTR3, pertenecen a la super familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR), con cada una de las familias de HTR mostrando diferentes rutas de señalización intracelular. La  5-HT también puede actuar de una manera independiente de receptor vía “serotonilación”, en la cual la 5-HT se une covalentemente a proteínas en varios tipos de células. 

   El mantenimiento de la homeostasis de la glucosa requiere una adecuada masa de células β pancreáticas y la apropiada secreción de insulina en respuesta a la insulina. La 5-HT es secretada por las células β bajo estimulación con glucosa y/u otros estímulos. El análisis transcriptómico de islotes pancreáticos humanos y células β humanas purificadas revela que los genes que codifican a las enzimas de la síntesis de  5-HT (TPH1 y AADC) son expresados en los islotes humanos, con HTR2B con la más alta expresión entre los genes que codifican a los  HTR que son expresados por los islotes pancreáticos humanos. La TPH1 es expresada en las células β humanas en mayor cantidad durante el desarrollo fetal que durante la adultez. Más aún, la 5-HT y la proteína HTR2B están presentes en las células β. La 5-HT puede contribuir a la regulación fisiológica de la masa de células β.

   La resistencia a la insulina que se desarrolla en el embarazo aumenta el flujo de nutrientes de la madre al feto, y las células β pancreáticas compensan esta resistencia a la insulina fisiológica incrementando su masa y la secreción de insulina. El lactógeno placentario (PL) se une al receptor de prolactina (PRLR) e induce la fosforilación de STAT5 para estimular la expresión de TPH1 y, por consiguiente, inducir la producción masiva de 5-HT en las células β durante el embarazo. La inhibición de la síntesis de 5-HT usando una dieta libre de triptófano o un inhibidor TPH reduce la proliferación de células β, resultando en insuficiencia de la expansión compensadora de la masa de células β y alteración de la tolerancia a la glucosa durante el embarazo.

   Dado que la producción de 5-HT por las células β persiste  hasta el final de la lactancia, los cambios dinámicos en la masa de células β durante la gestación y la lactancia podrían ser debidos no solamente a incrementos en la producción de 5-HT. El perfil de expresión de genes de HTR durante el embarazo revela que la expresión de Htr2b es regulada al alza durante la gestación media, un período durante el cual las células β proliferan activamente, mientras que la expresión de Htr1d es regulada al alza al final del embarazo, un período durante el cual la masa de células  β expandida regresa a su nivel pre-embarazo. El HTR2B es un receptor  acoplado a proteína Gq cuya activación induce proliferación de células β posiblemente a través de la activación de AKT y/o ERK1/2. La inhibición de la señal del HTR2B por un antagonista HTR2B selectivo disminuye la proliferación de células β durante el embarazo. La 5-HT también limita la expansión de células β induciendo apoptosis a través del receptor HTR1 acoplado a proteína Gi. Similarmente, la regulación al alza de Htr1d al final de la gestación y durante el período postparto se correlaciona con el cese de la proliferación y regresión de la masa de células β. Entonces, la 5-HT incrementa la masa de células β durante la gestación media a través de HTR2B y disminuye la masa de células β al final de la gestación a través de HTR1D de una manera autocrina/paracrina.  Durante la lactancia, la prolactina (PRL) induce la producción de 5-HT en las células β, incrementando la masa de células β a través del HTR2B y por consiguiente mejora el control glucémico de larga duración en la mujer.

   Durante el período perinatal, la disrupción del gen Tph1 en las células β resulta en la pérdida de la producción de 5-HT, reduciendo la proliferación perinatal de células β y la masa de células β por más de 50%. Esta reducción en la masa de células β altera la tolerancia a la glucosa en la adultez e incrementa la susceptibilidad a la diabetes en respuesta al estrés metabólico. Por otra parte, el HTR2B actúa regulando a la baja la acción de la 5-HT en la regulación  de la proliferación perinatal de células β.  Entonces, la 5-HT determina la masa de células β del adulto regulando la proliferación perinatal de células β a través del HTR2B. Así como durante el embarazo, el sistema PL/PRLR estimula la expresión del gen Tph1en las células β, durante el período perinatal, la hormona de crecimiento estimula la expresión de Tph1 a través de la ruta receptor de hormona de crecimiento (GHR)/STAT5. El HTR3, un canal catiónico disparado por ligando, potencia la secreción de insulina durante el embarazo en respuesta a la resistencia a insulina inducida por dieta. El escape de Na⁺ vía HTR3 despolariza el potencial de membrana, incrementando la excitabilidad de la membrana para producir un potencial de acción. Esto resulta en alteración de la secreción de insulina en ratones Thr3 knock-out.

   La 5-HT intracelular también puede estar involucrada en  la función de las células β. La 5-HT intracelular se une covalentemente a las GTPasas  RAB3A y RAB27A vía serotonilación y la inhibición de esta unión resulta en alteración de la secreción de insulina. La 5-HT intracelular también protege a la célula β del estrés mitocondrial reduciendo la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). El triptófano y sus metabolitos (por ejemplo, 5-HTP, 5-HT y melatonina) pueden atrapar directamente ROS. En suma: la 5-HT juega varios roles beneficiosos en las células β y la pérdida selectiva de la función de la 5-HT resulta en tolerancia a la glucosa disminuida. Sin embargo, la inhibición sistémica de la síntesis periférica de 5-HT resulta en diferentes fenotipos metabólicos, como alteración de la secreción de insulina con disminución de la tolerancia a la glucosa o mejoría de la sensibilidad a la insulina con mayor tolerancia a la glucosa.

   El tejido adiposo es un órgano metabólico dinámico que almacena y consume energía. El tejido adiposo puede ser clasificado en dos tipos funcionalmente distintos: tejido adiposo blanco (TAB) y tejido adiposo marrón (TAM). Recientemente se ha identificado un tercer tipo funcionalmente distinto de  adipocitos; estas células, llamadas  adipocitos beige, están localizadas en depósitos de TAB pero funcionan como TAM. Los adipocitos beige contienen varias gotas de lípidos y expresan proteína desacopladora 1 (UCP1). El TAB actúa principalmente como reservorio de energía en el cuerpo. En el estado alimentado los adipocitos blancos absorben el exceso de energía y lo almacenan como triglicéridos, mientras, en el estado de ayuno, los adipocitos blancos proporcionan energía a otros órganos transformando los triglicéridos en ácidos grasos libres y glicerol. Los adipocitos marrones y beige consumen energía para generar calor y mantener la temperatura óptima del cuerpo. El aclaramiento defectuoso de nutrientes, el incremento en la lipólisis y la disminución de la termogénesis por los adipocitos contribuyen al desarrollo de enfermedades metabólicas,  como obesidad, diabetes tipo 2 y la enfermedad  hepática grasa no alcohólica (NAFLD).

   Aunque la 5-HT está presente en el tejido adiposo, no está claro si los adipocitos sintetizan 5-HT autónomamente. La evidencia reciente demuestra que los adipocitos tienen un sistema funcional para síntesis de 5-HT y que la expresión de Tph1 y la cantidad de 5-HT aumentan durante la diferenciación de los adipocitos. La expresión de Tph1 es esencial para la diferenciación de los adipocitos y la señal 5-HT regula múltiples rutas metabólicas en los adipocitos maduros. En los pacientes diabéticos, el tratamiento con antagonistas de HTR2A incrementa las concentraciones circulantes de adiponectina. En el estado de ayuno, la 5-HT, a través del HTR2B,  induce la lipólisis en los adipocitos mediante la fosforilación de la lipasa sensible a hormona (LSH) en los residuos serina 563 y 660.

   La 5-HT inhibe la diferenciación de adipocitos marrones y la termogénesis inducida por el receptor β3-adrenérgico. Por otra parte, la señal HTR3 puede suprimir la termogénesis en el TAM. Durante la activación del receptor β3-adrenérgico, el antagonista HTR3 ondansetron, incrementa la producción de AMP cíclico y la fosforilación de la LSH y la proteína quinasa A (PKA) en adipocitos marrones. En el tejido adiposo subcutáneo, la 5-HT producida por los mastocitos más que por los adipocitos, inhibe la termogénesis adaptativa. Estos datos indican que la síntesis regional de 5-HT es crítica en la regulación de la termogénesis en el tejido adiposo.

   El hígado es un órgano metabólico que regula la glucosa y los lípidos circulantes en el cuerpo.  Cuando los nutrientes están en exceso, los hepatocitos secuestran glucosa y ácidos grasos como glucógeno y triglicéridos. Sin embargo, durante el ayuno, los hepatocitos mantienen los niveles de glucosa promoviendo su liberación a través  de la degradación de glucógeno (glucogenolísis) y la síntesis de novo de glucosa  a partir de glicerol y aminoácidos.

