Proteínas G en acciones de  PTH

La hormona paratiroidea (PTH) es un péptido de 84 aminoácidos secretado por las células principales  de las glándulas paratiroides. La PTH es sintetizada como una pre-prohormona de 115 aminoácidos. La pre-secuencia (25 aminoácidos), la cual sirve como péptido señal  necesario para el manejo del péptido a través de la membrana del retículo endoplásmico, y la pro-secuencia (6 aminoácidos), la cual se piensa que es necesaria para el transporte eficiente  y el plegamiento apropiado, son removidas antes de la secreción de la secuencia de 84 aminoácidos u hormona madura. La secreción de PTH es regulada a través de la acciones  de varios factores, incluyendo al calcio sanguíneo ionizado (Ca²⁺) que actúa directamente a través de su propio receptor acoplado a proteína G. Otros reguladores de  la síntesis/secreción de PTH son la 1,25-dihidrovitamina D, los niveles plasmáticos de fosfato y la hormona fosfatúrica factor de crecimiento fibroblástico-23 (FGF23).

Las acciones de la PTH  son críticas para el mantenimiento de los niveles plasmáticos de  calcio y fosfato y contribuyen directamente al recambio y remodelación óseos. Consistente con estos roles, la PTH ejerce sus acciones primariamente en hueso y riñón. Ella incrementa la formación y resorción óseas  a través de sus acciones en los osteoblastos, pero el efecto neto depende  de la naturaleza  de la exposición. La administración intermitente de PTH favorece la formación ósea y, por lo tanto, tiene un efecto anabólico sobre el hueso. Este efecto es utilizado en la clínica para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas. Por otra parte, los niveles continuamente elevados de PTH aumentan la resorción ósea como ocurre en los pacientes con hiperparatiroidismo.  Adicionalmente, se ha demostrado que la PTH  estimula directamente  la producción  de FGF23 en osteoblastos y osteocitos.  En el riñón, las partes proximal y distal de la nefrona  son blanco de la PTH. La PTH aumenta la reabsorción de calcio en el túbulo distal, mientras estimula la síntesis de 1,25 dihidroxivitamina D (1,25(OH)₂D), metabolito activo de la vitamina D, e inhibe la reabsorción de fosfato  en el túbulo proximal. La 1,25(OH)₂D estimula la absorción de calcio en el intestino, y por lo tanto, el resultado neto de las acciones  de la PTH son una elevación en los niveles plasmáticos de calcio y una reducción  en los niveles plasmáticos de fosfato. Las alteraciones  o el exceso en las acciones  de esta hormona calciotrópica provocan varias enfermedades endocrinas. La disminución de las acciones de PTH resulta en hipocalcemia y niveles reducidos de 1,25(OH)₂D con niveles plasmáticos elevados de fosfato, mientras el exceso de las acciones de PTH causa hipercalcemia, hipofosfatemia y lesiones esqueléticas que resultan de un incremento en la resorción ósea.

La PTH ejerce su acción a través del receptor de PTH/péptido relacionado con PTH ((PTH1R), el cual pertenece  a la familia B de receptores acoplados a proteína G. El PTH1R se acopla a diferentes proteínas G, incluyendo G_s y G_q/I1. La porción amino terminal de PTH también puede unirse a –y activar- otro receptor acoplado a proteína G, llamado PTH2R.  Sin embargo, actualmente es conocido que el PTH2R es  principalmente para las acciones  del péptido tuberoinfundibular de 39 aminoácidos (TIP39). Como ocurre con otros receptores acoplados a proteína G, la activación del PTH1R por la PTH  induce un intercambio GDP-GTP en la subunidad α de la proteína G heterotrimérica. La subunidad α unida a GTP se disocia a partir  de las subunidades G_βγ  para  intervenir  en la regulación  de las actividades de efectores específicos  como las adenil cilasas, ciertas fosfolipasas, canales de potasio y calcio y tirosina quinasa src, los cuales  a su vez  generan varios segundos mensajeros intracelulares. El complejo G_βγ también regula a varias proteínas efectoras, algunas de las cuales son idénticas a aquellas reguladas por las subunidades α, como adenil ciclasas, fosfolipasa C_β y ciertos canales de potasio y calcio. La duración de la señal intracelular mediada por proteína  G es controlada a través de la actividad hidrolasa de GTP intrínseca de la subunidad α, lo cual limita la vida media  de la forma unida  a GTP. La subunidad α unida a GDP  se reasocia rápidamente  con las subunidades G_βγ y reasume  una conformación inactiva. El ciclo de activación de proteína G es clave para las acciones  de la PTH y otras hormonas, neurotransmisores y factores autocrinos/paracrinos en el cuerpo.

