Macrófagos y tejido adiposo

El tejido adiposo blanco (TAB) es metabólicamente muy activo y modifica significativamente el metabolismo sistémico regulando el almacenamiento y la liberación de lípidos. Los ácidos grasos libres sirven como fuente de combustible durante los períodos de  alta demanda de energía, como ejercicio, exposición al frío y respuestas inmunes. La desregulación de la liberación de ácidos grasos contribuye a las dislipidemias, resultando depósitos ectópicos de grasas en varios órganos. La grasa ectópica a su vez altera la funcionalidad de los órganos, como se observa en muchas enfermedades metabólicas. El TAB, además de ácidos grasos, también libera otros metabolitos (por ejemplo, lactato) y adipoquinas (por ejemplo, leptina y adiponectina). Por otra parte, la actividad mitocondrial impacta la capacidad de almacenamiento de lípidos y la función secretora. Los estudios clínicos reportan la fuerte asociación entre la disminución del contenido mitocondrial y el consumo de oxígeno de los adipocitos/TAB, lo cual es particularmente evidente durante complicaciones metabólicas como resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y enfermedades cardiovasculares. Una característica durante el desarrollo de los desórdenes metabólicos asociados con la obesidad es la inflamación de bajo grado crónica del TAB. Aunque la inflamación asociada a la obesidad y la infiltración de macrófagos afectan muchos tejidos (hígado, músculo, cerebro y páncreas), la infiltración en el TAB es considerablemente alta. Varios estudios sugieren que la inflamación asociada a la obesidad del TAB humano compromete la función mitocondrial.

   Los macrófagos de tejido adiposo (MTA) también residen el TAB de individuos delgados y sanos, lo que sugiere un rol fisiológico de los MTA. Algunos procesos inflamatorios parecen ser importantes para la expansión saludable del TAB. Las citoquinas y quimioquinas secretadas por los MTA actúan de manera autocrina y paracrina en el control de la respuesta inflamatoria de otras células inmunes  y el metabolismo de adipocitos adyacentes. Los estudios en ratones sugieren que la secreción de factores por los MTA aumenta el metabolismo de los adipocitos durante el frío, el estrés y el ejercicio, lo cual es conocido como “marronización” del TAB. La mayoría de estudios apoyan un rol de los MTA en el metabolismo energético de los adipocitos, en particular controlando la función mitocondrial. Hay evidencia que los MTA aumentan o suprimen la función mitocondrial en el TAB.

   Los MTA son numéricamente el tipo dominante de células inmunes en el TAB humano y la obesidad aumenta su número en el TAB, lo cual contribuye al desbalance inmune relacionado con la obesidad. La excesiva ingesta de energía (sobre nutrición) induce un incremento en la infiltración de MTA en el TAB de individuos obesos, causando hipertrofia de adipocitos e hipoxia, lo cual eventualmente provocará disfunción de los adipocitos, muerte celular y fibrosis. Este escenario es acompañado por altos niveles de citoquinas quimioatrayentes como la quimioquina ligando 2 (CCL2/MCP-1), quimioquina ligando 3 (CCL3/MIP1a) y otras. Estas citoquinas proporcionan un gradiente quimiotáctico que atrae monocitos al TAB. En el TAB, los monocitos aumentan el gradiente quimiotáctico secretando sus propias quimioquinas, lo cual atrae macrófagos adicionales y acelera el proceso inflamatorio. Entre los individuos delgados y obesos no solo cambia el número de macrófagos, sino también la localización. En el TAB de individuos delgados, los MTA se localizan en los espacios intersticiales, contrastando con la acumulación local de MTA en las llamadas “estructuras como corona” alrededor de adipocitos muertos, apoptóticos y/o áreas fibrosas del TAB de individuos obesos. Los estudios en ratones indican que el incremento en el contenido de macrófagos en el TAB de individuos obesos presumiblemente resulta de varios procesos: alta tasa de reclutamiento/infiltración de monocitos, proliferación de monocitos residentes en el TAB y menor tasa de emigración de MTA fuera del TAB.

   Los MTA ejercen distintos roles fisiológicos y efectos beneficiosos en la homeostasis del TAB,  por ejemplo el almacenamiento saludable de lípidos, y, por tanto, previenen el almacenamiento ectópico de lípidos en otros órganos. Los MTA son células dinámicas que rápidamente adaptan su fenotipo y metabolismo a ambientes cambiantes como el ayuno y la sobre nutrición. Por otra parte, las señales anti y pro-inflamatorias están involucradas en la homeostasis del TAB. La expansión sana del TAB es afectada por la eliminación de MTA residentes  (anti-inflamatorios M2) o la reducción de señales pro-inflamatorias en el TAB. La función de los MTA también ha sido implicada en la adaptación al frío y el ejercicio en ratones. Los macrófagos activados parecen ser parte de una cascada de señalización que contribuye a la marronización inducida ´por frío y el reclutamiento de adipocitos beige en el TAB subcutáneo.

   Uno de los primeros estudios sobre los MTA propuso un cambio de fenotipo durante la obesidad: mientras los MTA similares a M2 residentes dominan en el TAB de individuos delgados, los MTA pro-inflamatorios (M1) dominan en el TAB de individuos obesos. El TAB de individuos obesos tiene niveles elevados de ácidos grasos y lipopolisacáridos (LPS), los cuales pueden activar la señal TLR4 y dirigir los macrófagos hacia el fenotipo pro-inflamatorio M1. Entonces, los MTA pueden asemejarse al fenotipo de macrófagos activados por LPS e IFNγ durante la obesidad inducida por dieta. Sin embargo, esta clasificación simplificada de macrófagos anti- (M2) vs pro- (M1) inflamatorios no refleja la situación in vivo, donde hay un espectro de marcadores mixtos. En particular, durante la obesidad, los MTA no pueden ser clasificados usando el modelo dual M1/M2. Recientemente fue propuesta una nueva categoría de macrófagos, llamados macrófagos activados “metabólicamente”, los cuales pueden ser activados por el ambiente específico del TAB (hormonas y nutrientes).  El microambiente y/o la retención de larga duración de macrófagos en el TAB durante la obesidad, puede ser la causa del fenotipo único de MTA. Los datos sobre monocitos/macrófagos durante la obesidad revelan altas tasas de inmigración y bajas tasas de emigración en el TAB de individuos obesos, lo cual indica un mayor tiempo de exposición para los MTA en el microambiente del TAB durante la obesidad.

   La síntesis de ATP a través de la fosforilación oxidativa (FO) es una función de las mitocondrias para proporcionar suficiente energía celular. Por tanto, las funciones del tejido adiposo que demandan energía como la señal endocrina y el almacenamiento de lípidos dependen de la adecuada actividad mitocondrial. Indirectamente, las mitocondrias también controlan los niveles de ácidos grasos libres (AGL) como consecuencia de la regulación del almacenamiento de lípidos. Las mitocondrias, además de la producción de ATP, también generan intermediarios metabólicos requeridos para la lipogénesis de novo. Por ejemplo, el complejo piruvato deshidrogenasa descarboxila piruvato a acetil-CoA y, por tanto, regula la producción de glicerol y el cambio del metabolismo de glucosa a metabolismo de lípidos en el adipocito. Asimismo, las mitocondrias tienen un rol importante en la lipólisis, es decir, la degradación de lípidos. Las mitocondrias facilitan la lipólisis a través de la oxidación de ácidos grasos. Por otra parte, las mitocondrias son importantes en la regulación de la homeostasis de calcio y procesos dependientes de Ca²⁺ en los adipocitos como la captación de glucosa estimulada por insulina, la secreción de leptina y la adipogénesis. Más aún, la actividad mitocondrial es requerida para  la función endocrina del TAB. Los procesos básicos de diferenciación y maduración de adipocitos están relacionados con el inicio de la biogénesis mitocondrial de novo y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS).

   Como la mayoría de células progenitoras proliferantes, los preadipocitos subcutáneos humanos dependen principalmente de la producción de ATP en la glucólisis (85% por la glucolisis, 15% por la FO). Durante la diferenciación adipogénica, el contenido mitocondrial aumenta varias veces y la contribución relativa de la FO a la producción total de ATP aumenta 45-73% en adipocitos humanos. Al menos en condiciones in vitro, la glucólisis es la ruta productora de energía principal en preadipocitos y adipocitos maduros. Los adipocitos cambian parcialmente de la FO a la glucólisis en presencia de glucosa. En ausencia de glucosa, solamente los adipocitos –pero no los preadipocitos- son capaces de mantener su demanda de ATP incrementando la actividad mitocondrial. Por tanto, en adipocitos humanos, las mitocondrias permiten una mayor flexibilidad en la escogencia de sustratos para mantener el metabolismo energético. La capacidad celular de FO puede depender de la masa mitocondrial por célula (por ejemplo, mayor densidad mitocondrial en los adipocitos viscerales que en los subcutáneos), el control de la función mitocondrial a nivel celular (mayores niveles de receptores β3-adrenérgicos en TAB visceral que en TAB  subcutáneo) y el entorno específico del depósito de lípidos (por ejemplo, mayor vascularización en TAB visceral que en TAB subcutáneo), incluyendo el ambiente inflamatorio creado por los macrófagos (mayor concentración de citoquinas como IL-6 en el TAB visceral que en el TAB subcutáneo). Con la activación adrenérgica, los adipocitos subcutáneos de individuos delgados incrementa la tasa de consumo de oxígeno (representa la función mitocondrial) asociada con el aumento de la lipólisis. En paralelo, la tasa de acidificación extracelular, la cual es un indicador de la actividad glucolítica, también aumenta. Por otra parte, la estimulación con insulina de adipocitos subcutáneos de individuos obesos provoca un incremento de la actividad glucolítica y, simultáneamente, una disminución de la respiración relacionada con ATP. En resumen, la alta capacidad de FO mitocondrial, la cual está relacionada con el ciclo triacilglicerol/ácidos grasos y es inducida por hormonas y nutrientes, es esencial para la flexibilidad metabólica del TAB y representa un marcador de adipocitos saludables.