   Los hepatocitos no sintetizan 5-HT pero tienen  un sistema serotonérgico funcional. La 5-HT que actúa en el hígado deriva del intestino (5-HT libre) o las plaquetas, dependiendo de las condiciones fisiológicas. La 5-HT regula el metabolismo de la glucosa en los hepatocitos. Durante el ayuno, la 5-HT derivada del intestino, a través del HTR2B,  promueve la gluconeogénesis en los hepatocitos incrementando la actividad de las enzimas fructosa 1,6-bifosfatasa y glucosa 6-fosfatasa. Adicionalmente, la señal HTR2B impide la captación de glucosa en los hepatocitos promoviendo la degradación del transportador de glucosa 2 (GLUT2). La señal 5-HT también regula el metabolismo de lípidos en los hepatocitos. La 5-HT tiene un efecto aditivo sobre la acumulación de lípidos en los adipocitos tratados con ácidos grasos. La inhibición genética o farmacológica de la señal HTR3 en modelos roedores de obesidad inducida por dieta reduce la acumulación hepática de lípidos. En condiciones de dieta rica en grasas, la inhibición de la síntesis de 5-HT en el intestino mejora la esteatosis hepática mediante la reducción de la señal HTR2A hepática.

   La esteatosis hepática es un evento patológico temprano en la NAFLD, la cual puede progresar a esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. La fibrosis hepática avanzada es un factor pronóstico clave en la NAFLD, con las células estrelladas hepáticas (CEH) como la fuente principal de miofibroblastos en la fibrosis hepática. La señal 5-HT tiene un rol directo en la regulación, activación y resolución de CEH. La 5-HT actúa de manera sinérgica con el factor de crecimiento derivado de plaquetas para estimular la proliferación de CEH. Por otra parte, antagonizar la señal HTR2B en las CEH suprime su proliferación e incrementa su tasa de apoptosis. La señal HTR2B activa CEH induciendo  la expresión del factor de crecimiento transformante β1 (TGFβ1) a través de una ruta de señalización que involucra a la proteína quinasa activada por mitogeno 1 (MAPK1) y el factor de transcripción JunD.

   La inflamación crónica, especialmente en tejido adiposo e hígado, promueve resistencia a la insulina. Adicionalmente, la inflamación en islotes pancreáticos resulta en el desarrollo de disfunción de células β. La 5-HT periférica está involucrada en condiciones inflamatorias actuando sobre varias células inmunes, incluyendo la adhesión y reclutamiento de neutrófilos durante la inflamación aguda. La 5-HT periférica también previene el desarrollo de colitis experimental regulando a la baja la infiltración de macrófagos y por consiguiente la producción de citoquinas pro-inflamatorias. La 5-HT media actividades pro-inflamatorias pero también inhibe la liberación de citoquinas anti-inflamatorias y promueve la polarización M2 en macrófagos humanos.

   El músculo esquelético es un órgano metabólico que regula la homeostasis de la glucosa en el cuerpo a través de la captación de glucosa, principalmente por GLUT4. El HTR2A está localizado exclusivamente en la membrana plasmática de fibras de músculos blancos y rojos y la 5-HT estimula directamente la captación de glucosa a través del HTR2A. Más aún, la 5-HT estimula la disposición de glucosa regulando al alza la actividad de la 6-fosfofruto-1-quinasa (PFK) a través del HTR2A. 

   Las drogas que modulan la ruta de señalización de 5-HT son usadas para tratar varias enfermedades humanas. Por ejemplo, los inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT son ampliamente usados para tratar desórdenes mentales; el inhibidor TPH periférico, telotristat etil, es usado para tratar el síndrome carcinoide; el antagonista HTR2A, sarpogrelate hidrocloruro, es usado para tratar la enfermedad arterial periférica; el agonista HTR2C, lorcaserin, es usado para tratar la obesidad; el antagonista HTR3, ondansetron, es usado para tratar náuseas y vómitos;  y el agonista HTR4, prucalopride, es usado para tratar la constipación crónica.

   En humanos, las concentraciones plasmáticas de 5-HT son mayores en sujetos obesos que en no obesos y se correlacionan positivamente con el índice de masa corporal y la hemoglobina glucosilada (HbA1c). Por otra parte, las concentraciones plasmáticas de 5-HIAA son mayores en sujetos con síndrome metabólico y se correlacionan positivamente con la concentración plasmática de glucosa  en ayunas. Dado que las rutas de señalización de la 5-HT periférica regulan el metabolismo energético en varios órganos metabólicos, pueden ser una nueva estrategia para el tratamiento de enfermedades metabólicas. En este contexto, el inhibidor TPH periférico, LP-533401 mejora la intolerancia a la glucosa en modelo de ratones con obesidad inducida por dieta rica en grasas sin alterar la ganancia de peso corporal. El LP-533401 también previene la obesidad inducida por dieta activando la termogénesis en TAM y tejido adiposo beige. La administración del antagonista HTR2A, sarpogrelate hidrocloruro, previene el desarrollo de esteatosis hepática inducida por dieta rica en grasas. Estos hallazgos indican que los inhibidores TPH periféricos pueden ser usados como drogas para el tratamiento de  la obesidad y/o síndrome metabólico, mientras que los antagonistas HTR2A/2B pueden servir como drogas para el tratamiento de la NAFLD. Sin embargo, deben ser cuidadosamente considerados los posibles efectos perjudiciales de la inhibición de la TPH1 en las células β pancreáticas sobre la homeostasis de la glucosa en  condiciones específicas como el período perinatal, el embarazo y la lactancia.

   En conclusión, la 5-HT es una amina biogénica sintetizada a partir del triptófano. La mayor parte de 5-HT es sintetizada por células enterocromafines en el intestino. En la circulación sanguínea, la mayor parte de 5-HT es tomada por las plaquetas, con bajos niveles de 5-HT libre. Además del intestino, la 5-HT periférica es sintetizada en las células β pancreáticas y los adipocitos. La 5-HT promueve directamente la proliferación de células β pancreáticas y la secreción de insulina, induce la lipólisis y suprime la termogénesis adaptativa dependiente de UCP-1 en los adipocitos. En el hígado, la 5-HT induce la lipólisis y la gluconeogénesis, mientras suprime la captación de glucosa en los hepatocitos. La 5-HT también promueve la activación de CEH  y está involucrada en la fibrosis hepática. La 5-HT puede regular el metabolismo energético actuando directamente sobre células inmunes y músculo esquelético. Los inhibidores de la síntesis de la 5-HT periférica y/o la señal HTR pueden tener potencial como drogas para el tratamiento de la obesidad, el síndrome metabólico y la NAFLD.

Fuente: Choi W et al (2020). Serotonergic regulation of energy metabolism in peripheral tissues. Journal of Endocrinology 245: R1-R10.

Retinoides y esquizofrenia

La esquizofrenia es un desorden psiquiátrico influenciado por factores genéticos y ambientales. El desarrollo de nuevos tratamientos debe enfrentar la compleja etiología de la esquizofrenia, múltiples sistemas biológicos están involucrados y su contribución a la fisiopatología puede ser específica para cada individuo, su composición genética y/o exposiciones especificas a estrés biológico o psicosocial. Esto es consistente con la hipótesis del neurodesarrollo de la esquizofrenia, donde la interacción de factores genéticos y ambientales altera el neurodesarrollo temprano. Esto corresponde a una reducción del volumen y la densidad dendríticos, lo cual se manifiesta macroscópicamente como adelgazamiento cortical y reducida conectividad neural. La investigación inicial de esta hipótesis  estaba centrada en el sistema dopamina, debido a su claro rol en la psicosis, pero actualmente hay muchas rutas biológicas involucradas en la esquizofrenia y los desórdenes psicóticos relacionados. Hay un sistema, en particular, involucrado en la biosíntesis y señalización de retinoides, que debe ser considerado en el contexto de la esquizofrenia por su bien conocido rol en el desarrollo neural a través del control de la diferenciación neural. Los retinoides son metabolitos de la vitamina A (retinol todo trans, comúnmente referido como retinol), una vitamina soluble en grasa derivada de los alimentos en su forma activa o en  forma de  precursores como un β-caroteno. El ácido retinoico todo trans (atRA) es el retinoide más activo biológicamente y ejerce efectos genómicos y no genómicos. Los retinoides juegan un rol en un conjunto de  rutas del desarrollo pero también en procesos postnatales incluyendo plasticidad sináptica, homeostasis de linfocitos, inflamación y el ciclo visual. Ellos pueden ser modulados por agonistas y antagonistas naturales y sintéticos.

   La vitamina A es almacenada primariamente en el hígado donde la principal forma de almacenamiento es como retinol esterificado (retinil ester) en las gotas de lípidos de las células estrelladas hepáticas. La proteína ligadora de retinol 4 (RBP4) es el principal transportador del retinol circulante con ~95% del todo el retinol. Los hepatocitos secretan retinol unido a RBP4 y en la circulación sanguínea forma un complejo con la proteína tetramérica transtiretina (TTR). La TTR, una vez unida con RBP4 y retinol, juega un importante rol en la determinación de la concentración plasmática de retinol a través de la regulación a la baja de la filtración renal de la proteína RBP4. La proteína de membrana STRA6, estimulada por ácido retinoico 6, ha sido implicada en el transporte de retinol a través de la membrana celular interactuando con el complejo TTR:RPB4:retinol, con disminución de la concentración de retinol en varios tejidos incluyendo cerebro y retina en los ratones Stra6^-/- knock-out homozigotos.