El tratamiento intermitente con PTH aumenta la frecuencia de activación  de las unidades multicelulares del hueso, así como también el número y la actividad de los osteoblastos. Los estudios han revelado  diferentes mecanismos  que subyacen a la acción anabólica  de la PTH, incluyendo la estimulación de la proliferación y diferenciación de osteoblastos, la inhibición de la apoptosis de osteoblastos y la activación de células quiescentes. La G_s es una proteína heterotrimérica  mediadora de las acciones  de muchos ligandos endógenos. Aunque se han descrito varios efectores de la subunidad  α de la G_s (G_αs), el más importante es la adenil ciclasa que cataliza la síntesis de AMP cíclico (AMPc). Uno de los principales blancos del AMPc intracelular  es la proteína quinasa dependiente de AMPc (PKA), la cual fosforila proteínas críticas para iniciar eventos celulares específicos.

La acción de  la PTH dependiente de PKA incrementa los niveles de expresión  de varios genes específicos de osteoblastos como Runx2,  osteocalcina y metaloproteinasa de matriz 13.  Esto depende de la activación de la familia AP1 (activator protein 1) de factores de transcripción c-fos y c-jun a través de la fosforilación  de la proteína ligadora del elemento de respuesta  de AMPc (CREB), aunque también están involucrados otros factores de transcripción. Un estudio reciente reporta que la proteína quinasa activada por mitogeno p38 (MAPK) es un importante mediador  de las acciones de la PTH dependientes de PKA. La señal PTH también se relaciona con la señal Wnt/β-catenina para promover la osteogénesis. La ruta de señalización  Wnt/catenina  es un importante promotor  de la diferenciación de osteoblastos  y la formación de hueso. La PKA puede fosforilar  e incrementar la estabilidad  de la β-catenina. La señal PTH1R en los osteoblastos resulta en la unión del receptor al complejo Wnt-coreceptor de proteína relacionada con el receptor de lipoproteina de baja densidad 6 (LRP6), fosforilación  de LRP6 y estabilización de β-catenina. Por otra parte, la señal AMPc/PKA inducida por PTH  fosforila y, por tanto, inactiva a la quinasa sintetasa  de glucógeno 3β (GSK3β), promoviendo la señal Wnt/β-catenina. Más aún,  la PTH actúa sobre los osteocitos para suprimir  la expresión de esclerostina, un inhibidor de la señal Wnt canónica. La acción de la PTH sobre la esclerostina  es primariamente  a través de la señal AMPc y es mediada por el regulador transcripcional  factor mejorador de miocito-2 (MEF2). En los osteoblastos, la PTH a través de la señal AMPc también inhibe la expresión de Dickkopf 1(Dkk1), otro inhibidor de la ruta Wnt.

La exposición a la PTH también activa la osteoclastogénesis  a través de un efecto indirecto sobre células del estroma y/o osteoblastos maduros  mediante la activación del receptor activador del factor nuclear-κB/ligando RANK (RANK/RANKL). El RANKL es expresado en la superficie de células del estroma y osteoblastos/osteocitos y se une  a su receptor RANK, el cual está presente en células del linaje monocito/macrófago. La osteoclastogénesis es estimulada por la exposición  a factor  estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) y RANKL con la disminución simultánea de la expresión de osteoprotegerina (OPG), un ligando señuelo  de RANKL secretado por los osteoblastos. La PTH inhibe la expresión de OPG en los osteoblastos. La estimulación de RANKL y la inhibición  de la expresión de OPG por la PTH también ocurren primariamente  a través de la ruta de señalización  G_αs/AMPc. Otra acción de la PTH  en el hueso  es estimular la producción  de FGF23, una importante hormona fosfatúrica. Estudios en modelos de roedores  han demostrado  que la PTH induce directamente  la transcripción  de FGF23 en células óseas. La evidencia actual indica que el efecto de la PTH sobre la producción de FGF23  depende de la señal  Wnt/β-catenina y ocurre a través de la activación  de la proteína 1 relacionada con receptor nuclear (Nurr1) en la ruta G_αs/AMPc. Adicionalmente, el incremento en la producción  de 1,25(OH)₂D por la PTH, indirectamente  estimula la producción de FGF23.