   La disminución de la función mitocondrial en los adipocitos blancos provoca disfunción en el almacenamiento de lípidos y la función endocrina del TAB, asociada con complicaciones metabólicas inducidas por la obesidad como la resistencia a la insulina. Varios estudios demuestran reducción del contenido y actividad mitocondrial en adipocitos subcutáneos y viscerales de individuos obesos, independientemente del tamaño de la célula grasa. Los adipocitos sanos poseen masa y actividad mitocondrial adecuadas, lo cual permite una variedad de respuestas metabólicas  a hormonas como insulina y adrenalina. La función mitocondrial es requerida para el metabolismo de la glucosa estimulado por insulina y la capacidad de FO estimulada por adrenalina, permitiendo ajustes rápidos del metabolismo energético. La obesidad se caracteriza por disminución del número y actividad mitocondrial, alteración del metabolismo de la glucosa estimulado por insulina y menos FO estimulada por adrenalina. Por tanto, los adipocitos no sanos son metabólicamente  menos flexibles que los adipocitos sanos. 

   La obesidad metabólicamente sana se caracteriza por bajos niveles de marcadores inflamatorios circulantes (TNFα y PCR). Las citoquinas son potenciales candidatos para mediar la relación entre los MTA y el metabolismo energético de los adipocitos. Las citoquinas involucradas en la inflamación del TAB son: TNFα, IL6 e IL1β. Estas citoquinas promueven la resistencia a la insulina y/o inducen la lipólisis. Algunas de estas y otras citoquinas suprimen la función mitocondrial. La relación entre MTA y adipocitos es bidireccional y la disfunción mitocondrial de los adipocitos promueve la inflamación del TAB. In vivo, las interacciones paracrinas entre MTA y células adiposas son complejas, pues los macrófagos son células muy dinámicas con un perfil de citoquinas cambiante que es influenciado por adipoquinas, sistema nervioso simpático, insulina y nutrientes.

   Los MTA poseen el potencial para incrementar la captación de glucosa en los adipocitos. Los factores responsables son las citoquinas inflamatorias asociadas con la inflamación del TAB en la obesidad, como TNFα e IL1β. El incremento en la captación de glucosa puede obedecer a un aumento de la demanda de energía. Sin embargo, el incremento en la captación de glucosa también puede ser un mecanismo compensatorio ante la disminución de la FO. El último escenario describe un cambio en las rutas de producción de energía, más que un incremento en la actividad metabólica. IL10/TGFβ y/o IL1β promueven tal cambio metabólico en los adipocitos, incrementando la captación de glucosa/glucólisis y simultáneamente  disminuyendo la actividad mitocondrial. La ruta de señalización IL1β suprime el metabolismo oxidativo de los adipocitos. El TNFα representa una citoquina que reduce las principales rutas productoras de energía, glucólisis y FO. La disminución de la producción celular de energía resulta en la muerte del adipocito.

    Los MTA y sus factores secretados no solo afectan directamente el metabolismo energético de los adipocitos, también indirectamente alteran las señales neuronales en el tejido. Una de estas señales es la de las catecolaminas, las cuales aumentan la disipación de energía. Dos mecanismos han sido descritos sobre como los macrófagos pueden limitar las catecolaminas bioactivas en TAB y tejido adiposo marrón (TAM). Un mecanismo propone la inhibición de la inervación neuronal. Los macrófagos específicos de TAM inhiben la inervación simpática y, por tanto, alteran la señal catecolamina en el TAM, mientras la inervación en el TAB no es afectada. El otro mecanismo propone el aclaramiento de  neurotransmisores. Un tipo distinto de macrófagos  es adherido -o al menos situado cercano-  a axones del sistema nervioso simpático toma y degrada noradrenalina (NA). Estos macrófagos son llamados macrófagos asociados con neuronas simpáticas (MAS) o macrófagos asociados al nervio (MAN). Estos macrófagos pueden regular las concentraciones locales de catecolaminas y prevenir su paso a la circulación sanguínea. El sistema de macrófagos que median la captación y degradación de NA aumenta durante la obesidad y el envejecimiento y potencialmente contribuyen a la disminución del metabolismo energético con la edad y la obesidad.

   La “marronización” del TAB es definida como la regulación al alza de la proteína  desacopladora 1 (UCP1) y el aparecimiento de adipocitos multiloculares en el TAB, llamados adipocitos beige. Los adipocitos beige están asociados con la biogénesis mitocondrial y alto recambio de  energía. La UCP1 reside en la membrana interna mitocondrial y desacopla la generación de protones a partir de la síntesis de ATP, liberando directamente energía como calor y acelerando procesos catabólicos. Con esta maquinaria quemadora de energía, la marronización del TAB puede restaurar la desregulación del metabolismo de glucosa y lípidos en ratones obesos y diabéticos. En el contexto de la marronización, los MTA pueden liberar citoquinas que inducen la expresión de UCP1 y aumentan el recambio de energía en los adipocitos. Una citoquina que afecta el metabolismo energético del TAB, directamente o a través de los macrófagos, es la IL4. La IL4 es secretada en el TAB por los macrófagos y, en mayor extensión, por los eosinófilos. Esta citoquina puede controlar directamente el metabolismo del TAB actuando sobre los preadipocitos para promover su diferenciación en adipocitos beige o inducir un mayor recambio de energía en los adipocitos. Varias publicaciones colocan a los macrófagos activados por IL4 en las cascadas de señalización que son capaces de inducir la expresión de UCP1 y la actividad mitocondrial en los adipocitos. El eje IL4-macrófagos puede ser modulado por factores endocrinos y/o paracrinos.

   La función mitocondrial en los adipocitos también es impactada por miembros de la familia TGFβ. El TGFβ3 inhibe la marronización del TAB y estimula la proliferación de adipocitos blancos. Otros miembros de la familia TGFβ regulan el metabolismo oxidativo de los adipocitos afectando el metabolismo energético del cuerpo. Muchos de estos factores son secretados por los macrófagos y sus efectos dependen del estado de desarrollo de los adipocitos y si las citoquinas actúan directamente sobre las stem cells mesenquimales,  los preadipocitos o  los adipocitos o indirectamente cambiando la infiltración de macrófagos y su fenotipo. Otros mediadores entre los MTA y el metabolismo de los adipocitos son los metabolitos. Por ejemplo, lactato y acetato inducen la marronización del TAB. Los mediadores lípidos (por ejemplo, prostaglandina E2, PGE2) son liberados diferencialmente por los macrófagos, dependiendo del modo de activación. Los metabolitos circulantes y los mediadores lípidos están involucrados en la marronización del TAB, lo cual indica que estos factores representan medios adicionales en la modulación de la actividad mitocondrial por los macrófagos en los adipocitos blancos. Aunque los macrófagos pueden no ser la principal fuente de algunas citoquinas o factores (por ejemplo, IFNγ, ácido retinoico, IL17) relacionados con el incremento o la disminución del gasto energético en el TAB, el rol indirecto de estos factores no puede ser excluido.

   En conclusión, los adipocitos sanos poseen adecuada masa y actividad mitocondrial. La función mitocondrial es requerida para el metabolismo de la glucosa estimulado por insulina y la capacidad de FO estimulada por noradrenalina.  Los MTA pueden ser activados por el microambiente específico del TAB, el cual es impactado por factores circulantes endocrinos y auto-/paracrinos (citoquinas, nutrientes y hormonas). El microambiente específico del TAB se caracteriza por MTA activados y factores secretados por los macrófagos que contribuyen al microambiente y a la regulación del metabolismo energético del TAB. La infiltración de macrófagos aumenta en el TAB durante la obesidad, lo cual está relacionado con disminución del contenido y la actividad mitocondrial, alteración del metabolismo de la glucosa estimulado por insulina y baja capacidad de FO estimulada por noradrenalina.

Fuente: Keuper M (2019). On the role of macrophages in the control of adipocyte energy metabolism. Endocrine Connections 8: R105-R121.

Acciones de la prolactina en el sistema nervioso central

La prolactina (PRL), una proteína con un peso molecular de 23 kDa, tiene varias posibles formas de acceso al sistema nervioso central (SNC). Primero, a través de su paso en la circulación general, la PRL tiene acceso a sitios que carecen de barrera hematoencefálica, áreas que incluyen la eminencia media del hipotálamo y estructuras circunventriculares. Debido a su rol en procesos homeostáticos que requieren la internalización de hormonas circulantes, el núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo, adyacente a la eminencia media, a menudo es considerado más accesible a moléculas circulantes. La mayor parte del ARC posee una barrera hematoencefálica intacta, pero estudios recientes han documentado la presencia de capilares fenestrados en la eminencia media, con algunos de ellos en las partes más ventromediales del ARC. Las hormonas circulantes (tamaño<40 kDa) pueden difundir por los capilares fenestrados en la eminencia media e influir en la actividad de las neuronas ARC ventromediales. La eficacia de esta conexión vascular-neural es plástica, respondiendo a diferentes condiciones fisiológicas con cambios en la tasa de difusión de las moléculas. Un segundo mecanismo de acceso al cerebro, involucra un sistema de transporte de la PRL de origen hipofisario mediado por receptor. El plexo coroideo en todos los ventrículos cerebrales tiene niveles altos de sitios de unión para PRL. La hipótesis es que la PRL unida a receptores en el plexo coroideo es internalizada y secretada como parte de las proteínas del líquido cerebroespinal (LCE). En varios estudios, los niveles de PRL en LCE son paralelos a los del sistema vascular,  lo cual sugiere que el transporte  a  partir de la circulación es un mecanismo primario para la entrada de PRL en el cerebro. Sin embargo, no todos los estudios demuestran esto y la importancia fisiológica de este sistema de transporte ha sido cuestionada. Las concentraciones de PRL en LCE no siempre son paralelas con los niveles periféricos de PRL. El mecanismo preciso por el cual la PRL puede tener acceso al cerebro se mantiene aún sin definir completamente. Una hipótesis actual es que el transporte ocurre a nivel de los vasos sanguíneos cerebrales mediante una molécula transportadora que permite el acceso a través del cerebro.