   Los retinil esteres, a diferencia del retinol activo, pueden ser transportados en el plasma por las lipoptoteínas o unidos con ácido glucurónico (C₆H₁₀O₇) vía enlace glicosídico, formando retinil-β-glucurónidos. El atRA también es detectado, en bajas concentraciones plasmáticas, unido a albúmina (ALB, proteína de origen hepático) o como complejo retinoil-β-glucurónido. En el cerebro, el rol de estas rutas secundarias aún no está bien caracterizado, la proteína STRA6 es altamente expresada por la barrera hemato-encefálica (BBB), lo cual sugiere que el mecanismo RBP4-TTR facilita la entrada de retinol en tejidos neurales. El manejo de retinol en el cerebro es esencial para la biosíntesis de atRA, factores específicos pueden regular el transporte y el paso a través de la BBB, los cuales podrían ser de particular relevancia fenotípica en la esquizofrenia.

   La ruta que produce atRA a partir de su precursor retinol comprende una serie de reacciones redox catalizadas por distintas enzimas. Una vez en la célula, el retinol se une a proteínas ligadoras de retinoide celular (CRBP) para el transporte intracelular y como protección contra oxidaciones no específicas y, por tanto, servir como sustrato para la síntesis de atRA. Inicialmente, el retinol es oxidado a una forma intermedia, todo trans-retinal (atRAL), comúnmente referido como un retinaldehído, a través de enzimas citoplasmáticas retinol deshidrogenasas como la RDH12. La síntesis de retinaldehído es reversible y es una etapa limitante en la producción de atRA. Varias retinaldehído reductasas (RALR) son capaces de catalizar la reducción de retinaldehído a retinol. Finalmente, el retinaldehído  es oxidado a atRA por la acción  de retinaldehído deshidrogenasas (RALDH), específicamente RALDH1A1, RALDH1A2 y RALDH1A3. El atRA sintetizado se une a su propio transportador celular (CRABP) y ejerce su función biológica de una manera autocrina o paracrina. La CRABP protege al atRA de degradación no específica y lo transporta al núcleo. Las enzimas citrocromo p450 familia 26 (CYP26) pueden convertir al atRA en compuestos menos bioactivos incluyendo 4-oxo ácido retinoico y 18-hidroxi ácido retinoico. El catabolismo del atRA en isoformas menos activas es esencial para la homeostasis celular. El atRA influye en la expresión de varias enzimas involucradas en estos procesos catabólicos, formando un asa de retroalimentación que puede modular su abundancia celular. El control regulador sobre la transcripción inducido por atRA subyace a estos mecanismos de retroalimentación e involucra discretas  rutas de señalización del receptor, una vez que el atRA está unido a un receptor.

   Hay tres clases de receptores nucleares en los cuales el ácido retinoico actúa como un ligando: receptor de ácido retinoico (RAR), receptor retinoide X (RXR) y receptor activado por proliferador de peroxisoma beta/delta (PPARβ/δ). Los receptores RAR y RXR tienen tres subtipos (α, β y γ) y, por tanto, en total son siete los receptores retinoides caracterizados hasta ahora. Estos receptores reconocen al ADN y se unen a dominios de secuencias llamados elementos de respuesta a ácido retinoico (RARE). Las secuencias RARE comprenden dos segmentos de un dominio hexamérico separados por un número variable de nucleótidos. Uno de los RARE mejor caracterizado es el par de dominios separados por cinco nucleótidos (DR5-RARE). La unión del ligando provoca un cambio conformacional que inicia la señal atRA, específicamente, co-activadores incluyendo histona acetil transferasas que promueven la transcripción de genes proximales al complejo DR5-RARE/receptor. Los subtipos RAR se unen a los RARE como homodímeros o heterodímeros con RXR. Sin embargo, el RXR tiene una variedad de patrones de unión incluyendo al receptor de vitamina D (VDR), receptor de hormonas tiroideas (TR) y varias isoformas de PPAR. Esto apoya el concepto  que los componentes de la señal retinoide pueden influenciar los blancos de muchas otras proteínas ligadoras de ADN, y, por tanto, una amplia variedad de genes.  El número preciso de genes influenciados por el atRA en tejidos y tipos de células aún no está precisado cuantitativamente, pero algunas publicaciones sugieren que podría ser mayor de 15000.

   La señal ácido retinoico tiene importantes implicaciones   en la función neuronal normal. La concentración de atRA es finamente regulada por retroalimentación homeostática a partir del ambiente celular, con ligeras desviaciones con potenciales consecuencias patológicas. Esto es particularmente crítico con las cascadas apoptóticas o pro-supervivencia que pueden ser inducidas por el atRA dependiendo del tipo de receptor activado. En el útero, el atRA actúa como un potente morfógeno, concentraciones de 0,5 µm son suficientes para inducir diferenciación neuronal a partir de “stem cells” embrionarias. Los gradientes de concentración durante la embriogénesis influyen en las características neuronales de las stem cells progenitoras así como en la especificación de su posición. A medida que las estructuras neuronales maduran, se produce un incremento en la complejidad neurovascular para sostener las demandas metabólicas con el aporte de nutrientes. El atRA también actúa como un importante regulador del desarrollo cerebrovascular. Sin embargo, mientras las acciones embrionarias del atRA han sido caracterizadas hace bastante tiempo, su significado en el cerebro adulto ha establecido recientemente.

   La disrupción del desarrollo neuronal está claramente relacionada con enfermedades psiquiátricas y el atRA es clínicamente relevante cuando se considera su función a través de la vida. Esto incluye su rol en la plasticidad sináptica. La plasticidad sináptica homeostática (HSP) es empleada por los circuitos neurales para estabilizar la actividad en respuesta a incrementos en la modulación. En periodos de inhibición prolongada, la disminución de la concentración de calcio bloquea la acción de la fosfatasa calcineurina que regula al alza la síntesis de atRA. Los estudios en ratones han demostrado que la carencia de calcineurina está relacionada con esquizofrenia asociada con fenotipos que incluyen conducta anormal y alteraciones de la memoria de trabajo. Por tanto, un déficit en la síntesis de atRA o en la disponibilidad neuronal de precursores retinoides puede desregular la HSP. El atRA regula directamente la expresión de enzimas de las rutas de síntesis y metabolismo de dopamina, incluyendo tirosina hidroxilasa y dopamina-β-hidroxilasa. El receptor dopaminérgico DRD2, el principal blanco antipsicótico para esquizofrenia, es también proximal a un dominio RARE y es regulado por atRA. Varios dominios cognitivos han sido relacionados con la función retinoide. La evidencia reciente sugiere que los retinoides juegan un rol  en el mantenimiento  del rendimiento cognitivo. La deficiencia postnatal de vitamina A esta asociada con alteración de la memoria relacional y espacial, un déficit que en roedores puede ser revertido con suplementación de retinoide. Esto puede ser significativo en la esquizofrenia, un déficit cognitivo que responde pobremente a la farmacoterapia antipsicótica convencional, y el sistema retinoide puede actuar como un aumentador del rendimiento cognitivo.

   Los procesos inflamatorios son reconocidos actualmente como un factor de riesgo de esquizofrenia. Como la señal retinoide juega un rol significativo en la función de las células inmunes es posible que los factores que afectan a este sistema tengan implicaciones importantes para el estrés inflamatorio asociado con esquizofrenia. Por ejemplo, la señal atRA es integral para la diferenciación de una población reguladora especializada de linfocitos T (T_reg). Esta subpoblación T_reg ejerce un efecto inmunosupresor a través de la regulación a la baja de linfocitos T efectores y, por tanto, previene la inflamación aberrante y la autoinmunidad. Los retinoides actúan como reguladores de la barrera sangre-intestino, una estructura vital para prevenir la inflamación en respuesta al microbioma intestinal. La permeabilidad aberrante en esta barrera ha sido relacionada con varias condiciones inflamatorias y puede tener implicaciones para respuestas inmunes adversas asociadas con la esquizofrenia. Una relación más directa entre retinoides y neuroinflamación es mediada por la acción del atRA sobre poblaciones de astrocitos y microglias, en las cuales el atRA regula a la baja su actividad. Como resultado, las perturbaciones retinoides han sido relacionadas con varios desórdenes autoinmunes como la esclerosis múltiple.

   La evidencia acumulada sugiere que los retinoides son disfuncionales en la esquizofrenia, distintos factores biológicos y clínicos han sido caracterizados para apoyar esta hipótesis. En este contexto se han propuesto tres líneas de evidencias que indican que el atRA está involucrado en la patogénesis de la esquizofrenia. (1) Las anormalidades neurológicas congénitas reportadas en algunos casos de esquizofrenia son comparables con  las observadas en deficiencia de vitamina A o alteraciones del  atRA. (2) los estudios genéticos han implicado al loci asociado con retinoides en el genoma. (3) Los genes de riesgo de esquizofrenia contienen un potencial dominio RARE funcional. Por otra parte, los datos epidemiológicos recientes proporcionan alguna evidencia preliminar que el déficit de retinol materno incrementa el riesgo de desarrollo de esquizofrenia en las crías. Por ejemplo, un estudio  examinó la asociación entre niveles maternos de retinol en el segundo y el tercer trimestres de gestación y las crías que desarrollaron esquizofrenia. Las muestras de las madres cuyas crías desarrollaron desórdenes del espectro de esquizofrenia fueron analizadas con controles de madres con crías sanas, ajustadas por edad materna y educación. Este efecto fue estadísticamente significativo solamente para las concentraciones maternas de retinol durante el segundo trimestre de gestación,  en estos casos las crías mostraron una particular sensibilidad a las perturbaciones retinoides.