La PTH lleva a cabo sus efectos renales en las partes proximal y distal de la nefrona. La proteína PTH1R es expresada   en las células epiteliales  de los túbulos proximal y distal pero no en  asa delgada de Henle, túbulos colectores o glomérulos. La PTH tiene  un efecto calcémico indirecto en el túbulo proximal incrementando el nivel circulante de 1,25(OH)₂D. El metabolismo por 24-hidroxilación del 1,25(OH)₂D  es reducido por la PTH. Estas acciones de la PTH son mediadas principalmente por la señal G_αs, la cual induce la expresión del gen que codifica a la 25-hidrovitamina D 1α hidroxilasa (Cyp27b1) y desestabiliza al transcripto que codifica a la vitamina D-24-hidroxilasa (Cyp24a1). La PTH inhibe la reabsorción  de fosfato del filtrado glomerular en el túbulo proximal mediante la disminución de la abundancia de co-transportadores sodio-fosfato NPT2a y NPT2c en la membrana apical, lo que aumenta la excreción renal de fosfato. Está bien documentado que la señal Gs tiene un rol  en los efectos agudos de la PTH  sobre la excreción de fosfato en el túbulo proximal, mientras  la señal G_q/I1es requerida para los efectos de larga duración. El PTH1R interactúa con los factores reguladores del intercambiador Na⁺/H⁺, NHERF 1 y 2. Los estudios moleculares han demostrado que, aunque la interacción de PTH1R con NHERF1 aumenta el acoplamiento G_q/I1 sin afectar el acoplamiento de Gi o G_s, la interacción  de PTH1R con NHERF2 alterara el acoplamiento de estas proteínas G de una manera que favorece la activación de G_q/I1 y reduce la generación de AMPc, es decir, promueve el acoplamiento Gi e inhibe el acoplamiento G_s. Está demostrado que los NHERF son críticos en la retención del PTH1R en la membrana. El NHERF1 también es requerido  para la acción del Npt2a. La fosforilación del NHERF1, lo cual ocurre  por rutas mediadas por Gs o Gq/I1, disocia al Npt2a del NHERF1, provocando la internalización del Npt2a y el traslado a los lisosomas. Por otra parte, varios estudios sugieren que las rutas de señalización independientes  de Gαs juegan un rol, al menos en parte, en la inducción de Cyp27b1 por la PTH. Consistente con este dato, la activación de la PKC ha sido sugerida para mediar la acción  de la PTH en este efecto.

La PTH dispara la señal AMPc y es un regulador de la reabsorción de Ca²⁺ en la parte distal de la nefrona. El Ca²⁺ es reabsorbido en la célula  a través de TRPV5 y TRPV6 (transient receptor potential vanilloid 5 and 6). El TRPV5 es expresado exclusivamente en el túbulo contorneado distal y el túbulo colector, mientras la expresión del TRPV6 es más amplia, incluyendo al intestino. La PTH lleva a cabo su actividad reabsortiva de Ca²⁺ incrementando la generación de AMPc.  Sin embargo, también se ha demostrado que el rol reabsortivo de Ca²⁺  de la PTH en el túbulo distal requiere  de la activación de PKA y PKC. Más aún, se ha postulado una acción de la PTH independiente de AMPc  en la reabsorción de Ca²⁺en el túbulo colector. La activación de la ruta AMPc-PKA por la PTH incrementa la entrada de Ca²⁺ mediada por TRPV5 a través del aumento de canales TRPV5 abiertos en la superficie celular. Este efecto de la PTH al parecer involucra, al menos en parte, la inhibición de la unión de calmodulina al C-terminal del TRPV5.