   El debate sobre el acceso de la PRL al cerebro es relevante solamente si el cerebro puede responder a la PRL. En este contexto, hay amplia evidencia de la expresión de receptores de PRL en varias regiones cerebrales. Algunos estudios han proporcionado un cuadro consistente de la distribución de receptores PRL en el cerebro, no solo en el núcleo periventricular medial  hipotalámico de la región preóptica a través del ARC caudal, sino también en regiones extra-hipotalámicas como el núcleo del lecho de la estría terminal y la amígdala posterodorsal medial. Por otra parte, hay varios estudios que reportan que la administración sistémica de PRL puede activar rápidamente receptores de PRL en todas las regiones, usando la fosforilación del transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) 5 como marcador de la acción de PRL. Estos datos son consistentes con el modelo propuesto que la PRL es transportada  en el cerebro de una manera dispersa en los microvasos cerebrales para activar simultáneamente neuronas en un amplio rango de sitios.

   Aunque hay  extensa evidencia que la PRL sistémica es transportada en el cerebro, así como de la expresión de receptores de PRL a través del cerebro, también debe ser considerada la posibilidad que los receptores de PRL en el cerebro sean influenciados por PRL de origen cerebral.  Sin embargo, actualmente sigue siendo controversial si hay una significativa expresión del gen PRL en el cerebro. Cuando la PRL hipofisaria es bloqueada por el tratamiento con bromocriptina, hay ausencia completa de STAT5 fosforilada en el cerebro, lo cual sugiere que si la PRL cerebral está presente, los niveles son insuficientes para activar esta ruta de señalización. Por tanto, es poco probable que la PRL cerebral tenga un rol importante en la regulación de la conducta bajo condiciones fisiológicas normales. No obstante, es posible que la PRL cerebral pueda jugar un rol bajo condiciones específicas, como durante el desarrollo del cerebro o en respuesta a una lesión cerebral. En este contexto, varios estudios in vitro reportan la capacidad de fragmentos de hipotálamo o células gliales en cultivo para producir PRL. Hay también evidencia de producción local de PRL en terminales de nervios sensoriales asociada con inflamación.

   El receptor de PRL es miembro de la familia de receptores citoquina con un simple dominio transmembrana y sin dominio quinasa intrínseco. Este receptor es expresado en el cuerpo en múltiples isoformas, en particular una isoforma larga y varias isoformas cortas con un dominio extracelular idéntico, pero con dominios citoplasmáticos truncados. La PRL se une a dos moléculas de receptor para formar un complejo heterotrimérico receptor-ligando-receptor. La unión del ligando induce un cambio conformacional en el receptor,  la activación de la Janus quinasa 2 (JAK2) asociada al receptor y, por consiguiente, la ruta de señalización intracelular. En la glándula mamaria, el factor de transcripción inicialmente conocido como “factor glándula mamaria” es crítico en las acciones de la PRL sobre la expresión de genes. En 1994, el “factor glándula mamaria” fue identificado como un miembro de la familia de proteínas STAT regulada por citoquinas y se le asignó el nombre de STAT5. En 1995, fue identificada una segunda isoforma que recibió el nombre de STAT5B y la primera isoforma pasó a ser llamada STAT5A.  La STAT5A es esencial para las acciones de la PRL en la glándula mamaria, mientras la STAT5B es crítica para las acciones de la PRL en el cerebro. La acción de la PRL en el cerebro puede ser inducida por ligandos diferentes que actúan a través del receptor de PRL. La PRL es el ligando natural de este receptor, pero también es activado por el lactógeno placentario y, en humanos, por la hormona de crecimiento.

   La activación completa de la señal de transducción JAK2/STAT5 requiere la isoforma larga del receptor de PRL, mientras las formas cortas carecen de residuos de unión para las proteínas STAT y, por tanto, no pueden activar muchas de las rutas de señalización que son activadas por la forma larga del receptor. Cuando la proteína STAT5 se une al receptor es fosforilada por la JAK2, disparando la formación de dímeros STAT transcripcionalmente activos. Los homodímeros o heterodímeros STAT5A/STAT5B son translocados al núcleo y se unen a secuencias específicas del ADN para activar la transcripción de genes. La STAT5 fosforilada en el núcleo de una célula proporciona un excelente marcador de transducción de señal activada por esta ruta y ha sido usada para identificar neuronas que responden a la PRL. La señalización intracelular a través de la ruta JAK/STAT es atenuada por miembros de una familia de supresores inducidos por citoquinas. Estas proteínas son activadas por citoquinas, incluyendo la PRL, y actúan como inhibidores intracelulares de señalización. Además de la ruta JAK/STAT, la PRL, bajo ciertas condiciones, puede activar la cascada de transducción de señal fosfoinositol-3-quinasa/proteína quinasa B (o Akt) así como también las rutas de la  proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) o la quinasa regulada por señal extracelular (Erk1/2)). Aunque las formas cortas del receptor de PRL no pueden activar la ruta JAK/STAT, retienen alguna capacidad de transducción a través de otras rutas. Hay evidencia que las formas cortas actúan como moléculas reguladoras formando heterodímeros con la forma larga del receptor y bloquean la señal de transducción. Estudios recientes han identificado roles de las isoformas cortas que son distintos de los roles de la forma larga.

   La PRL, además de las acciones transcripcionales sobre la expresión de genes mediadas por la ruta JAK/STAT, ejerce efectos rápidos (minutos) sobre la actividad eléctrica de algunas neuronas, en particular neuronas dopamina (DA) tuberoinfundibulares involucradas en la regulación de la secreción de PRL por la hipófisis anterior en ratones y ratas. La acción rápida de la PRL parece involucrar dos componentes: un componente de bajo voltaje a partir de corrientes similares a potencial de receptor transitorio y un componente de alto voltaje a partir de la inhibición de corrientes de K⁺ tipo BK dependientes de calcio. Estos componentes son mediados a través de distintas rutas. Por ejemplo, el componente de alto voltaje involucra la ruta PI3K. Las acciones rápidas de la PRL también han sido reportadas  en neuronas del núcleo ventromedial del hipotálamo y el área preóptica medial. La PRL también reduce la tasa de disparo de las neuronas oxitocina. Por tanto, las acciones de la PRL sobre la conducta pueden involucrar cambios rápidos en la actividad de las redes neuronales sensibles a PRL o cambios más lentos en la expresión de genes en estas redes, los cuales pueden tener efectos a largo plazo sobre la función de la red.

   El área preóptica medial (APOM) es un sitio crítico en la acción de la PRL en la promoción del inicio de la conducta maternal en ratas. Estudios recientes en ratones revelan un rol crítico para la acción de la PRL, vía receptores PRL, durante el embarazo y la lactancia para iniciar el cuidado maternal. La eliminación de los receptores de PRL en la población de neuronas del APOM reduce la capacidad de la PRL para iniciar el cuidado maternal. Entonces, en ratas y ratones, la PRL juega un importante papel en el cuidado maternal a través de sus acciones sobre una red neural en el APOM. Hay numerosos sitios neurales que expresan receptor de PRL y tienen conectividad directa con el APOM, lo cual sugiere una relación clave entre las acciones centrales de la PRL y las respuestas maternales. En ratones machos, la distribución de receptores de PRL en el cerebro es bastante idéntica a la de ratones hembras. Por tanto, es posible que la PRL tenga roles similares en el cerebro de ambos sexos, y estas acciones centrales pueden representar la razón primaria para la retención de PRL en los machos. Las acciones conductuales de la PRL no se limitan a las que afectan directamente la conducta maternal. La administración en el LCE de un antisuero contra la forma larga del receptor de PRL durante la lactancia en ratas, incrementa la ansiedad e interfiere con el cuidado maternal sin alterar el rendimiento de la lactancia. El sitio de acción de la PRL sugerido es  el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo, posiblemente mediado por una fuente neural de PRL. Otro estudio reporta que la PRL estimula la neurogénesis en la zona subventricular (ZSV) de ratones hembras embarazadas. La atenuación de la PRL en ratones hembras durante el embarazo temprano con dosis bajas de bromocriptina reduce la neurogénesis en la ZSV y aumenta las conductas similares a la ansiedad en el postparto, lo cual sugiere que el estado afectivo del postparto parece ser programado por la exposición a PRL durante el embarazo, impactando la capacidad de la madre para adaptarse a su nuevo ambiente. La PRL también ha sido implicada en cambios en el apetito y la ingesta de alimentos durante el embarazo y la lactancia. En general, las acciones conductuales de la PRL se extienden a  respuestas adaptativas que ayudan a modular la capacidad de la madre para adaptarse a los retos de la maternidad.

   La secreción de PRL por la hipófisis y la respuesta neural a la PRL cambian a lo largo de la vida de las hembras. En mujeres y ratas hembras, los niveles circulantes de PRL disminuyen después del embarazo y la lactancia o durante el siguiente embarazo. En mujeres, esta reducción se mantiene por una década o más y es acompañada por un incremento en la regulación dopaminérgica de la secreción de PRL. En ratas hembras, la paridad modifica las isoformas de receptor de DA₂ en la hipófisis anterior. Los estudios en ratas hembras reportan incrementos en la actividad dopaminérgica central después del embarazo y la lactancia. El examen de la expresión del gen del receptor de PRL y la ruta de transducción de la PRL central como función del embarazo y la lactancia previos demuestran cambios a largo plazo en el sistema PRL central. La experiencia reproductiva regula al alza la respuesta a la PRL central. El número de células que expresan STAT5  aumenta en el APOM y NPV, lo cual es consistente con la elevación de la expresión del gen del receptor de PRL en el APOM. Estos hallazgos indican que la historia de vida previa de la hembra puede modificar (por ejemplo, aumentar) su respuesta a la PRL central.