   La arquitectura genómica de la esquizofrenia es multifactorial (poligénica), con contribuciones de muchas variantes, cuya frecuencia varía de común a ultra-rara en la población. Los estudios a gran escala han revelado casi 150 loci asociados significativamente con la esquizofrenia. Cinco de las variantes identificadas contienen un gen involucrado en la biología de retinoides, la asociación más significativa se encuentra en el gen RERE, el cual codifica a una proteína de la familia atrofina que actúa como un importante regulador in útero de atRA. Otros dos SNP (single nucleotide polymorphism) que involucran a retinoides en la esquizofrenia son los genes ZNF536 y CYP26B1; el primero es una nucleasa en dedo de zinc con particular abundancia en el cerebro en desarrollo que regula al atRA durante la diferenciación neuronal. La degradación del atRA en compuestos menos bioactivos es importante para el mantenimiento de la homeostasis celular y la CYP26B1 es una de las enzimas involucradas en este proceso de degradación.

   El análisis de la expresión de genes ha proporcionado evidencia que apoya un rol de los retinoides en la fisiopatología de la esquizofrenia.  El estudio de muestras de corteza cerebral postmorten de más de 500 casos de esquizofrenia reveló la expresión diferencial de varios genes de la ruta retinoide. La desregulación sistémica de la expresión de genes en la esquizofrenia también es considerada un aspecto importante del desorden. Los genes regulados por RARE pueden proporcionar los mecanismos por los cuales la desregulación retinoide puede estar involucrada en la patogénesis de la esquizofrenia. Por ejemplo, los genes expresados diferencialmente en esquizofrenia próximos a RARE son sobre representados en rutas relacionadas con el neurodesarrollo y la inflamación, los cuales son importantes para la esquizofrenia.

   Los datos extraídos de la literatura sugieren la potencial utilidad de las terapias basadas en retinoides en la práctica clínica. Primero, los retinoides son un blanco particularmente atractivo dado que este sistema puede ser modulado por intervenciones dietéticas. Los alimentos ricos en vitamina A preformada incluyen hígado,  pescado y algunos productos lácteos, mientras muchos productos vegetales son una buena fuente de beta-caroteno, el cual puede ser convertido en retinol. Los datos de estudios clínicos sugieren que el agonista sintético específico de XRX, Bexaroteno, puede ser un adyuvante efectivo para la esquizofrenia. Este compuesto actúa  a través del mecanismo pro-apoptosis del XRX. El estudio de otros compuestos retinoides como las drogas que incrementan la interacción proteína-proteína, como el tamibarotene, sugiere que  actúan a través del RAR.

   Los retinoides también han sido implicados en otros desórdenes psiquiátricos y neurológicos. En vista que  los retinoides juegan un rol intrínseco en el desarrollo embrionario, varios desórdenes que se caracterizan por síntomas relevantes para la esquizofrenia, incluyendo discapacidad intelectual, han sido atribuidos a variantes relacionadas con retinoides.  En los desórdenes del espectro autista, la evidencia preliminar sugiere que el retinol plasmático es  bajo en los individuos afectados; aunque no está claro si esto proviene de alteraciones en la dieta o de un déficit en el metabolismo del retinol. El rol de los retinoides en los desórdenes afectivos se mantiene controversial, particularmente con el estereoisómero sintético de atRA, ácido 13-cis retinoico (isotretinoin), indicado para condiciones dermatológicas, que ha sido asociado con intentos de suicidio. La evidencia in vivo apoya esta observación, particularmente debido a los efectos opuestos del isotretinoin, con relación al atRA, en importantes procesos neurológicos incluyendo la neurogénesis en el hipocampo. Con relación a la fisiopatología específica de la esquizofrenia, el rol de los retinoides sigue siendo difícil de definir, debido principalmente a la heterogeneidad de las  presentaciones clínicas del desorden.

   En conclusión, los retinoides, metabolitos de la vitamina A, son compuestos vitales para el desarrollo embrionario, con particular importancia para la neurogénesis en el cerebro humano. Los retinoides ejercen influencia sobre la expresión de miles de transcriptos en el genoma y actúan como reguladores  master de muchos procesos biológicos.  La evidencia reportada en la literatura apoya la hipótesis que la desregulación del sistema retinoide está involucrada en la etiología de la esquizofrenia. Esto incluye estudios genómicos, transcriptómicos y proteómicos  a gran escala, los cuales implican a la disrupción de aspectos de la biología de los retinoides como transporte, metabolismo y señalización. Como resultado, los retinoides pueden representar una valiosa pieza en la esquizofrenia a través de farmacoterapias e intervenciones dietéticas.  

Fuente: Reay WR, Cairns MJ (2020). The role of retinoids in schizophrenia: genomic and clinical perspectives. Molecular Psychiatry 25:706-718.

Hipertiroidismo e hipertrofia cardiaca

Las hormonas tiroideas (HT) tienen un impacto significativo en el organismo. Sin embargo, está bien documentado que el corazón es el principal y más importante blanco de las acciones de las HT. Las variaciones en los niveles circulantes de HT están asociados con el desarrollo y progreso de enfermedades cardiovasculares. La hipertrofia cardiaca, definida como un agrandamiento del corazón, ocurre como una consecuencia de los altos niveles de HT y puede predisponer a los individuos a la insuficiencia cardiaca. La hipertrofia cardiaca es disparada por la acción directa de las HT sobre las células cardiacas y por mecanismos indirectos a través de la interacción con otros sistemas del organismo, como el sistema nervioso simpático  (SNS) y el sistema renina-angiotensina (RAS), entre otros.

   La triyodotironina (T3) y la tiroxina (T4) son las principales HT producidas por las células foliculares de la glándula tiroides y están unidas a la proteína tiroglobulina hasta su liberación en la circulación sanguínea. La síntesis de HT depende de la oxidación del yoduro de la dieta, seguida por la yodación y acoplamiento de moléculas de  tirosina para formar T3 y T4. La principal hormona secretada es la T4, la cual es convertida por enzimas desyodasas en T3 y otros metabolitos para actuar en prácticamente todas las células del cuerpo, regulando el metabolismo basal y otras importantes funciones. La función de la glándula tiroides es regulada por un mecanismo de retroalimentación negativa clásico a través del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, donde el hipotálamo produce hormona liberadora de tirotropina (TRH), la cual actúa sobre la hipófisis para promover la liberación de hormona estimulante de la tiroides (TSH). La TSH, a su vez se une a receptores en las células foliculares tiroideas para promover la producción y posterior liberación de T4/T3 en la circulación sanguínea. Estas hormonas, en su forma libre, actúan sobre receptores en el hipotálamo y la hipófisis balanceando la producción de TRH y TSH y reduciendo la liberación de más HT. 

   Aunque la glándula tiroides está bajo un estricto control regulador en la producción y secreción de sus hormonas, hay condiciones que pueden inducir un desbalance de los niveles circulantes de HT. La enfermedad de Graves, los adenomas secretores de TSH y el bocio toxico multinodular son algunos ejemplos de  desórdenes que pueden provocar hipertiroidismo. En este contexto, el hipertiroidismo se caracteriza por altos niveles de T3 y T4 y disminución de los niveles de TSH. Sin embargo, el tipo más usual de hipertiroidismo que se observa en la práctica clínica es la condición subclínica, caracterizada por una disminución de TSH acsociada con niveles de T3  y T4 dentro de los valores de referencia.  Por otra parte, el hipotiroidismo se caracteriza por elevados niveles de TSH y bajo niveles circulantes de HT, el hipotiroidismo subclínico  es diagnosticado  cuando los niveles de TSH son elevados, pero los niveles de HT son normales. La etiología de ambas formas de hipotiroidismo a menudo es causada por tiroiditis autoinmune crónica, terapias que destruyen el tejido tiroideo y drogas que dañan la función tiroidea.

   Las HT circulantes alcanzan sus tejidos blancos y a traviesan la membrana plasmática de las células mediante múltiples transportadores específicos, como los transportadores monocarboxilato 8 (MCT8) y 10 (MCT10)  y proteínas de la familia  de polipéptidos que transportan aniones orgánicos (OATP). La T4 es convertida en T3, diyodotironina (T2) o T3 reversa (rT3) por las desyodasas tisulares (D1, D2 o D3). D1 y D2 son responsables de la producción de más de 70% de la T3 circulante a partir de T4. La D1 se encuentra en la membrana plasmática de varias células y cataliza de rT3 y T2 La D2 está localizada en el  retículo endoplásmico y es muy activa en la placenta, el músculo cardiaco y la hipófisis. La D3 es una enzima expresada normalmente en el sistema nervioso central (SNC) y la placenta, y se encuentra en la membrana plasmática. Sin embargo, en situaciones isquémicas, la D3 migra a la membrana nuclear donde inactiva a T4 y T3, reduciendo el metabolismo celular. Los polimorfismos en estas enzimas, u otras enfermedades, pueden incrementar o reducir su actividad, alterando los niveles de TH y provocar desórdenes sistémicos.