El PTH1R, además de la Gs, se acopla a la activación de la fosfolipasa C (PLC) dependiente de G_q/I1. La G_q/I1 activada provoca la generación de los segundos mensajeros inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) a través de la acción de la PKC sobre los fosfolípidos de la membrana. IP3 y DAG, a su vez, incrementan el Ca²⁺ intracelular y activan isoenzimas de la proteína quinasa C (PKC). La señal PTH para la activación de PKC es regulada negativamente  por la fosforilación  del PTH1R y las acciones de la PKA. La ruta de señalización PLC-PKC es esencial para el modelado y el remodelado  óseo, así como para la respuesta normal a la PTHH. A través de la activación  de la PKC, la PTH incrementa la proliferación de osteoblastos.

La ruta de señalización G_q/I1 también  ha sido implicada en la inhibición inducida por PTH de la reabsorción de fosfato en el riñón  a través de sus efectos indirectos sobre el co-transportador NPT2a. Varios estudios sugieren que el PTH1R apical se acopla preferencialmente a la ruta PLC/PKC. Adicionalmente, los estudios han proporcionado soporte experimental para un rol importante de la  ruta PLC/PKC en la inhibición inducida por PTH de la reabsorción renal de fosfato. Entonces, la ruta G_q/I1 es esencial para las acciones normales  de la PTH sobre la reabsorción de fosfato. Es importante mencionar que las proteínas G_q/I1 tienen un papel crucial  en la regulación de la generación de PTH pues la acción del receptor sensor de Ca²⁺ es mediada primariamente por estas proteínas G.

La proteína XLαs es una variante de Gαs que deriva del locus del complejo de genes GNA que codifican a las proteínas G. La XLαs usa un promotor alternativo y un primer exón distinto, pero comparte los mismos exones 2-13 de la Gαs. Debido a que casi todos los exones son iguales entre XLαs y Gαs, la XLαs es idéntica a la Gαs  en casi toda la secuencia de aminoácidos,  pero contiene un N terminal único y mucho más grande. La Gαs es expresada bialelicamente  en la mayoría de tejidos, mientras el alelo materno de XLαs es silenciado, la XLαs es expresada  exclusivamente  en el alelo GNA paterno. La XLαs es expresada abundantemente en tejidos neuroendocrinos, particularmente en hipófisis y cerebro; su expresión también ha sido detectada en páncreas, riñón hueso y músculo esquelético. Debido a que Gαs y XLαs muestran las secuencias de aminoácidos codificadas por los exones 2-13, las mutaciones de GNA causantes de enfermedad que se localizan en estos exones  afectan a Gαs y XLαs cuando están en el lelo paterno. La XLαs puede promover  la señal G_q/I1 para estimular la ruta PLC/PKC y es requerida para las acciones renales de la PTH durante el desarrollo postnatal temprano.

Con relación a otras proteínas G, la PTH estimula la actividad  de la fosfolipasa D (PLD), una enzima que hidroliza fosfatidilcolina  para generar colina y el lípido bioactivo ácido fosfatídico. Adicionalmente, la PTH también  estimula la ruta de señalización de la MAPK. Por otra parte, estudios recientes revelan que la PTH  puede estimular la señal ERK1/2 a través de la ruta de señalización Gi, lo cual provoca la estimulación del clivaje mediado por metaloproteasa del fragmento unido a heparina del factor de crecimiento epidermal (HB-EGF) y la transactivación  del receptor EGFR.

En conclusión, la PTHes un regulador clave de la homeostasis  de calcio y fosfato, actúa sobre hueso y riñón para estimular  el recambio óseo, incrementar los niveles circulantes de 1,25(OH)₂D y Ca²⁺ e inhibir la reabsorción de fosfato del filtrado glomerular. Esta hormona calciotrópica  ejerce sus acciones  a través de la unión PTH/PTH1R, la cual se acopla  a múltiples proteínas G heterotriméricas, incluyendo G_s y G_q/I1.