   En conclusión, la hipótesis actual es que el transporte de PRL en el cerebro ocurre a nivel de los vasos sanguíneos mediante una molécula transportadora. El receptor de PRL es expresado en múltiples isoformas en varias regiones  cerebrales, pero solamente la isoforma larga del receptor tiene capacidad para activar completamente la señal de transducción JAK/STAT. Es poco probable que la PRL de origen cerebral tenga un rol importante en las condiciones fisiológicas normales. Sin embargo, bajo condiciones específicas puede jugar algún rol en la regulación de la conducta. La PRL tiene un rol crítico durante el embarazo y la lactancia para el inicio del cuidado maternal en ratas y ratones. La PRL también está implicada en la regulación del apetito y la ingesta de alimentos durante el embarazo y la lactancia. La experiencia reproductiva cambia la sensibilidad a la PRL en el cerebro, lo cual puede modificar las respuestas conductuales y fisiológicas de la hembra.

Fuente: Bridges RS, Grattan DS (2019). 30 years after: CNS actions of prolactin: sources, mechanisms and physiological significance. Journal of Neuroendocrinology 31: 1-12.

ACTH y desarrollo adrenal

El eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) determina la producción de glucocorticoides secretados por la corteza suprarrenal. Las neuronas parvocelulares neurosecretoras del núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo secretan en la circulación porta hipofisaria, hormona liberadora de corticotropina (CRH) y arginina vasopresina (AVP), las cuales actúan sobre las células corticotropas de la hipófisis anterior y disparan la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH). La ACTH es un péptido de 39 aminoácidos producido por el clivaje de la proteína precursora pro-opiomelanocortina (POMC). Otros productos del clivaje de la POMC son: hormona estimulante de melanocito (MSH) α, β, γ, β-endorfina, péptido N-terminal de proopiomelanocortina (N-POMC), lipotrofinas, Met-encefalina, péptido intermediario similar a corticotropina (CLIP). La ACTH es liberada en la circulación sanguínea y actúa sobre sitios periféricos, principalmente las glándulas adrenales para estimular la producción de glucocorticoides (cortisol). Los glucocorticoides ejercen  retroalimentación negativa sobre la liberación de CRH y AVP en el hipotálamo y ACTH en la hipófisis, proporcionando una fuerte regulación de la producción de cortisol.

   El receptor de ACTH (también conocido como receptor melanocortina 2, MC2R), clonado en 1992, es un componente crítico del eje HHA y miembro de la familia de receptores melanocortina. Otros miembros de esta familia de receptores son: MC1R, MC3R, MC4R y MC5R. El MC2R es el único que solamente se une a ACTH, mientras los demás MCR se unen a las melanocortinas α-MSH, β-MSH y γ-MSH. En la glándula adrenal, el MC2R es expresado en todas las zonas de la corteza adrenal, pero su principal sitio de acción es la zona fasciculada (ZF) en la generación de glucocorticoides en respuesta a la ACTH. La acción de la ACTH en la zona glomerulosa (ZG) y la zona reticularis (ZR) también ha sido implicada en una  variedad de estados fisiológicos y patológicos. En el caso de la ZG, la ACTH puede estimular agudamente la producción de mineralocorticoides (aldosterona).

   Mucho de lo que actualmente sabemos del MC2R se ha obtenido a través del estudio de un estado de resistencia a la ACTH conocido como deficiencia familiar de glucocorticoides (DFG). La DFG,  reportada por primera vez en dos hermanos con enfermedad de Addison sin hipoaldosteronismo, es una rara condición autosomal recesiva que clínicamente se caracteriza por deficiencia de glucocorticoides en presencia de función mineralocorticoide normal. Las mutaciones en el gen MC2R representan aproximadamente 25% de todos los casos de DFG y son referidos como DFG tipo 1. Los pacientes con DFG usualmente presentan en el período neonatal o en la niñez temprana síntomas  de hipocortisolemia como hipoglucemia, infecciones recurrentes e hiperpigmentación debida a la acción extra-adrenal de la excesiva ACTH plasmática sobre los MC1R de los melanocitos de la piel. Bioquímicamente, los pacientes con DFG presentan niveles plasmáticos muy altos de ACTH (>1000 pg/ml) con concentraciones muy bajas o ausentes de cortisol. Los niveles de aldosterona usualmente no son afectados. Sin embargo, con la identificación de genes adicionales causantes de DFG como proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda (STAR),  minicromosoma de mantenimiento 4 (MCM4), nicotinamida nucleótido transhidrogenasa (NNT), tioredoxina reductasa 2 (TXNRD2), citocromo p450scc (CYP11A1), glutatión peroxidasa 1 (GPX1), peroxiredoxina 3 (PRDX3) y esfingosina 1-fosfato liasa (SGPL1), se han reportado fenotipos adicionales, incluyendo deficiencia de mineralocorticoides.

   Los pacientes con mutaciones DFG tienen talla alta con avanzada edad ósea. El mecanismo para este fenómeno no está claro, pero una potencial explicación es que el fenotipo se debe a los altos niveles plasmáticos de ACTH actuando sobre MC2R en el hueso. En apoyo a esto, estudios in vitro demuestran que la ACTH incrementa directamente la proliferación de células condroprogenitoras y promueve la diferenciación de condrocitos. Otra característica clínica, ausencia de adrenarquia, también ha sido descrita, lo cual sugiere un rol importante  de la ACTH en la regulación de la adrenarquia en niños. Las glándulas adrenales son pequeñas en la DFG con ausencia de células de ZF o ZR conjuntamente con desorganización de células de la ZG. Estudios recientes en ratones demuestran una sobre activación de  la señal PKA que maneja la diferenciación de una zona similar a la ZR, lo cual apoya la importancia de la ACTH en la regulación de los andrógenos adrenales.

   Los estudios genéticos de pacientes con DFG con MC2R normal identificaron variantes en el gen C21orf61. Estas variantes podrían resultar en truncación o ausencia completa de la proteína codificada por el gen, la cual es altamente expresada en glándula adrenal y tejido adiposo. Los estudios in vitro revelaron que esta proteína interactúa con el MC2R y es un factor necesario para el transporte del receptor a la membrana plasmática y para la señal del receptor. La proteína es conocida como proteína accesoria del receptor melanocortina 2 (MRAP). Las mutaciones en MRAP son responsables del 20% de los casos de DFG que son llamados DFG tipo 2. En comparación con la DFG tipo 1, los pacientes con mutaciones MRAP presentan un inicio más temprano y más severo de la enfermedad. La MRAP es una proteína con un solo dominio transmembrana que en los humanos tiene dos isoformas producidas por “splicing” alternativo, MRAP-α (19 kDa) y MRAP-β (11,5 kDa), las cuales difieren en el C-terminal. La diferencia funcional entre las dos isoformas no está clara aunque hay reportes de diferencias en la capacidad de unión a la ACTH y en la generación de cAMP. Las MRAP pueden formar homodímeros transmembrana antiparalelos que a su vez forman multímeros con el MC2R. La orientación de los dímeros es crítica para la función de la MRAP. Aunque las MRAP in vitro se unen a -y modulan la función de- otros MCR, no está clara la relevancia fisiológica de este mecanismo.

   La glándula suprarrenal tiene una gran capacidad para responder a cambios, renovación y regeneración. Por ejemplo, la activación del eje HHA provoca expansión de la ZF e incrementa la expresión de CYP11B1 y la producción de glucocorticoides, mientras la supresión del eje HHA por dexametasona provoca la contracción/atrofia de la ZF y reduce la expresión de CYP11B1 y la producción de glucocorticoides. Esto no es específico de la ZF y la activación o inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (disparada por una dieta baja en sodio o por tratamiento con  inhibidores de la ACE, respectivamente) resulta en cambios similares en la morfología de la ZG, expresión de CYP11B2 y producción de aldosterona. Esto junto al crecimiento compensador de la glándula suprarrenal contralateral después de una adrenalectomía unilateral, demuestra la naturaleza dinámica de la glándula suprarrenal. Aparte de la remodelación, la glándula suprarrenal también puede regenerarse a partir de células de la ZG. La regeneración procede a partir de la proliferación y diferenciación celular y está asociada con un engrosamiento de la corteza adrenal. 

    La administración de ACTH puede inducir hiperplasia de la ZF sin ningún efecto sobre la ZG. Adicionalmente, la localización de Mc2r y Mrap en la zona indiferenciada (capa de células cyp11b1/b2 negativas localizada entre la ZF y la ZG) en la adrenal de rata, sugiere un rol de la ACTH en la diferenciación de células progenitoras en el fenotipo ZF. Sin embargo, los datos de los experimentos de remodelación proporcionan evidencias conflictivas del rol exacto de la ACTH  en la diferenciación y el mantenimiento de células progenitoras adrenales. Por ejemplo, algunos estudios demuestran que el tratamiento con dexametasona bloquea la proliferación de la ZF y el crecimiento compensador de la glándula contralateral en los casos de adrenalectomía unilateral, mientras otros estudios demuestran lo contrario. La hipofisectomía con remoción completa de la hipófisis bloquea la regeneración de la glándula suprarrenal, pero no bloquea completamente el crecimiento compensador, y la administración de ACTH inhibe este proceso. Actualmente, hay acuerdo que la hipofisectomía reduce la extensión del crecimiento compensador, lo que sugiere la existencia de un factor hipofisario. Un posible factor es el N-POMC  de la hipófisis, derivado de la pro-γ-MSH. Los anticuerpos contra pro-γ-MSH inhiben la regeneración adrenal y el crecimiento compensador. Dado que la pro-γ-MSH no tiene actividad mitogénica directa, debe ser procesada a péptidos con actividad mitogénica como el N-POMC. Sin embargo, el péptido N-POMC no puede restaurar el crecimiento adrenal en ratones que carecen de POMC, pero el reemplazo de ACTH en dosis altas por varios días restaura el peso adrenal, la morfología y la secreción de corticosterona, lo cual ha sido atribuido a hipertrofia de la ZF más que a la completa regeneración de la glándula suprarrenal por parte de la ACTH.