   Hay múltiples mecanismos por los cuales las HT juegan su rol en las células, algunos mecanismos causan efectos en segundos o minutos, mientras otros mecanismos que dependen de la transcripción de genes llevan más tiempo (minutos a horas). La unión directa de HT a receptores localizados en mitocondrias o membrana plasmática (por ejemplo, integrinas αVβ3) dispara la activación de cascadas de señalización intracelulares y modulan rápidamente la actividad de canales iónicos, aunque también efectos sobre la expresión de genes pueden resultar de la activación de estas cascadas. Algunos de los efectos de las HT dependen de la unión a receptores específicos para HT (RT), los cuales pueden estar localizados en el citoplasma y en el núcleo. Cuando se activa el  receptor citoplasmático, el complejo HT-TR interactúa con quinasas y fosfatasas, y modula sus rutas, como la ruta PI3K, sin necesidad de unirse al ADN.

   Muchas de las acciones de las HT ocurren en el núcleo de la célula y resultan de la unión de las HT a RT, y la interacción de este complejo con el ADN para promover la expresión de genes.  El mecanismo canónico es la unión de T3 al RT, la T3 es considerada la forma predominantemente activa de HT debido a su mayor afinidad por RT (diez veces mayor que T4). Hay dos isoformas conocidas de RT (RTα y RTβ), las cuales usualmente se dimerizan con receptores de hormonas esteroides (como el receptor de ácido  retinoico X (RXR), formando el complejo RT-RXR) o, en menor extensión, como un  homodímero. Estos complejos tienen alta especificidad por secuencias específicas de ADN, llamadas elementos de respuesta tiroidea (ERT), se mantienen adheridos a ellos y generalmente suprimen la expresión de sus genes blanco, mientras la unión de T3 a  este complejo estimula la transcripción. Sin embargo, el complejo HT-RT puede no requerir la conexión directa con ADN para ejercer sus efectos, este complejo puede interactuar con factores de transcripción  u otras proteínas asociadas con la cromatina y promover la expresión de genes de una manera independiente de la unión directa del complejo HT-RT al ADN. La combinación de todos los efectos disparados por las HT  puede activar varias rutas celulares y determinar diferentes manifestaciones asociadas con la disfunción cardiaca, por ejemplo, en el desarrollo de la hipertrofia cardiaca, la cual precede a la insuficiencia cardiaca.

   El principal blanco de la T3 es el corazón, en el cual  promueve un incremento en la contractilidad y la frecuencia cardiaca, provocando aumento del gasto cardiaco. Aunque el hipertiroidismo induce una disminución en la resistencia periférica, su efecto sobre el gasto cardiaco provoca clínicamente la hipertensión arterial que frecuentemente se observa en los pacientes hipertiroideos. Estas alteraciones contribuyen a un proceso de crecimiento (hipertrofia cardiaca), inicialmente considerado fisiológico o adaptativo, el cual está críticamente involucrado en el mantenimiento de la homeostasis cardiaca y ocurre como resultado del aumento de la demanda cardiaca.  En este caso, la hipertrofia cardiaca observada en el hipertiroidismo se caracteriza por: (1) engrosamiento de la pared ventricular (hipertrofia concéntrica) debido a la adición de sarcómeros en paralelo en los cardiomiocitos; (2) incremento de la fuerza de contracción, como resultado de la modulación de rutas que tienden a incrementar la captación de calcio; (3) incremento de la velocidad de relajación, debido al incremento en la captación de calcio por el retículo sarcoplásmico durante la diástole. Sin embargo, los efectos de larga duración de la T3 pueden resultar en hipertrofia cardiaca como consecuencia de disfunción, también clasificada como hipertrofia patológica, la cual provoca remodelación cardiaca e insuficiencia cardiaca.   

   Aunque un incremento en la masa ventricular izquierda se observa en los pacientes con hipertiroidismo, aun con tratamiento antitiroideo, un estudio reciente demuestra que la disfunción cardiovascular asociada con hipertiroidismo puede ser atenuada por el tratamiento con drogas antitiroideas y puede ser revertida después de la tiroidectomía total. Adicionalmente, la combinación de terapia antitiroidea y beta bloqueadores, para controlar la frecuencia cardiaca, previene la sobre carga hemodinámica y la remodelación cardiaca, provocando la completa recuperación de la insuficiencia cardiaca. Los datos experimentales también demuestran que el tratamiento antitiroideo previene significativamente la disfunción cardiaca inducida por T4 en ratones. Por otra parte, en ratones, la reversibilidad de la patología cardiaca se observa dos semanas después de la discontinuación del tratamiento con T4, incluyendo la hipertrofia cardiaca.

   En el tejido cardiaco, las HT ejercen sus efectos en cardiomiocitos y otras células cardiacas como fibroblastos, células endoteliales, células de músculo liso vascular y células de origen hematopoyético. Los cardiomiocitos corresponden a 2/3 del volumen del corazón y expresan 10 veces más RT que los fibroblastos, lo cual hace que respondan más a la acción de las HT y sean protagonistas de la hipertrofia cardiaca. Las HT incrementan la expresión de TGF-β1, un marcador pro-fibrosis, en los fibroblastos cardiacos y promueven la reducción de la expresión del gen de colágeno tipo 1, el principal colágeno fibrilar en el corazón. En efecto, diferentes estudios demuestran que las HT inducen hipertrofia cardiaca sin incrementar los depósitos de colágeno. Este rol anti-fibrosis de las HT es bien conocido y el potencial de estas hormonas como un tratamiento alternativo para la fibrosis en el corazón ha sido estudiado recientemente.  En los vasos sanguíneos, las HT actúan sobre células endoteliales y células de músculo liso, promoviendo un incremento en la producción de óxido nítrico (NO), disminuyendo la proliferación de células de músculo liso y mejorando la angiogénesis. De esta manera, las HT modulan la remodelación vascular y contribuyen al mantenimiento de la función endotelial. En el corazón de humanos y roedores, aproximadamente 5% de las células son de origen hematopoyético. Las células inmunes residentes y reclutadas responden tempranamente al daño cardiaco y coordinan las respuestas de los cardiomiocitos y las células no cardiomiocitos durante la hipertrofia y remodelación cardíacas. Sin embargo, aunque algunos estudios han investigado los efectos de las HT sobre varios tipos de células inmunes, el impacto de las células  inmunes sobe las acciones cardiacas de las HT aún no está claro. 

   Con relación al rol de las HT a nivel celular en el contexto de la hipertrofia de cardiomiocitos, se han descrito diferentes mecanismos. En general, estos procesos son disparados por la acción de HT, lo cual provoca un incremento en la expresión de la Ca²-ATPasa del retículo sarcoplásmico (SERCA2) y receptores de rianodina asociados con una disminución de fosfolambano, lo cual resulta en sístole y diástole más rápidas (inotropismo y lusotropismo positivos, respectivamente). La cadena pesada de miosina-α (α-MHC) es regulada al alza por HT mientras la cadena pesada de miosina β (β-MHC) es regulada a la baja, lo cual aumenta significativamente la función contráctil del músculo papilar cardiaco. Adicionalmente, los niveles de actina y troponina 1 también son aumentados por las HT en el corazón. Algunos de los genes que responden a HT son modulados por microARN (miARN). Parte de la disminución en los niveles de β-MHC que se observa en el hipertiroidismo se debe a la sobre expresión de miARN-27a y miARN-28a, mientras que el incremento en los niveles de SERCA2 son regulados por el miARN-133. Adicionalmente, las HT incrementan la expresión y actividad de los canales  Na⁺/K⁺ATPasa y receptores β-adrenérgicos en los cardiomiocitos, lo cual provoca mayor sensibilidad del corazón a la estimulación simpática contribuyendo al efecto inotrópico positivo. Estas alteraciones pueden contribuir a la taquicardia y la fibrilación auricular que a menudo están asociada con el hipertiroidismo.

   Diversas rutas de señalización intracelular responsables de mediar el crecimiento de los cardiomiocitos son activadas rápidamente por la T3 como ocurre en la ruta fosfoinositido 3 quinasa/proteína quinasa B/blanco de rapamicina de mamíferos (PI3K/Akt/mTOR). Estas acciones también pueden ser disparadas por la integrina αVβ3 de la membrana plasmática, la cual tiene dos sitios para unión de HT: S1, que reconoce a la T3 y activa la ruta PI3K y S2, que se une a ambas HT (aunque con mayor afinidad por T4) y activa la ruta de la proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK). Otra importante ruta de señalización involucrada en la hipertrofia de cardiomiocitos inducida por HT es la señal proteína quinasa activada por adenosina monofosfato (AMPK). La AMPK es un sensor de los niveles intracelulares de nucleótidos de adenosina y es activada cuando disminuye la síntesis de ATP y aumentan los niveles de AMP y ADP. En respuesta, la AMPK activa rutas catabólicas para generar más ATP e inhibe rutas anabólicas, como aquellas involucradas en la síntesis de proteínas. En los cardiomiocitos tratados con T3, la inhibición de la AMPK induce un incremento en la hipertrofia de cardiomiocitos, mientras la estimulación de la AMPK atenúa este proceso, indicando un importante rol cardioprotector en los corazones hipertiroideos.