Fuente: Bastepe M et al (2017). Heterotrimeric G proteins in the control of parathyroid hormone actions.  Journal of Molecular Endocrinology 58: R203-R224.

AMPK y sensibilidad a la insulina en músculo esquelético

El ejercicio (contracción muscular)  tiene dos efectos diversos  sobre el metabolismo de la glucosa.  Primero, el ejercicio agudo estimula la captación de glucosa en el músculo esquelético a través de la translocación  de GLUT4. Este efecto es independiente de insulina y la captación de glucosa permanece elevada por dos horas  después de la terminación del ejercicio. Segundo, el ejercicio incrementa  la sensibilidad a la insulina  en el músculo esquelético. Este efecto se mantiene por muchas horas después del cese del ejercicio y obviamente es dependiente de insulina. Los mecanismos de señalización para ambos efectos aún no son completamente claros. Desde el punto de vista de la salud del individuo, el incremento en la sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético en el período post-ejercicio mejora la regulación metabólica.

La observación que la contracción muscular  incrementa la acción de la insulina en el músculo activo  fue reportada  en 1982 por Ritcher y Col.  Hasta ahora, el hallazgo más importante sobre los mecanismos que gobiernan la acción de la insulina después del ejercicio es el reporte de los años 80s de Holloszy y Col, el cual describe que el contenido de glucógeno en los músculos determina la sensibilidad a la insulina después del ejercicio. Estos  estudios demuestran  que la ingesta de carbohidratos  reduce la sensibilidad a la insulina en los músculos, la cual aumenta cuando el contenido de glucógeno se mantiene bajo. En la actualidad, el glucógeno sigue teniendo un rol central en la regulación de la acción de la insulina y la capacidad para almacenar glucosa, pero muy poco se ha progresado  en los mecanismos del incremento en la sensibilidad a la insulina en los músculos después del ejercicio. En este contexto, un punto de atención es la activación de la ruta de señalización de la insulina. En efecto, varios estudios reportan que el ejercicio reduce  la actividad  de la PI3K asociada a IRS-1. Otros estudios, incluyendo estudios en humanos, encontraron que el incremento en la captación de glucosa estimulada por insulina no está asociado con el aumento de la activación de la ruta de señalización  de insulina. El limitado progreso en el entendimiento de los mecanismos  que regulan la sensibilidad a la insulina puede resultar en la preponderancia del aumento de la activación  de la señalización de insulina sobre otros mecanismos de señalización.

Un estudio reciente relaciona a la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) con el incremento en la sensibilidad a la insulina después del ejercicio. Este estudio demuestra  que la actividad AMPK  es requerida  por la contracción muscular para  incrementar la sensibilidad a la insulina y que la alteración  de las dos subunidades catalíticas (α₁ y α₂) previene la capacidad del ejercicio para incrementar la sensibilidad a la insulina. El estudio también aborda otro problema conocido en el campo de la AMPK, la fosforilación  de Tir¹⁷² de la AMPKα no es un método sensible para juzgar la activación  de la AMPK. A pesar de no detectar ningún incremento significativo en la fosforilación  de Tir¹⁷² de la AMPK, la actividad  del complejo AMPKγ3 se mantuvo elevada hasta 3 horas  después de la contracción muscular  concomitante con la elevada sensibilidad a la insulina. Este es un hallazgo significativo porque la medición  de la actividad  en varios complejos AMPK puede proporcionar información importante  acerca de la regulación  de la AMPK en el futuro.

La AMPK ha sido por mucho tiempo un “caballo oscuro” en la regulación  del metabolismo  de la glucosa. Inicialmente, hubo  mucho entusiasmo porque se demostró que el AICAR, un activador de la AMPK,  incrementa la captación de glucosa  en los músculos esqueléticos. Sin embargo, posteriormente quedó claro, en modelos con deficiencia de AMPK, que la proteína no es necesaria para que el ejercicio estimule la captación de glucosa. Por otra parte, algunas mutaciones en las subunidades de la AMPK causan acumulación de glucógeno en músculos y corazón, pero los mecanismos no son claros.  En este contexto, un estudio reciente demuestra  que la estimulación  del AICAR incrementa la sensibilidad  a la insulina de una manera dependiente de AMPK. El hecho que la activación  de la AMPK incremente  la sensibilidad a la insulina  aumenta la posibilidad  que el elevado contenido  de glucógeno en los músculos  resulte del aumento de la sensibilidad a la insulina.