   El modelo de ratón Mrap^-/- introduce nuevos conceptos sobre las rutas moleculares y los factores involucrados en la determinación y diferenciación de células progenitoras adrenales. En efecto, este campo ha ganado espacio rápidamente con la identificación de nuevos factores requeridos para la homeostasis y la zonificación adrenal. Las rutas Wnt4/β-catenina y hedgehog sónica (SHH) han sido descritas como manejadoras de la identidad ZG. Las células que expresan Wnt/β-catenina, las cuales co-expresan SHH y CYP11B2,   normalmente residen en la región subcapsular. La ruta cAMP/PKA activada por la señal ACTH en la glándula adrenal reprime la ruta Wnt/β-catenina para permitir la correcta zonificación de la corteza adrenal. Consistente con esto, es la ausencia de ZF en las adrenales de ratones Mrap^-/- mientras la ZG es intacta y funcional. Los ratones Mrap^-/- muestran una zona concéntrica de células entre la ZG y la médula adrenal que son negativas para Cyp11b1, Cyp11b2 y 20-αHSD y por tanto, sin células diferenciadas de ZG, ZF o ZR/zona fetal X, respectivamente. Estas células son Wnt/β-catenina positivas, pero negativas para los blancos de la señal WNT (LEF1 y DAB2), lo cual sugiere que la señal WNT canónica no es activa en estas células.

   La señal SHH es otra ruta clave en la regulación de la diferenciación de células progenitoras en la glándula suprarrenal. Las células SHH-positivas en el nicho de stem cells, el cual se localiza en la región subcapsular en ratones y en la zona indiferenciada en ratas, se diferencian en todas las poblaciones de células corticales. En los ratones SHH-KO, la cápsula adrenal está reducida a una simple capa de células, lo que sugiere que la SHH podría actuar como quimioatrayente de células mesenquimales hacia la cápsula, o para mantener las células progenitoras de la cápsula. En ausencia de MRAP, ocurre engrosamiento de la cápsula, regulación al alza de la expresión de SHH y expresión ectópica de SHH a través de la corteza adrenal. Conjuntamente con la co-expresión de WNT y CYP11B2, es posible que estas células adquieran características de células de  ZG. El tratamiento con glucocorticoides solo atenúa parcialmente este fenotipo.  

    En conclusión, el MC2R es un componente crítico del eje HHA. La importancia del MC2R en la fisiología adrenal está ejemplificada en la DFG, una enfermedad potencialmente fatal que se caracteriza por deficiencia de cortisol. La proteína MRAP, altamente expresada en la glándula suprarrenal, es esencial para la expresión y función del MC2R. Las glándulas adrenales de ratones Mrap^-/- adultos son dismórficas con una cápsula engrosa, zonificación desordenada y alteración de las rutas de señalización WNT4/β-catenina y SHH. Los modelos de ratones con DFG han resaltado la importancia  de la ACTH y la MRAP en la regulación de células progenitoras adrenales y el mantenimiento y zonificación de la corteza adrenal.

Fuente: Novoselova TV et al (2019). ACTH signalling and adrenal development: lessons from mouse models. Endocrine Connections 8: R122-R130.

Microbiota intestinal y hormonas tiroideas

La microbiota intestinal juega un rol prominente en la homeostasis gastrointestinal y puede representar un factor contribuyente adicional a los desórdenes tiroideos. La influencia de la microbiota intestinal sobre la depresión, las enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades intestinales inflamatorias y el  cáncer está bien establecida. Varios hallazgos, incluyendo la composición de la microbiota intestinal en pacientes con desórdenes tiroideos, el prominente metabolismo de hormonas tiroideas por la microbiota intestinal y el hecho que ratas libres de gérmenes tengan tiroides más pequeña que las ratas normales, apoyan la hipótesis que la microbiota intestinal juega un rol importante en la función tiroidea del huésped. La microbiota intestinal puede explicar porque la prevalencia de bocio, la cual ha sido asociada con la captación insuficiente de yodo, no se correlaciona con la baja excreción de yodo en algunos países como la India y porque en otros países como Japón, el hipotiroidismo es más prevalente en áreas ricas en yodo que en las áreas pobres en yodo. Hay diferentes niveles donde la microbiota intestinal podría actuar sobre la función tiroidea. La región, la dieta (aporte de yoduro), la obesidad, la edad, las hormonas sexuales y las enfermedades autoinmunes (EAI) influyen en la composición de la microbiota intestinal. Recíprocamente, la microbiota intestinal ha sido relacionada con la prevalencia de EAI, influye en los niveles de estrógenos y yoduro y afecta la obesidad. La microbiota intestinal también influye en la circulación enterohepática de hormonas tiroideas, la biodisponibilidad de levotiroxina (L-tiroxina) y el metabolismo de la droga anti-tiroidea propiltiouracilo (PTU).

   Los desórdenes tiroideos usualmente están relacionados con el agrandamiento localizado (nódulos) o general (bocio) de la glándula tiroides. Además de la disposición genética, los factores de riesgo comunes para los desórdenes tiroideos son la insuficiencia de I^-, la edad y el sexo. La severa deficiencia de yodo está relacionada con el hipotiroidismo, la deficiencia débil a moderada de yodo causa el crecimiento autónomo multifocal de la tiroides y el exceso de yodo está asociado con autoinmunidad tiroidea. La deficiencia de hierro y selenio también son causas de desórdenes tiroideos, principalmente hipotiroidismo. Los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH) aumentan con la edad, pero la disfunción tiroidea parece ser más prevalente en la población de mediana edad. Las diferencias sexuales que se observan en la población de mediana  edad disminuyen con el incremento de la edad. Las EAI en general, y particularmente aquellas que afectan la glándula tiroides, son diagnosticadas más frecuentemente en mujeres que en hombres.

   Los productos microbianos, particularmente ácidos grasos de cadena corta (AGCC), pueden servir como fuente de energía para los enterocitos y, conjuntamente con las hormonas tiroideas, aumentan la diferenciación de enterocitos y la fuerza de las uniones estrechas intercelulares. Una alteración de la composición de la microbiota en el intestino, por una parte, promueve el desarrollo de EAI por varios mecanismos incluyendo la generación de auto-antígenos por modificación post-traslacional de proteínas, activación del receptor similar a Toll 4 por lipopolisacáridos (LPS),  inducción de un cambio de células “helper” tipo 1 (Th1) a tipo 2 (Th2), reducción de la integridad de las uniones intercelulares e inducción de cambios transcriptómicos, proteómicos y metabólicos. La tiroiditis de Hashimoto (TH) y la enfermedad de Graves (EG) son las principales causas de hipotiroidismo e hipertiroidismo, respectivamente. Aunque ambas son EAI, los procesos inmunológicos involucrados son diferentes. La TH se caracteriza por la presencia de células T autoreactivas y anticuerpos contra tiroperoxidasa y tiroglobulina que provocan la destrucción de la glándula tiroides. La principal característica inmunológica  de la EG es la presencia de anticuerpos circulantes contra el receptor de la TSH. Por tanto, es posible que el rol de la microbiota intestinal también sea diferente. En ambas EAI tiroideas, la severidad de la enfermedad no se correlaciona con los niveles de anticuerpos. Más aún, la depresión y la ansiedad en la EG no están relacionadas con la función tiroidea o la autoinmunidad tiroidea, porque es conocido que los metabolitos microbianos actúan sobre el sistema nervioso central y pueden provocar las diferentes manifestaciones. 

   La composición de la microbiota intestinal parece jugar un rol importante en la susceptibilidad de los ratones a la EG. Por otra parte, los estudios en humanos reportan mayor abundancia de Prevotellaceae y Pasteurellaceae en los pacientes con EG mientras Enterobacteriaceae, Veillonellaceae y Rikenellaceae disminuyen significativamente en comparación con los controles. La diversidad de especies de la microbiota intestinal en pacientes hipotiroideos es mayor que en los sujetos sanos. El bajo recambio celular, el bajo potencial redox y el mayor tiempo del tránsito intestinal han sido propuestos como las principales razones para la mayor diversidad de la microbiota en el colon. Aunque la alta diversidad ha sido interpretada como positiva para la salud humana, también pueden presentarse efectos negativos como incremento del catabolismo de proteínas, disminución de la conversión de polifenoles, secreción de mucus y recambio celular. Por otra parte, el incremento en el metabolismo del triptófano promueve la formación de derivados índoles anti-inflamatorios. La microbiota intestinal también influye en el progreso y curso de la enfermedad. Los ratones con oftalmopatía de Graves tienen en su intestino niveles disminuidos de Bacteroidetes y cantidades aumentadas de firmicutes.  Dado que la TH y la EG usualmente comienzan antes de la menopausia, un rol de los estrógenos en la modulación de la microbiota intestinal puede ser considerado. Durante la perimenopausia, los niveles de progesterona disminuyen más que los niveles de estrógenos y la relación estrógenos/progesterona aumenta. La microbiota intestinal puede afectar los niveles de estrógenos reciclando estrógenos secretados a través de la actividad de la β-glucuronidasa y la producción de metabolitos estrogénicos.