   Las rutas involucradas en la inflamación también están relacionadas con el desarrollo de hipertrofia cardiaca inducida por HT. En este contexto, un estudio reciente demuestra que el tratamiento agudo con T3 incrementa la expresión de S100A8 (también conocida como calgranulina A), una proteína ligadora de calcio que cuando es secretada al espacio extracelular se une  a receptores de membrana similares a toll 4 (TLR4), resultando en el reclutamiento de la proteína de diferenciación mieloide 88 (Myd88) y la activación del factor nuclear κB (NFκB). La inhibición de Myd88 y NFκB atenúa la hipertrofia de cardiomiocitos, indicando el involucramiento de esta ruta en la hipertrofia de cardiomiocitos inducida por HT. Por otra parte, la activación de rutas inflamatorias está asociada con el estado redox celular. En el corazón hipertiroideo, hay evidencia que demuestra un incremento en la producción de radicales libres y una disminución de la capacidad antioxidante mitocondrial, lo cual resulta en estrés oxidativo. La acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) en el corazón hipertiroideo es crucial para el desarrollo de hipertrofia cardiaca inducida por HT y el tratamiento antioxidante con vitamina E atenúa el crecimiento de los cardiomiocitos.  

   La activación de varias rutas relacionadas con la síntesis de proteínas ha sido asociada con los efectos hipertróficos de las HT y las rutas relacionadas con la proteólisis también juegan un rol importante en este proceso.  En este contexto, un estudio reciente reporta un incremento en la expresión de proteasoma en corazones de ratas hipertiroideas. Las subunidades catalítica (20SPT) y  reguladora (19SPT) del proteasoma constitutivo, así como las subunidades inmunoproteasomas son reguladas al alza en ratas tratadas con T3. Más aún,  en tejido cardiaco de ratas hipertiroideas y en cardiomiocitos aislados tratados con T3 aumenta la actividad de la quimotripisina dependiente de ATP (26SPT), la cual puede estar involucrada en el mantenimiento del control de calidad de proteínas y la regulación de la hipertrofia cardiaca inducida por T3.

   Además de las acciones directas de las HT en los cardiomiocitos, la hipertrofia cardiaca inducida por T3 es también un resultado de los efectos indirectos de esta hormona. Una importante contribución del SNS ha sido demostrada en el desarrollo de taquicardia, aumento de la fuerza y velocidad de contracción cardiaca y el inicio de la hipertrofia cardiaca en  el hipertiroidismo. Está  demostrado que el tratamiento con el bloqueador β-adrenérgico, propranolol, inhibe la hipertrofia cardiaca inducida por T3 y el incremento de la frecuencia cardiaca. Los niveles de catecolaminas en plasma y orina no están alterados en el hipertiroidismo, lo cual indica que algunos efectos de T3 son mediados por un incremento en la respuesta y sensibilidad del tejido cardiaco a estímulos simpaticomiméticos. Este incremento en la sensibilidad simpática se debe a un aumento en el número de receptores adrenérgicos en el corazón hipertiroideo. Entonces, la administración de un antagonista de receptor β-adrenérgico a pacientes con hipertiroidismo a menudo es usada para atenuar la frecuencia cardiaca, la presión arterial sistólica y otras manifestaciones cardiovasculares. Sin embargo, en algunos casos el uso de antagonistas β-adrenérgicos está contraindicado, lo cual demuestra la necesidad de nuevos blancos terapéuticos.

   Además de aumentar la sensibilidad β-adrenérgica cardiaca, el RAS es reconocido como mediador de las acciones cardiovasculares de las HT. El RAS es un importante regulador endocrino de la homeostasis cardiovascular, clásicamente actuando en el control de la presión arterial y el volumen del líquido extracelular. Las alteraciones en los niveles de los péptidos que constituyen el RAS están relacionadas con disfunción cardiovascular, y por esta razón varios miembros del RAS han sido usados como blancos para el desarrollo de drogas terapéuticas. En el RAS clásico, la renina (producida en las células yuxtaglomerulares del riñón) forma angiotensina I (Ang I) por clivaje de la porción N-terminal del angiotensinógeno (AGT) hepático. La Ang I es convertida en angiotensina II (Ang II) por la acción de la ACE (Ang I converting enzime), una peptidasa endotelial que remueve dos aminoácidos en el extremo C-terminal. La Ang II es un octapéptido que se une a dos receptores acoplados a proteína G, AT1R y AT2R, para llevar a cabo su actividad biológica. Aunque el RAS es considerado un sistema endocrino dependiente de la renina renal, la evidencia acumulada sugiere que diferentes tejidos son capaces de sintetizar localmente algunos componentes del RAS, incluyendo Ang II. En efecto, está demostrado que AGT, ACE, AT1R y AT2R son expresados en el corazón, permitiendo la síntesis local y la acción de la Ang II en este órgano. Los péptidos Ang I y Ang II cardiacos son producidos, en su mayor parte,  localmente más que derivados de la sangre, indicando que este sistema endocrino es clínicamente relevante.

   Las HT regulan la actividad del RAS en diferentes tejidos.  En este contexto, el hipertiroidismo experimental está asociado con incrementos en los niveles de renina, Ang II, AT1R y AT2R en el corazón. Adicionalmente, se ha demostrado una contribución crítica del RAS en la hipertrofia del corazón hipertiroideo y que la inhibición de la actividad de Ang II por bloqueadores de  AT1R/ATR2R o de la ACE previene totalmente el desarrollo de hipertrofia cardiaca in vivo e in vitro. Por otra parte, el bloqueo de AT1R con un antagonista farmacológico (losartán) inhibe completamente la activación inducida por HT de las rutas de señalización miARN-208a/α-MHC, Akt/GSK3β/mTOR y NFKβ conjuntamente con la regulación a la baja de miARN-133. Estos mecanismos juegan un rol clave  en el desarrollo de la hipertrofia cardiaca inducida por T3. Con relación al AT2R, el bloqueo de este receptor también previene la hipertrofia cardiaca mediada por HT in vivo e in vitro, inhibiendo la activación de la Akt. Más aún, las HT incrementan la expresión del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) en el tejido cardiaco, a través de la estimulación de AT2R, lo cual también puede contribuir a la hipertrofia cardiaca mediada por HT.

   El heptapéptido Angiotensina (1-7) (Ang- (1-7)), el cual activa al receptor acoplado a proteína G MAS, es formado a partir de  Ang II por la acción enzimática de la carboxipeptidasa ACE2 (AngII converting enzyme) o a partir de Ang I por una ruta dependiente de ACE. En el estado hipertiroideo, la actividad de Ang (1-7), ACE2 y el receptor MAS es regulada al alza sin cambios en los niveles plasmáticos de Ang (1-7). En este contexto, un estudio reciente demuestra que los elevados niveles circulantes de Ang (1-7) previenen la hipertrofia cardiaca inducida por T3 atenuando, vía receptor MAS, la ruta de señalización glucógeno quinasa sintetasa 3β/factor nuclear de células T activadas-3 (GSK3β/NFATc3).

   En conclusión, la hipertrofia cardiaca es un fenómeno involucrado en el mantenimiento de la homeostasis cardiaca. Este proceso permite al organismo adaptarse a cambios en la demanda sistémica y ocurre debido a una variedad de respuestas, dependiendo del tipo de señal o estímulo recibidos, y resulta en respuestas fisiológicas adaptativas o respuestas patológicas no adaptativas.   Las HT tienen un efecto directo sobre el corazón e inducen hipertrofia cardiaca, la cual puede resultar en insuficiencia cardiaca. Además de la clásica interacción de las HT con el SNS, la evidencia reciente demuestra una interacción endocrina entre HT y RAS.

Fuente: Barreto-Chaves LML et al  (2020). Impact of hyperthyroidism on cardiac hypertrophy. Endocrine Connections 9: R59-R69.

Obesidad metabólicamente sana

Desde los años setenta del siglo XX, la prevalencia global de obesidad  casi se ha triplicado en adultos y ha aumentado dramáticamente en niños y adolescentes. La obesidad contribuye a una reducción de la expectativa de vida de aproximadamente 20 años debido al incremento de la mortalidad por enfermedades no comunicables, incluyendo enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (ECVA), diabetes tipo 2 y ciertos tipos de cáncer.

   De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, la obesidad es definida como “la acumulación anormal o excesiva de grasa que representa un riesgo para la salud”. En contraste con el concepto que la obesidad solamente representa un factor de  riesgo para enfermedades, la World Obesity Federation declaró que la obesidad por sí misma es una enfermedad crónica, progresiva. Esto ha sido justificado por un modelo epidemiológico que considera la fisiopatología de la obesidad, una interacción de factores ambientales (disponibilidad y accesibilidad a alimentos ricos en energía, bajos requerimientos para actividad física), con susceptibilidad genética, resultando en un balance energético positivo y alto peso corporal. Los mecanismos que promueven la ganancia de peso y un alto peso corporal aun en contra de las intervenciones de pérdida de peso, apoyan el concepto que la obesidad es una enfermedad más que una decisión. Sin embargo, han surgido dificultades para definir lo que es una enfermedad.  Si una enfermedad fuera simplemente lo opuesto de salud, el concepto de “obesidad sana” podría ser una contradicción en términos. El término obesidad sana es una ilustración de la noción que la salud es contexto-dependiente, y si las personas se consideran a sí mismas enfermas depende de una variedad de factores. Adicionalmente, la definición de una enfermedad puede cambiar con el tiempo como resultado de las expectativas de salud, debido a mejores herramientas diagnósticas y a otras razones sociales y económicas. En este contexto, la definición de obesidad como una enfermedad podría tener un fuerte impacto en el individuo y la sociedad.