La insulina y el ejercicio estimulan  la fosforilación  de TBC1D4 y la elevada fosforilación de TBC1D4 ha sido relacionada con mejoría de la acción de la insulina. Kjabsted y col  reportan el incremento en la fosforilación  de TBC1D4  estimulada por insulina  en músculos esqueléticos en ejercicio y sugieren que se trata de un mecanismo  para elevar la sensibilidad a la insulina.   Esta explicación ha sido relacionada con la resistencia a la insulina detectada en una población con mutación de TBC1D4 en Groenlandia. Los investigadores sugieren que la actividad  de la AMPKγ3 hasta tres horas después del  cese del ejercicio activa un pool de TBC1D4 para su fosforilación por la PKB durante la estimulación con insulina.

La AMPK normalmente es considerada un sensor de estrés  que ayuda a restaurar la homeostasis energética promoviendo rutas catabólicas e inhibiendo rutas anabólicas. Sin embargo, las subunidades  AMPKβ tienen un dominio de unión a glucógeno y está bien documentado que la activación  de la AMPK después de la contracción muscular es mucho mayor  cuando el glucógeno es bajo. ¿La AMPK funciona como un sensor de glucógeno? Si la respuesta es afirmativa, esto podría explicar también porque la acción de la insulina es elevada cuando el contenido de glucógeno es bajo.

Desde una perspectiva evolucionista, la síntesis de glucógeno  es necesaria para restaurar la homeostasis energética con ayuda de la AMPK.  A su vez, la degradación de glucógeno contribuye a la síntesis de ATP, pero la degradación de glucógeno  puede ser considerada como un disturbio de la homeostasis energética y el glucógeno muscular debe ser repuesto para optimizar la respuesta en una próxima situación de “pelea o huida”. En apoyo de esta idea, el glucógeno muscular (en humanos) se mantiene durante 72 horas de ayuno. Entonces, el incremento en la sensibilidad a la insulina  después del ejercicio puede ser  una cuestión de supervivencia (dirigir la glucosa al glucógeno muscular) más que una cuestión de  salud metabólica.

En conclusión, la acción de la insulina en el músculo esquelético es elevada cuando el contenido de glucógeno se mantiene bajo y la actividad de la AMPK es requerida  para incrementar la sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético después del ejercicio.

Fuente: Jensen J y O¨Rahlity S (2017).  AMPK is required for exercise to enhance insulin sensitivity in skeletal muscles. Molecular Metabolism 8: 315-316.

Nuevo mecanismo de  respuesta a la hipoglucemia

Un estudio reciente revela un nuevo mecanismo  sensor de glucosa en el sistema nervioso central (SNC). El nivel central  de glucosa puede modificar la actividad neural  a través del co-transportador de sodio-glucosa  1 (SGLT1) así como también por medio de  transportadores de glucosa. Muchos estudios previos  habían reportado la existencia  de neuronas sensibles  a glucosa que utilizan componentes similares  a los de las células β pancreáticas, incluyendo transportadores de glucosa (GLUT), glucoquinasa y canales de potasio dependientes de adenosina trifosfato (K_ATP). Además de estos componentes, el SGLT1 también es expresado en el hipotálamo ventromedial (HVM). Este nuevo factor  tiene un rol significativo en la detección  de la hipoglucemia y la activación  de respuestas contra-reguladoras de la hipoglucemia.