   La captación de I^- tiene lugar principalmente a través del simporter sodio/yoduro (NIS), el cual es  regulado y procesado de una manera tejido específica y muestra localización celular variable. La expresión de la proteína NIS funcional ha sido demostrada en glándula salival, estómago y glándula mamaria. Aunque el NIS está localizado en la parte apical de la membrana plasmática de células gastrointestinales, en los demás tejidos está localizado en el lado basolateral. La captación de I^- por el NIS gastrointestinal es regulada por la concentración intracelular de I^-. En el intestino, el transportador Na⁺/multivitamina, el cual está relacionado con el NIS, y une I^- con menor afinidad, también transporta I^-. Otro mecanismo para acumular I^- involucra al transportador de fibrosis quística (CFTR), el cual transporta Cl^-, pero contribuye con el transporte de I^-  en una pequeña proporción.  La producción de hormonas tiroideas es influenciada por la presencia de bociógenos en los alimentos. El tiocianato y el perclorato compiten con la captación de I^- por el NIS a través de inhibición competitiva. Más aún, ácidos húmicos, nitratos, fluoruros, hidróxido de aluminio, sulfato ferroso y sucralfate interfieren con la captación de I^-, mientras la soya, el fenobarbital, la amiodarona, la fentoína, la carbamacepina, la rifampicina, el propranolol y los glucocorticoides interactúan con la organificación de yoduro y el metabolismo de hormonas tiroideas. La captación de I^- tiene lugar principalmente en  estómago, duodeno y yeyuno, donde la población microbiota es menor que en el colon. No obstante, la captación de I^- disminuye en pacientes con gastritis atrófica, quienes a menudo presentan colonización por Helicobacter pylori. La enfermedad intestinal inflamatoria es también una causa de mala absorción de I^-, lo que sugiere que la microbiota del tracto gastrointestinal superior juega un rol en la captación de I^-. La aplicación médica de altas dosis de yoduro, por ejemplo agentes de contraste que contienen I^-, pueden afectar la microbiota intestinal. La toxicidad puede ser causada por la unión del I^- a los aminoácidos Tir e His en la membrana externa de la bacteria y por oxidación de los componentes del citoplasma y la membrana.

   El selenio (Se), el hierro (Fe) y el zinc (Zn) son minerales que apoyan la función tiroidea. La glándula tiroides contiene la mayor cantidad de Se por mg de tejido en el cuerpo. Varias proteínas involucradas en el metabolismo tiroideo contienen Se, específicamente glutatión peroxidasa tipo I, II y III, desyodasas de yodotironinas  (D1, D2, D3) y tioredoxina reductasa. La tiroperoxidasa contiene Fe en el centro activo y el Zn aumenta la actividad de la D2, la enzima que convierte la T4 en T3 activa. La disfunción tiroidea está relacionada con niveles anormales de estos minerales. Las madres con bocio tienen niveles de  I^-, Se y Fe  más bajos que los controles sanos. La deficiencia de Zn reduce los niveles plasmáticos de TSH, T4 y T3, los individuos hipotiroideos frecuentemente presentan bajos niveles plasmáticos de Zn. La relación entre Zn y metabolismo tiroideo es recíproca porque el hipotiroidismo induce deficiencia de Zn y la insuficiente suplementación de Zn causa hipotiroidismo. Estos minerales tienen roles prominentes en la microbiota intestinal. Las bacterias compiten con el huésped por el Se. Los microbios residentes del colon metabolizan Se, el cual no es absorbido por el huésped en el tracto gastrointestinal superior. El Se incrementa la diversidad microbiana con un relativo aumento de Bacteroidetes y una disminución de Parabacteroidetes. El Se de la dieta se relaciona positivamente con la abundancia de Bifidobacterium adolescentis en el intestino y promociona el crecimiento de este  género.

   El Fe es absorbido como Fe²⁺ principalmente en el duodeno donde el pH es ácido (pH 6,0). En el colon, la disponibilidad de hierro absorbible es baja, pero la microbiota puede incrementar la disponibilidad y absorción por el huésped disminuyendo el pH a través de la producción de AGCC. Las bacterias poseen varias proteínas con alta afinidad por Fe, los sideroforos (principalmente enterobactina), para facilitar la captación de Fe. La expresión de enterobactina es particularmente alta en cepas de bacterias patógenas. En humanos, la suplementación de hierro incrementa los grupos Enterobacteriaceae y Bacteroidetes y disminuye los grupos Lactobacillaceae y Bifidobacteria. Esto ha sido interpretado como la acción de la inflamación en la promoción del microbioma y es acompañada por la disminución de butirato y propionato y el aumento de la producción de lactato y formato. Por otra parte, la suplementación de Zn en humanos tiene efectos positivos en la prevención de la diarrea, previniendo el crecimiento de Escherichia coli y promoviendo el crecimiento de cepas probióticas como Lactobacillus spp. Lactobacillaceae y Bifidobacterium spp se correlacionan negativamente con el Fe de la dieta y positivamente con Se y Zn.

   La microbiota intestinal puede producir una variedad de neurotransmisores (serotonina, dopamina, noradrenalina, GABA) y regular el eje hipotálamo-hipófisis. Por ejemplo, la dopamina puede afectar la función tiroidea porque inhibe la secreción de TSH y, por tanto, las ratas libres de gérmenes tienen  mayores niveles de TSH que las ratas controles. La dopamina también inhibe la actividad de la hipófisis anterior. Aunque la captación de dopamina en el intestino en general es baja, la pequeña cantidad podría tener una función reguladora.

   La T4 es el principal producto de secreción de la glándula tiroides y puede ser metabolizada de diferentes maneras. Además de la desyodación por la acción de D1 y D3, la T4 puede ser conjugada a sulfato (T4S) o glucuronido (T4G) y la actividad desyodasa de la microbiota intestinal es comparable a la de los mamíferos.  Los niveles de T4S son bajos en  plasma, orina y bilis porque la degradación por la D1 ocurre rápidamente. La T4G es rápidamente secretada en la bilis y puede ser desconjugada por la microbiota intestinal y posteriormente reabsorbida por el huésped. Alternativamente, la T4G puede unirse a bacterias para su almacenamiento y posterior liberación. La T4 no conjugada también puede unirse a bacterias en el intestino. La T3 también es conjugada y excretada como sulfato y glucurónido. La T3S sirve como reservorio de yodotironina, especialmente en tejidos fetales. La T3S excretada puede ser recuperada por acción de sulfatasas bacterianas en el intestino. Las bacterias, como Escherichia coli, pueden servir como reservorio intestinal de T3 y prevenir las fluctuaciones en los niveles de hormonas tiroideas. Sin embargo, conviene tener en consideración que hasta el presente, la existencia del ciclo enterohepático de hormonas tiroideas después de desconjugación y almacenamiento en el intestino solamente ha sido demostrado en ratas.

   Los metabolitos bacterianos que circulan en la sangre incluyen ácidos biliares secundarios producidos por la microbiota intestinal a partir de sales  biliares (ácidos biliares primarios conjugados con glicina o taurina) secretadas por el huésped. Muchos de los géneros presentes en el intestino humano producen ácidos biliares secundarios, pero el género Clostridium es considerado el más activo. Los ácidos biliares secundarios son absorbidos pasivamente  en el colon y causan efectos sistémicos. La prevalencia de ácidos biliares primarios y secundarios en la sangre es diferente en hipo- e hipertiroidismo. En el hipotiroidismo, el ácido biliar secundario ácido deoxicólico es dominante, mientras en hipertiroidismo, el ácido biliar predominante es el ácido quenodeoxicólico. Los mayores niveles de ácidos biliares secundarios en el hipotiroidismo pueden ser  resultado del hecho que  el sobre crecimiento bacteriano en el intestino delgado  es común en los pacientes con hipotiroidismo. Los ácidos biliares secundarios son capaces de regular la D2 intestinal y los LPS inhiben la D2 intestinal y la D1 hepática y también disminuyen la expresión de receptor de hormonas tiroideas en el hígado.

   La relación entre el tracto gastrointestinal y la glándula tiroides a través del “síndrome tirogástrico” fue postulada en la década de los años 50. Posteriormente, fue reportada la identificación de anticuerpos anti-tiroideos en pacientes con anemia perniciosa (gastritis atrófica metaplástica autoinmune). La coincidencia de ambas enfermedades puede ser explicada por el origen embrionario común de las células foliculares tiroideas y las células de la mucosa gástrica debido a que la glándula tiroides se desarrolla a partir de células intestinales primitivas. Ambas células muestran capacidad para captar I^- y expresan peroxidasas similares. Por otra parte, una composición específica de la microbiota intestinal podría predisponer los individuos a ambas enfermedades. La composición específica podría ser la reducción de Lactobacillaceae y Bifidobacteriaceae.

   En conclusión, una alteración de la composición de la microbiota intestinal incrementa la prevalencia de la TH y la EG. La microbiota intestinal influye en los niveles de hormonas tiroideas regulando la captación de I^- y la degradación y el ciclo enterohepático de hormonas tiroideas. Por otra parte, hay una pronunciada influencia de minerales sobre las interacciones entre el huésped y la microbiota intestinal, particularmente Se, Fe y Zn. Es posible también que la composición de la microbiota intestinal, la cual difiere en las diferentes partes del tracto gastrointestinal, favorezca el desarrollo de enfermedades tiroideas autoinmunes.

Fuente: Fröhlich E, Wahl R (2019). Microbiota and thyroid interaction in health and disease. Trends in Endocrinology & Metabolism 30: 479-490.

Control metabólico de la pubertad

La pubertad es un complejo fenómeno maduracional que conduce al individuo de un estado inmaduro a uno completamente maduro, cuando es activada la capacidad para reproducir. La pubertad involucra una variedad de cambios en el desarrollo, tanto psicológicos como somáticos. Una característica de la pubertad es la completa activación del eje gonadal. Esto es el resultado del despertar secuencial de los diferentes elementos del eje hipotálamo-hipófisis-gónada (HHG). El elemento de mayor jerarquía de este eje neurohormonal es el decapéptido, hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), la cual es producida por una discreta población  de neuronas en el cerebro anterior basal y cuya actividad neurosecretora es activada completamente en la pubertad. La GnRH es liberada de manera pulsátil en la circulación porta hipotálamo-hipófisis y, en la hipófisis anterior, provoca la liberación de las gonadotropinas hormona estimulante del folículo (FSH) y hormona luteinizante (LH). A su vez, las gonadotropinas actúan sobre tipos específicos de células de las gónadas, promoviendo su maduración trófica, la producción de gametos y la liberación de esteroides y péptidos sexuales.