   Un enfoque pragmático para reducir los costos médicos y socioeconómicos asociados con el tratamiento de la obesidad podría ser priorizar aquellos pacientes que se beneficiaran más con las intervenciones de pérdida de peso. Este tratamiento  de la obesidad   estratificado por riesgos requiere mejores herramientas para medir el riesgo de morbilidad y mortalidad relacionado con la obesidad. En muchas guías de tratamiento de la obesidad, el diagnóstico de obesidad y las decisiones de tratamiento se basan en el índice de masa corporal (IMC) ≥30 kg/m²  a pesar de la incapacidad del IMC para precisar el riesgo cardiometabólico o  definir la masa  grasa total y central abdominal. En cualquier IMC, la variación en comorbilidad y factores de riesgo para la salud es considerablemente alta. Los datos observacionales demuestran que un subgrupo de individuos con obesidad puede estar protegido de enfermedades cardiometabólicas relacionadas con la obesidad o pueden tener un riesgo significativamente menor del  estimado a partir de la asociación positiva entre IMC y riesgo cardiometabólico. Este subfenotipo ha sido descrito como obesidad metabólicamente  sana (OMS) y se caracteriza por la ausencia de anormalidades cardiometabólicas, incluyendo resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa alterada, dislipidemia e hipertensión arterial a pesar de la excesiva acumulación de la grasa corporal.  

   El concepto de OMS ha sido desarrollado a partir de las observaciones de Jean Vague en los años cincuenta que los individuos con obesidad tienen una diferente predisposición a la diabetes y la ateroesclerosis, lo cual podría estar relacionado con la distribución de grasa corporal. Desde entonces, la OMS ha sido descrita en observaciones clínicas y epidemiológicas, estudios prospectivos y estudios de intervención. Actualmente, está bien establecido que hay personas con obesidad que no exhiben complicaciones metabólicas y cardiovasculares en un determinado lapso de tiempo. Sin embargo, es motivo de debate si la OMS representa un fenotipo distinto y  estable y si tiene relevancia clínica para la predicción de diabetes tipo y riesgo de enfermedad cardiovascular. El concepto de OMS puede servir como un modelo para entender mejor los mecanismos que relacionan a la obesidad con las enfermedades cardiovasculares.

   Hasta el presente no hay una definición unificada de OMS. A pesar del consenso general que un IMC≥30 kg/m² es un prerrequisito para la definición de OMS, más de 30 definiciones diferentes de salud metabólica son usadas en los estudios clínicos. La OMS ha sido frecuentemente definida por la ausencia de desorden metabólico y enfermedad cardiovascular, incluyendo diabetes tipo 2, dislipidemia, hipertensión arterial y ECVA en una persona con obesidad. Sin embargo, hay una gran variación entre los investigadores con respecto a los criterios de clasificación de OMS y los valores de corte específicos para cada parámetro, aun cuando  algunas anormalidades cardiometabólicas han sido aceptadas en la categoría de OMS. La heterogeneidad de las definiciones de OMS representa una importante limitación para la interpretación de los estudios que reportan un amplio rango de asociaciones entre OMS, enfermedades cardiovasculares, mortalidad y riesgo para enfermedades metabólicas. Estas imprecisiones en la definición de OMS pueden implicar que la OMS no representa a un subgrupo distinto, determinado biológicamente, de individuos con obesidad. Los datos más recientes sugieren que el fenotipo OMS no es una condición cardiometabólicamente benigna, para justificar el argumento que la OMS tiene relevancia muy limitada como un blanco de salud pública y que no debe ser tratada  de manera diferente a la obesidad con diabetes tipo 2 y/o enfermedades cardiovasculares.

   La necesidad de estandarizar criterios de la OMS ha dado lugar a diversos proyectos. A partir de los datos reportados en estos estudios, recientemente surgió la propuesta de definir la OMS en adultos con base en el diagnóstico de obesidad (IMC≥30 kg/m²) y los criterios: triglicéridos en suero ≤1,7 mmol/l (≤150 mg/dl), concentraciones de HDLcolesterol en suero >1,0 mmol/l (>40 mg/dl) en hombres  o  >1,3 mmol/l (>50 mg/dl) en mujeres, presión arterial sistólica ≤130 mgHg, presión arterial diastólica ≤85 mmHg, ningún tratamiento antihipertensivo como un indicador alternativo, glucosa sanguínea en ayunas <5,6 mmol/l (<100 mg/dl), ningún tratamiento con agentes que disminuyen la glucemia. Esta definición de OMS es más práctica que las que usan criterios de sensibilidad a la insulina (por ejemplo, clamps euglucémico-hiperinsulinémico, HOMA-IR, Matsuda-index) o inflamación sistémica (por ejemplo, proteína C reactiva, CrP). En contraste con los orígenes del concepto de OMS (el cual podía incluir pacientes con hipertensión o diabetes tipo 2), las definiciones más recientes excluyen los individuos con algún criterio de síndrome metabólico.

   La obesidad, además de enfermedades metabólicas (por ejemplo, diabetes tipo 2, dislipidemia, enfermedad hepática grasa) y enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, hipertensión arterial, infarto de miocardio, shock) está asociada con osteoartritis,  depresión, alteraciones cognitivos y algunos tipos de cáncer (por ejemplo, mama, ovario, próstata, hígado, riñón, colon), los cuales tienen un impacto o reducen la calidad de vida. Por tanto, el diagnóstico de obesidad debe ser una indicación para iniciar tratamiento aun en aquellos individuos sin anormalidades cardiometabólicas en el momento del diagnóstico.

   La prevalencia de OMS muestra una gran variación debido a la carencia de definiciones estandarizadas de este fenotipo.  Dependiendo de las definiciones usadas, la prevalencia de OMS muestra un rango de 4,2-13,6%  en una muestra aleatoria de población adulta china. Un meta-análisis reciente de 12 cohortes encontró una prevalencia de 35% de OMS con diferencias regionales significativas. En general, la OMS es más prevalente en mujeres que en hombres y disminuye con la edad. En los países europeos, la prevalencia de OMS en mujeres varía entre 7% en Finlandia a 28% en Reino Unido, mientras en hombres varía desde 2% en Finlandia hasta 19% en Italia. En niños y adolescentes, la OMS puede ser una condición más frecuentemente observada. En Canadá, la prevalencia de OMS en hembras y varones con edades entre 8 y 17 años es de 21,5% cuando se consideran factores de riesgo cardiometabólico (presión arterial, lípidos en suero, glucosa) y 31,5% si se aplican los parámetros  de resistencia a la insulina para definir la OMS. En niños y adolescentes de Corea, la prevalencia de OMS varía entre 36,8% (para una definición basada en factores de riesgo cardiometabólico) y 68,8% (para criterios de resistencia a la insulina). Independientemente de las definiciones usadas y las variaciones regionales y de género, la OMS no parece ser una condición rara.

   A pesar del debate acerca de las implicaciones clínicas de la OMS como un diagnóstico, la obesidad sin anormalidades cardiometabólicas proporciona un modelo humano único para estudiar los mecanismos que relacionan los factores que promueven la ganancia de peso y la acumulación de grasa con las complicaciones cardiometabólicas relacionadas con la obesidad. En los últimos años, se han identificado mecanismos biológicos y características fenotípicas que diferencian a los individuos con OMS de aquellos con obesidad metabólicamente no sana (OMNS). En un estudio reciente, el alto contenido de grasa en el hígado y la adiposidad predominantemente abdominal (incluyendo obesidad visceral) fueron relacionados con OMNS, mientras mayor sensibilidad a la insulina, mejor secreción de insulina, buena salud cardiorrespiratoria y baja masa grasa subcutánea fueron asociadas con un fenotipo OMS. Sin embargo, admitir estas asociaciones no responde la pregunta si -y cuales fenotipos- pueden causar o reflejar una protección contra anormalidades cardiometabólicas en la OMS. En este contexto, recientemente se ha demostrado que una alta masa grasa en el tronco en mujeres postmenopáusicas con peso normal está asociada con un incremento en la incidencia de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (ECVA), mientras un mayor contenido de grasa en las piernas predice menor riesgo de ECVA. Estos datos apoyan la noción que la distribución alterada y ectópica de grasa (por ejemplo, hígado, depósitos de grasa visceral, músculo esquelético) es un fuerte determinante de salud metabólica a medida que aumenta la masa grasa. La alterada distribución de grasa con incremento en la deposición de grasa visceral y hepática y baja masa grasa en las piernas puede ser el resultado de una expansión alterada de los depósitos de tejido adiposo subcutáneo sano. La OMNS puede ser el resultado de una incapacidad del tejido adiposo subcutáneo para expandirse en una situación de balance energético positivo crónico. La grasa ectópica y la alteración de la función del tejido adiposo pueden provocar resistencia a la insulina sistémica, lipotoxicidad y un estado pro-inflamatorio y, por tanto, jugar un rol causal en la transición de OMS a OMNS.