La glucosa es un nutriente esencial para el cerebro, el cual es responsable  de aproximadamente 25% del consumo de glucosa en el cuerpo. Numerosos estudios sobre el metabolismo de la glucosa  han establecido  tres familias de transportadores de glucosa: GLUT, SGLT y “transportadores exportados de azucares”. Aunque la familia GLUT ha sido extensamente explorada  en el  SNC, el conocimiento sobre la familia SGLT es escaso y las características  de los transportadores exportados de azúcares han sido investigadas principalmente en plantas y muy poco estudiadas en mamíferos.  Muchos estudios relacionan  los roles de los GLUT con la función de las neuronas excitadas por glucosa (GE) en el hipotálamo. En 1964, un grupo de neuronas  cuya descarga espontánea incrementa  con el aumento de los niveles de glucosa fueron descritas como neuronas GE. Los estudios realizados a partir del concepto de neuronas sensibles a glucosa  han proporcionado considerable evidencia sobre la distribución de las neuronas GE en muchas regiones hipotalámicas y los mecanismos de sensibilidad a la glucosa. Las neuronas GE están distribuidas  en núcleo arqueado (ARC), hipotálamo ventromedial (HVM), hipotálamo anterior (HA), núcleo paraventricular (NPV) e hipotálamo lateral (HL). El mecanismo sensor de glucosa  usado por las neuronas GE ha sido bien caracterizado en el HVM. La mayoría de neuronas GE expresan una maquinaria sensora de glucosa similar a la utilizada por las células β del páncreas. La glucosa extracelular  entra a la neurona  a través de transportadores GLUT, principalmente GLUT3, y es fosforilada  a glucosa -6-fosfato  por la glucoquinasa.  Luego, la glucosa-6-fosfato  es metabolizada para generar  ATP y el incremento  de la relación ATP/ADP provoca el cierre de los canales K_ATP y la despolarización de la membrana plasmática seguida por la excitación eléctrica de la neurona GE. Los roles de los canales K_ATP en las neuronas GE han sido demostrados en el estatus hipoglucémico.  La glibenclamida cierra los canales K_ATP y por lo tanto  atenúa las respuestas contra-reguladoras  de  la hipoglucemia.  Por el contrario, el diazoxide abre los canales K_ATP y amplifica la respuesta. Un trabajo reciente agrega  al SGLT1 al mecanismo sensor de glucosa en el hipotálamo. Dado que el SGLT1 tiene un Km  para D-glucosa comparable al del SGLT2 y GLUT3 con niveles  fisiológicos de glucosa en el SNC, el SGLT1 puede operar  como una alternativa para la entrada  de glucosa durante la hipoglucemia.

En el SNC, las neuronas GE expresan canales K_ATP y/o SGLT1, mientras las neuronas inhibidas por glucosa (GI) expresan proteína quinasa activada  por  adenosina monofosfato (AMPK). La AMPK  incrementa la producción  de óxido nítrico (NO). La glucosa  es transportada en neuronas y astrocitos  a través de transportadores GLUT o SGLT1.  Una parte de la glucosa  es metabolizada a lactato  en los astrocitos. El lactato es exportado  de los astrocitos  e ingresa en las neuronas  a través de transportadores de ácido monocarboxílico (MCT).

Los niveles de glucosa en el hipotálamo son regulados  a partir de 0,7 a 4,5 mmol/L entre los estados fisiológicos de ayuno y alimentado.  Cuando los niveles sanguíneos de glucosa caen  a -2,8 mmol/L durante la hipoglucemia, los niveles de glucosa en el cerebro  disminuyen a 0,3 mmol/L. El SGLT1 es un transportador de alta afinidad por la glucosa. Ratas y humanos tiene un Km  similar  de -0,4 mmol/L para la glucosa. Por lo tanto, el SGLT1 podría ser saturado  con los niveles sanguíneos de glucosa fisiológicos y la cantidad de glucosa que entra a las neuronas  a través de SGLT1  podría comenzar a disminuir solamente en condiciones de hipoglucemia.

La hipoglucemia iatrogénica  en los pacientes diabéticos  requiere atención médica por su posible influencia  en la calidad de vida y la función cardiovascular. La alteración de la respuesta contra-reguladora   es uno de los factores más importante  de los brotes de hipoglucemia severa y/o recurrente. Aunque los mecanismos  de la alteración no son completamente entendidos, se acepta  que  “sensar” glucosa  y ensamblar información  metabólica de la periferia en el SNC  contribuye al déficit. Además de las neuronas  GE, otros participantes  cruciales incluyen a las neuronas inhibidas por glucosa (GI). La distribución de neuronas GI  en el hipotálamo incluye al HVM. Las neuronas GI incrementan la frecuencia de descarga de potenciales de acción  a través de la interacción  entre  la AMPK y el NO. En ratas con hipoglucemia recurrente  o diabetes tipo 1, las respuestas contra-reguladoras son amplificadas por la activación de la AMPK en el HVM. Por el contrario, las respuestas  contra-reguladoras  son atenuadas en ratones que carecen de oxido nítrico sintetasa (NOS).