   El funcionamiento dinámico del eje HHG es controlado primariamente por asas de retroalimentación autorreguladas, en donde las hormonas gonadales operan en el nivel superior del eje para modular, vía asas negativas y positivas, el funcionamiento de este sistema. En el adulto, la retroalimentación negativa de los esteroides sexuales es una contribuyente mayor para control tónico de la secreción de gonadotropinas en ambos sexos, mientras las acciones de retroalimentación positiva de los estrógenos y progestógenos, específicamente en hembras, son esenciales para el pico preovulatorio de gonadotropinas, necesario para la ovulación. La interacción dinámica entre los componentes hormonales del eje HHG experimenta modificaciones sustanciales durante el desarrollo prenatal y postnatal, con importantes cambios en la sensibilidad a los efectos de la retroalimentación de los esteroides gonadales, los cuales son detectados en la transición puberal. Mientras la activación de las neuronas GnRH es un evento bien reconocido en la activación puberal, los mecanismos por los cuales ocurre esta activación son solo parcialmente conocidos. A pesar de la evidencia de la actividad oscilatoria intrínseca de las neuronas GnRH, la capacidad de esta relativamente escasa población neuronal, la cual está localizada en el área preóptica del hipotálamo, para coordinar la liberación de GnRH en pulsos discretos aparentemente depende de la actividad de una red de aferentes que forman el llamado pulso generador de GnRH. Este sistema integra impulsos excitadores e inhibidores de fuentes neurales y no neurales, los cuales son capaces de determinar la secreción pulsátil de GnRH y ajustar este patrón secretor a diferentes escenarios fisiológicos (o eventualmente patológicos).

   La actividad neurosecretora de las neuronas GnRH que se observa en el inicio de la pubertad aparentemente es el resultado de un “switch” en el balance entre impulsos excitadores e inhibidores de las proyecciones al pulso generador de GnRH. En efecto, se asume que el incremento en los impulsos excitadores y la disminución de las señales inhibidoras que se proyectan a las neuronas GnRH son determinantes para la activación puberal completa. En este contexto, la evidencia experimental ha identificado diversas señales estimuladoras, desde el glutamato hasta las kisspeptinas, capaces de estimular potentemente a las neuronas GnRH durante la pubertad, lo cual sugiere un rol dominante de los impulsos excitadores en el inicio de la pubertad. No obstante, los datos moleculares recientes resaltan la importancia de señales inhibidoras como la makorina-3 para la completa activación de los sistemas que manejan la pubertad. El enfoque actual es que, más que el resultado de un disparador único o específico, el inicio de la pubertad es manejado por la interacción dinámica de factores estimuladores e inhibidores que inciden sobre el pulso generador de GnRH, el cual es capaz de trasmitir la influencia moduladora de múltiples reguladores puberales, incluyendo señales metabólicas.

   Entre las numerosas moléculas centrales involucradas en el control de la pubertad, las kisspeptinas, una familia de péptidos codificados por el gen Kiss1, son reconocidas como fundamentales para el inicio de la pubertad. La inactivación genética de Gpr54, el receptor canónico para kisspeptinas, causa carencia de maduración puberal e hipogonadismo hipogonadotrópico en ratones y humanos, hallazgo que ha sido confirmado con la inactivación del gen Kiss1. Los estudios experimentales de manipulación de la señal kisspeptina en el hipotálamo durante la maduración postnatal/puberal a través de antagonistas específicos de receptores de kisspeptina reportan retardo del inicio de la pubertad en ratas hembras y bloqueo de la secreción de GnRH en monas pre/peripuberales, mientras la administración aguda o crónica de kisspeptinas no solo estimula la liberación de gonadotropinas a través de mecanismos dependientes de GnRH, sino que  también induce marcas fenotípicas de la pubertad en ratas hembras.

   El sistema Kiss muestra cambios sustanciales durante la transición puberal, los cuales se caracterizan por elevaciones de la expresión del gen Kiss 1 y el contenido de kisspeptinas en el hipotálamo junto con un incremento en el número de neuronas que expresan kisspeptina, así como sus proyecciones a las neuronas GnRH. Adicionalmente, durante la pubertad, aumenta la sensibilidad a las acciones de las kisspeptinas   sobre la secreción de  GnRH/LH, un fenómeno que está acoplado a alguna resistencia a la desensibilización a la estimulación continua con kisspeptinas, al menos en roedores.

   Dos poblaciones de neuronas Kiss1 han sido descritas en el hipotálamo. Estos dos grupos de neuronas son diferencialmente regulados, muestran una distribución sexualmente diferente y juegan roles diferentes en la regulación en el control de los aspectos claves del eje HHG. La más prominente de las dos poblaciones de neuronas Kiss1 está localizada en el núcleo arqueado (ARC) o región infundibular en humanos. Este grupo de neuronas Kiss1 ha sido implicado en el control por retroalimentación negativa y la secreción pulsátil de gonadotropinas en ambos sexos. La segunda población de neuronas Kiss1 se encuentra en el área hipotalámica rostral, específicamente en el núcleo anteroventral periventricular (AVPV) en roedores o el área preóptica (POA) en no roedores. Esta población neuronal está presente principalmente en hembras,  es especialmente abundante en roedores y es responsable del control por retroalimentación positiva y el pico preovulatorio de gonadotropinas. Las poblaciones ARC y AVPV de neuronas Kiss1 responden diferencialmente a  los esteroides sexuales, controlan diferentes aspectos de la secreción de gonadotropinas y  expresan  diferentes  co-transmisores. Esto está especialmente bien definido en las neuronas Kiss1 del ARC, las cuales, a diferencia de las neuronas Kiss1 del AVPV, producen neuroquinina B (NKB), un prominente miembro de la familia takiquinina, y dinorfina (Dyn), con sus receptores funcionales. Actualmente, debido a la co-expresión de Kiss1, NKB y Dyn, esta población de neuronas del ARC es llamada KNDy. Los roles específicos de estos co-transmisores en el control de la pubertad no están completamente claros. Varios estudios, conducidos en ratones, han sugerido un rol de la NKB y la Dyn en la modulación del tiempo de la pubertad debido a su capacidad para modular recíprocamente la liberación de kisspeptinas. En línea con esta potencial función, las mutaciones de los genes que codifican a la NKB o a sus receptores (NK3R) están asociadas con ausencia de pubertad en humanos, mientras el bloqueo de la señal Dyn por administración de un antagonista de su receptor (kappa-opioide, KOR) provoca adelanto de la pubertad. Entonces, mientras la KNB es considerada estimuladora de las neuronas Kiss1 y, por consiguiente, de la secreción de GnRH/gonadotropinas, la Dyn se opone a este efecto. Por otra parte, las neuronas Kiss1 parecen contar con una propiedad oscilatoria, en la cual NKB y Dyn estimulan o inhiben, respectivamente, la descarga kisspetina a las neuronas GnRH, como un componente mayor para la completa activación de la  neurosecreción de las neuronas GnRH durante la pubertad y su regulación dinámica posteriormente. En esta función otras takiquininas, como sustancia P/NK1R, parecen cooperar con la señal kisspeptina en el momento preciso de la pubertad. Las neuronas Kiss1 del ARC, directamente o indirectamente, integran múltiples impulsos, incluyendo factores nutricionales, metabólicos y ambientales para regular la función de las neuronas GnRH y por tanto el tiempo de la pubertad.

   La relevancia fisiológica de la población rostral de neuronas Kiss1 en el control del inicio de la pubertad varía de acuerdo con las especies. Las neuronas Kiss1 del AVPV aumentan en número y proyecciones a las neuronas GnRH durante la transición puberal en ratones. Si las neuronas Kiss1 del AVPV tienen un rol en la trasmisión de los efectos moduladores de factores nutricionales/metabólicos en el tiempo de la pubertad aún no está definido. Por otra parte, en roedores, una tercera población  de neuronas Kiss1 ha sido descrita en la amígdala, cuya función es bastante desconocida pero ha sido el tema de  activa investigación recientemente. La expresión de neuronas Kiss1 en la amígdala es insignificante en ratones juveniles, pero aumenta sustancialmente durante el período de la pubertad tardía coincidiendo con (y probablemente siendo manejado por) la elevación de los niveles circulantes de esteroides sexuales. El rol fisiológico de la activación de la expresión de neuronas Kiss1 en la amígdala es desconocido. Sin embargo hay reportes que indican que el bloqueo de la señal kisspeptina en la amígdala postero-dorsal medial (MePD) de ratas hembras por un antagonista específico durante el período juvenil, retarda el inicio de la pubertad. Este grupo de neuronas Kiss1 de la MePD es sensible a factores a factores metabólicos y la obesidad materna, por ejemplo, aumenta su expresión en ratas machos y hembras prepuberales, pero la disminuye en la adultez.

   Los factores metabólicos y nutricionales son modificadores fundamentales del tiempo de la pubertad. La reproducción es un proceso que consume energía, especialmente en las hembras, y por tanto, la adquisición y el mantenimiento de la capacidad reproductiva están relacionados con el estatus de las reservas de energía  en el cuerpo. En este contexto, las condiciones de persistente desregulación de la homeostasis energética y metabólica se correlacionan positivamente con alteraciones en el inicio de la pubertad. Entonces, mientras la deficiencia crónica de energía (por ejemplo, malnutrición o anorexia) está asociada con pubertad retardada, el exceso de depósitos de energía en el cuerpo (por ejemplo, obesidad) comúnmente está relacionado con un inicio más temprano de la pubertad. Más aún, en condiciones fisiológicas, un mínimo de la masa grasa corporal necesita ser activado para alcanzar la capacidad reproductiva. Mientras el nivel de reservas de grasa requerido para alcanzar la pubertad muestra considerable variabilidad interindividual, este concepto ha sido clave para la formulación  de la hipótesis de la  masa grasa crítica, la cual ha servido para la identificación de los factores responsables del acoplamiento entre energía corporal/estatus metabólico  e inicio de la pubertad.