   Los individuos con OMS sensible a insulina se caracterizan por concentraciones  altas en suero de adiponectina y neuregulina 4 y concentraciones  bajas de CrP, progranulina, chemerina, fetuina-A, proteína ligadora de retinol-4 (RBP4), dipeptidil peptidasa-4 (DPP4) en comparación con individuos con obesidad resistente a insulina. Las señales del tejido adiposo incluyen hormonas peptídicas (adipoquinas), células inmunes y metabolitos, los cuales específicamente o como un patrón contribuyen al desarrollo de diabetes tipo 2, enfermedad hepática grasa, disfunción endotelial y enfermedades cardiovasculares. En un estudio reciente, el análisis de 12 moléculas de señalización demostró que adiponectina,  proteína ligadora de ácidos grasos del adipocito, chemerina y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) 21 muestran las más fuertes asociaciones con los parámetros de salud metabólica.

   La importancia de la función del tejido adiposo en la determinación de los fenotipos de obesidad es apoyada por los datos de estudios en animales transgénicos. Por ejemplo, ratones con una sobre expresión  transgénica de adiponectina se asemejan al fenotipo OMS humana con sensibilidad a la insulina preservada y poca grasa hepática y muscular a pesar de la obesidad. El incremento en la actividad física y la preservación de la adecuada función cardiorrespiratoria son intervenciones bien establecidas para reducir el riesgo de diabetes tipo 2 y ECVA. Tanto en niños como en adultos, una mayor actividad física y una adecuada función cardiorrespiratoria son reconocidas como un importante correlato del fenotipo OMS.

   Los individuos en programas de tratamiento de larga duración  de la obesidad pueden experimentar ciclos de pérdida de peso y reganancia de peso acompañados por cambios del fenotipo OMNS a OMS y regreso a OMNS. Estas transiciones entre estatus metabólicos que también han sido identificadas en niños y adolescentes,  no son específicas de la obesidad. Un balance energético crónicamente positivo requiere de la expansión del tejido adiposo para almacenar el exceso de energía. El tejido adiposo responde a las altas demandas de almacenamiento incrementando el número de adipocitos a través de  adipogénesis a partir de células precursoras (hiperplasia) y a través de la hipertrofia de los adipocitos. Si la expansión de los depósitos de grasa sanos (por ejemplo, grasa subcutánea de las piernas) y la capacidad del tejido adiposo para responder al exceso de la ingesta de energía con hiperplasia son alteradas, puede desarrollarse la disfunción del tejido adiposo, la cual se caracteriza por depósitos de grasa ectópicos (hígado, depósitos de grasa visceral abdominales, páncreas, músculo esquelético) y una secuencia de hipertrofia de adipocitos, hipoxia, vascularización inadecuada, estrés de tejido adiposo, infiltración de células inmunes, apoptosis y aumento de la producción de proteínas de la matriz extracelular profibróticas que contribuyen a la fibrosis. La disfunción del tejido adiposo provoca la liberación de señales proinflamatorias, diabetogénicas y aterogénicas (por ejemplo, adipoquinas, ácidos grasos por aumento de la lipólisis, células inmunes y metabolitos), las cuales pueden contribuir al daño del órgano (hígado, músculo esquelético, páncreas, vasos sanguíneos) y al desarrollo de OMNS. Por el contrario, la expansión sana del tejido adiposo provoca OMS a través de un incremento en la capacidad de almacenamiento del tejido adiposo y la secreción  de adipoquinas beneficiosas (por ejemplo, adiponectina, FGF21, leptina). Los individuos con OMS pueden encontrarse en cualquier edad, pero al aumentar la edad la prevalencia de OMS es consistentemente menor. La menor prevalencia de OMS en mujeres postmenopáusicas en comparación con mujeres premenopáusicas y una transición de 30%  de OMS a OMNS sugieren que los cambios en las hormonas sexuales pueden jugar un rol en la transición de OMS a OMNS. Ahora bien, la transición de OMNS a OMS no necesariamente es una vía de una sola dirección, los estudios longitudinales demuestran que la salud metabólica no es una condición estable, no depende solamente del estatus de obesidad y se deteriora con el envejecimiento.

   La obesidad incrementa significativamente el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares. Debido a que el mayor riesgo caediometabólico en los individuos con obesidad puede ser mediado por anormalidades metabólicas (glucosa elevada, perfil lipídico alterado) y cardiovasculares (hipertensión arterial, factores aterogénicos circulantes), se ha postulado que los individuos con OMS están protegidos contra diabetes tipo 2, ECVA y toda causa de mortalidad. Por tanto, la OMS podría ser considerada una “condición  benigna” considerando que los meta-análisis de estudios prospectivos demuestran consistentemente que la OMS está asociada con una incidencia significativamente baja de diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares. Por otra parte, está demostrado que los individuos con OMS pueden desarrollar las complicaciones cardiometabólicas de la obesidad con mayor retardo que los individuos con OMNS. Sin embargo, la noción que la OMS es un fenotipo benigno de obesidad ha sido rebatida por los datos de grandes estudios epidemiológicos y meta-análisis que demuestran que los individuos con OMS tienen un mayor riesgo de ECVA, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia cardiaca, eventos cardiovasculares, diabetes tipo 2 y toda causa de mortalidad en comparación con los individuos delgados metabólicamente sanos. Aún no está muy claro si (y en que extensión) la acumulación de grasa por si misma incrementa la grasa visceral y ectópica y/o si el grado  de salud respiratoria y actividad física son los principales contribuyentes de las diferencias en el riesgo cardiometabólico. Hay una fuerte evidencia, a partir de estudios epidemiológicos, que la obesidad independientemente de otros  factores de riesgo cardiometabólico, incluyendo, altos niveles de LDL-colesterol, tabaquismo o diabetes, incrementa el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Entonces, aunque la OMS está asociada con un riesgo significativamente menor que la OMNS, no protege contra la enfermedad cardiometabólica y, por tanto,  no debe ser tratada como una condición benigna.

   El incremento en el riesgo de diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares en individuos con OMS así como el riesgo de transición a OMNS claramente justifican que el tratamiento de la obesidad también está indicado en las personas con OMS. El tratamiento de la obesidad no necesariamente tiene como foco la pérdida de peso, mejorar la salud cardiometabólica  puede ser un mejor blanco del tratamiento que la extensión de la pérdida de peso. En este contexto, el Edmonton Obesity Staging System (EOSS) sugiere una clasificación de la obesidad basada en la evaluación clínica de la salud y el estatus funcional. Para un individuo con OMS sin alteraciones funcionales (EOSS estado 0) evitar más ganancia de peso podría ser recomendable, pero los beneficios de un programa agresivo de pérdida de peso son considerados marginales. Una moderada pérdida de peso de aproximadamente 10% puede ser suficiente para cambiar un fenotipo de obesidad con anormalidades cardiometabólicas en OMS. El tratamiento temprano de la obesidad también debe ser recomendado para individuos con OMS como la mejor ayuda para preservar la salud cardiometabólica y para prevenir que en el curso natural de la OMS se convierta en OMNS con el envejecimiento.

   Para una persona con obesidad, es muy difícil activar y mantener un peso corporal normal con intervenciones conductuales. La cirugía bariátrica no siempre es confiable, indicada o deseada por los pacientes. Por tanto, es más realista convertir la obesidad cardiometabólicamente no sana en OMS. Si una pérdida de peso clínicamente significativa no se puede alcanzar con una combinación de déficit de energía, aumento de la actividad física y apoyo conductual, el siguiente paso podría ser agregar farmacoterapia. Actualmente hay cinco medicaciones (Orlistat, Phentermine, Lorcaserin, Naltrexone, Liraglutid) aprobadas para el manejo de la reducción de peso corporal en los Estados Unidos, tres (Orlistat, Naltrexone, Liraglutid) de los cuales han sido aprobados en la Unión Europea. Estas farmacoterapias causan pérdida de peso a través de diferentes mecanismos de acción, con eficacia variable y efectos colaterales específicos. En general, las farmacoterapias de la obesidad deben ser usadas para hacer que  los pacientes cambien las conductas alimenticias y apoyar estrategias de tratamiento no farmacológicas, pero también pueden contribuir a mejorar varios aspectos de la salud cardiometabólica. Además de la pérdida de peso, la mayoría de farmacoterapias de la obesidad mejoran al menos algunos de los parámetros que definen la salud metabólica.

   En conclusión, OMS es un concepto derivado de  observaciones clínicas que indican que un subgrupo de aproximadamente un tercio de las personas con obesidad no exhiben anormalidades cardiometabólicas. El riesgo de desarrollar enfermedades cardiometabólicas es menor en personas con OMS que en las personas con OMNS. Aunque no hay una definición clara, glucosa y parámetros del metabolismo de lípidos normales, además de ausencia de hipertensión arterial, usualmente sirven como criterios para el diagnóstico de OMS. Los mecanismos biológicos que subyacen a la OMS son: menores cantidades de grasa ectópica (visceral e hígado), mayor deposición de grasa en las piernas, expansibilidad del tejido adiposo subcutáneo, sensibilidad a la insulina y función de las células β pancreáticas  conservadas y buena función cardiorespiratoria. La OMS es un fenotipo transitorio con una prevalencia particularmente alta en mujeres premenopáusicas y frecuencias más bajas con el aumento de edad, lo cual puede convertir a la OMS en OMNS durante el curso natural de la obesidad. El tratamiento de la obesidad debe ser recomendado también a individuos con OMS debido a que el riesgo de desarrollar enfermedades cardiopulmonares es mayor que en los individuos delgados metabólicamente sanos.

Fuente: Blüher M (2020). Metabolically healthy obesity. Endocrine Reviews 41: 1-16.