   Las rutas precisas mediante las cuales la información metabólica es trasmitida a los centros cerebrales que gobiernan el eje reproductivo no están completamente dilucidadas, pero aparentemente involucran señales centrales y periféricas. Entre los factores metabólicos que afectan el inicio de la pubertad, la leptina, una adipoquina secretada en proporción a los depósitos de grasa corporal, juega un rol fundamental como enlace fisiológico entre los depósitos de grasa y el inicio de la pubertad. La leptina opera como integrador neuroendocrino que relaciona el estado de las reservas de energía con numerosas funciones corporales, incluyendo la pubertad y la fertilidad. La deficiencia de leptina en humanos y animales de experimentación está asociada con retardo o ausencia de la pubertad y alteraciones de la fertilidad. A pesar de la evidencia inicial que sugiere un rol de la leptina como potencial disparador de la pubertad, la noción actual es que la leptina juega un rol fundamental como una señal permisiva para que ocurra la pubertad. En concordancia con la hipótesis de la masa grasa crítica, un nivel mínimo de leptina es necesario para completar la maduración puberal total o para adquirir la competencia reproductiva en condiciones de estrés metabólico. Las acciones mediadas por la leptina son conducidas por diferentes grupos de neuronas, principalmente  a nivel hipotalámico, capaces de integrar señales metabólicas y nutricionales y trasmitirlas a las neuronas GnRH. Las neuronas GnRH carecen de receptores funcionales para leptina, lo cual sugiere la implicación de rutas intermedias como mediadoras de los efectos de la leptina. En este contexto, diferentes neuropéptidos  y circuitos hipotalámicos han sido sugeridos para conducir las acciones de la leptina en las neuronas GnRH.

   El sistema Kiss1 es altamente sensible a los cambios de los factores metabólicos y nutricionales, así como también a las alteraciones en los niveles de leptina, lo cual sugiere que el estado de las reservas corporales de energía y los niveles de leptina influyen en el eje reproductivo, al menos parcialmente, a través de la modulación de las neuronas Kiss1. Por ejemplo, las condiciones de privación de alimento y deficiencia de leptina están asociadas con disminución de la expresión hipotalámica de Kiss1 o del contenido de kisspeptinas en varias especies, mientras la administración exógena de kisspeptina es capaz de normalizar el inicio de la pubertad o rescatar la funcionalidad del eje HHG en tales condiciones. Por otra parte, el exceso de adiposidad parece tener un impacto bifásico sobre el sistema Kiss1: mientras la sobre alimentación durante el período postnatal/peripuberal causa un incremento en la expresión hipotalámica de Kiss1 y avances en el inicio de la pubertad, el persistente exceso de energía y la obesidad en la adultez están asociados con supresión de la expresión hipotalámica de Kiss1 y disfunción reproductiva en roedores. Las diferentes poblaciones de neuronas Kiss1 (ARC, AVPV y MePD) son sensibles a factores metabólicos, pero las neuronas Kiss1 del ARC tienen un rol más prominente en el control metabólico del eje HHG y el inicio de la pubertad, lo cual sugiere una estrecha relación entre leptina y neuronas Kiss1 preferencialmente (si no exclusivamente) en el ARC, para la regulación metabólica de la pubertad.

   El núcleo premamilar ventral  (PMV) del hipotálamo es un sitio relevante para las acciones de la leptina en la modulación del eje reproductivo. Una población de células del PMV expresan receptores para leptina y se proyectan a las neuronas GnRH y Kiss1. La activación de la señal leptina en el PMV es suficiente para restaurar el desarrollo puberal y la fertilidad en ratones con deficiencia de leptina, mientras las lesiones específicas del PMV causan alteraciones de las neuronas Kiss1 y retardo de la pubertad. La naturaleza de estas neuronas del PMV se mantiene enigmática, pero reportes recientes sugieren que pueden incluir un grupo de neuronas PACAP que se proyectan a las neuronas Kiss1 de ARC y AVPV y cuya lesión causa retardo de la pubertad y perturbaciones en la función reproductiva en ratones hembras. Otras poblaciones de neuronas fuera del PMV, como neuronas GABAergicas o neuronas no productoras de NO del POA también contribuyen con las acciones de la leptina sobre el inicio de la pubertad y el eje HHG a través de la modulación de las neuronas Kiss1. Por otra parte, los estudios genéticos han revelado un rol de la semaforina 3 (SEMA3) en el desarrollo de los circuitos melanocortina del hipotálamo que controlan la homeostasis energética, cuya disrupción provoca obesidad. Ligandos y receptores de SEMA3 han sido relacionados con el desarrollo del sistema GnRH y la regulación dinámica de la liberación de GnRH por los esteroides sexuales. Ratones y humanos con mutaciones en los genes SEMA3 sufren migración defectuosa de las neuronas GnRH e hipogonadismo central.

   El blanco de rapamicina de mamíferos (mTOR) hipotalámico juega un rol importante en el control metabólico de la pubertad a través, al menos en parte, de la mediación de los efectos permisivos de la leptina en el inicio de la pubertad. El mTOR es activado en situaciones de exceso de energía para promover rutas anabólicas. En el hipotálamo, la ruta de señalización mTOR trasmite e integra información relacionada con la disponibilidad de nutrientes (principalmente aminoácidos) y el medio hormonal (efectos de la grelina y la leptina), y por tanto, es esencial para el mantenimiento del balance energético en el cuerpo. Los mecanismos por los cuales la modulación de mTOR afecta la pubertad involucran la regulación de neuronas Kiss1. En este sentido,  la inactivación de mTOR suprime significativamente la expresión de neuronas Kiss1, especialmente en el ARC, lo cual sugiere la existencia de una ruta leptina-mTOR-Kisspeptina que juega un rol clave en el control metabólico de la pubertad.  

   Por otra parte, estudios recientes sugieren un rol clave de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) en la regulación metabólica de la pubertad. La AMPK, el mayor sensor de energía a nivel celular, es una quinasa serina/treonina con una subunidad α catalítica, de la cual existen dos isoformas α1 y α2. La AMPK es activada en condiciones de depleción de energía para generar ATP y, por tanto, restablecer la relación AMP: ATP. Como resultado de esta activación, aumentan las rutas catabólicas (generadoras de ATP) y disminuyen las rutas anabólicas (consumen ATP). En el hipotálamo, la AMPK está involucrada en la homeostasis energética del cuerpo principalmente a través de la regulación de la ingesta de alimentos y el gasto de energía y actúa como una ruta de integración para las acciones moduladoras de la homeostasis energética de múltiples reguladores hormonales. En núcleos específicos del hipotálamo, como el ARC, la AMPK es activada por la grelina (la principal hormona orexigénica), mientras es inhibida por la leptina (el más relevante factor anorexigénico). Además de su rol fundamental en la homeostasis energética, la AMPK está involucrada en un amplio espectro de procesos metabólicos y fisiológicos que van desde el metabolismo de glucosa/lípidos hasta el control neuroendocrino de la oncogénesis. En este contexto, la AMPK hipotalámica está involucrada en el control metabólico de la reproducción en la adultez, como sensor molecular de condiciones de distrés energético, la AMPK remite información nutricional y metabólica al cerebro reproductivo. Varios estudios señalan un rol de la AMPK en la modulación del sistema Kiss1. Entonces, la activación hormonal o farmacológica de la AMPK suprime la expresión de Kiss1 y la secreción de GnRH. Por otra parte, estudios recientes han documentado un novel circuito neuroendocrino que relaciona las condiciones de balance energético negativo y el inicio de la  pubertad a través de la ruta AMPK-Kiss1. El retardo del inicio de la pubertad causado por la activación de AMPK está asociado con una supresión significativa de la expresión de Kiss1 en el ARC, donde kisspeptinas y AMPK son co-expresadas en una población de neuronas Kiss1, lo cual sugiere una relación directa entre la señal AMPK y Kiss1 en el ARC como ruta para mediar los efectos moduladores de las condiciones de balance energético negativo sobre el inicio de la pubertad. La función de la AMPK en el control metabólico de la pubertad y el eje reproductivo puede involucrar acciones en tipos de células, distintas a las neuronas Kiss1, con roles relevantes en el eje HHG. Por ejemplo, la señal AMPK en las neuronas GnRH ha sido relacionada con el impacto de la privación de glucosa sobre el sistema gonadotrópico.

   En las últimas décadas, además de mTOR y AMPK, las sirtuinas surgen como moduladores metabólicos. La familia sirtuina está compuesta por siete miembros (SIRT1-7) de las cuales la SIRT1 es la más la más estudiada y mejor caracterizada. La SIRT1 es una desacetilasa clase III dependiente de NAD⁺ involucrada en una diversidad de funciones  incluyendo modulación de la longevidad,  regulación epigenética y homeostasis metabólica. La SIRT1 actúa como un genuino sensor celular de energía activado en condiciones de déficit de energía como restricción calórica y privación de nutrientes, lo cual causa incremento de la relación NAD⁺/NADH. Un estudio reciente proporciona evidencia de un novel mecanismo epigénetico, que involucra la señal SIRT1/Kiss1 en el hipotálamo, por el cual factores nutricionales modulan las neuronas Kiss1 en el ARC, afectando el tiempo preciso de la pubertad femenina en roedores. Este estudio demuestra que el contenido hipotalámico de SIRT1 disminuye durante la maduración postnatal/puberal, lo cual coincide con el bien caracterizado incremento de la expresión de Kiss1 durante este período del desarrollo. Esta relación inversa entre SIRT1 y Kiss1 se observa principalmente en las neuronas Kiss1 del ARC, donde la SIRT1 es expresada de una manera dependiente de energía.

   En conclusión, la pubertad es sensible a factores internos y externos, entre los cuales las señales metabólicas/nutricionales son especialmente prominentes. La evidencia acumulada ha documentado el rol master de las neuronas Kiss1 en las rutas neuroendocrinas que controlan la pubertad. Las neuronas Kiss1 trasmiten las acciones reguladoras de los factores metabólicos sobre la maduración puberal. Los sensores metabólicos celulares: mTOR, AMPK y SIRT1 también participan en la modulación metabólica de la pubertad. 

Fuente: Vásquez MJ et al (2019). Novel mechanisms for the metabolic control of puberty: implications for pubertal alterations in early-onset obesity and malnutrition. Journal of Endocrinology 242: R51-R62.