La evidencia acumulada indica que las neuronas sensibles a glucosa del HVM tienen tres mecanismos para detectar la hipoglucemia:  (1) la ruta de canales K_ATP en neuronas GE, (2) la ruta  SGLT1 en neuronas GE y (3) la ruta AMPK-NO en neuronas GI.  Además de estas neuronas del HVM, hay otros  contribuyentes en el SNC,  incluyendo las neuronas orexina en el HL, las neuronas NPY en el ARC y el HL y las células gliales hipotalámicas. En particular, las células gliales hipotalámicas expresan varias moléculas sensibles a glucosa que pueden jugar un rol relevante  en la homeostasis de combustibles utilizando el lactato de las glías.  Por lo tanto, para desarrollar estrategias terapéuticas de prevención de la hipoglucemia se debe clarificar la interacción  e integración  entre las células sensible a glucosa  mediadas por neurotransmisores y hormonas  como GABA, glutamato, noradrenalina, serotonina y CRH. Por ejemplo, recientemente  se demostró que la serotonina  tiene un importante rol  en la regulación  de las respuestas  adrenomedulares a la privación de glucosa en el hipotálamo perifornical. También  hay reportes que indican  que la administración  de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina  aumenta las respuestas contra-reguladoras  de la hipoglucemia.

En conclusión, estudios recientes revelan  un  mecanismo  sensor de glucosa en el sistema nervioso central a través de un nuevo tipo  de neuronas GE, las cuales detectan  la hipoglucemia a través del co-transportador de sodio y glucosa 1 (SGLT1).

Fuente: Himeno T y Nakamura J (2017). Novel mechanism for counter-regulatory responses to hypoglycemia. Journal of Diabetes Investigation 8:29-31.

Control central y periférico de la ingesta de alimentos

El mantenimiento del peso corporal en un nivel estable es un determinante mayor  de la supervivencia de los mamíferos. El peso corporal puede cambiar  cuando la ingesta de energía no es igual  al gasto de energía en un período determinado de tiempo. Como mecanismo compensatorio, el hambre incrementa -y el gasto de energía disminuye- la pérdida de peso. Sin embargo, respuestas opuestas son disparadas  cuando incrementa el peso corporal.  Un complejo sistema de control fisiológico está involucrado  en el mantenimiento del balance energético. Este sistema incluye  señales aferentes procedentes de la periferia acerca del estado de los depósitos de energía y señales eferentes que afectan  la ingesta  y el gasto de energía. Este sistema regulador está formado por múltiples interacciones entre el tracto gastrointestinal (TGI), el tejido adiposo y el sistema nervioso central en las que influyen mecanismos conductuales,  sensoriales, autónomos, nutricionales y endocrinos. 

El control de la ingesta de alimentos incluye una regulación de corto plazo que determina  el inicio y el final  de una comida (hambre y saciación) y el intervalo  entre las comidas (saciedad) y una regulación de largo plazo con factores (señales de adiposidad) que ayudan a regular  los depósitos de energía corporal.  La saciación significa la supresión del hambre y la terminación de la comida después de ingerir  cierta cantidad  de alimentos. Los mecanismos que controlan la saciación determinan el tamaño de la comida. La saciedad  es un período de tiempo sin hambre entre las comidas.   Este período de tiempo  es variable y su terminación coincide con la sensación de hambre acompañada por el consumo  de la próxima comida, cerrando el ciclo  de ingesta de alimentos. Los mecanismos que controlan el tamaño de la comida (saciación) y los que controlan el intervalo entre las comidas (saciedad) son diferentes.  La saciación  es determinada  por mecanismos fisiológicos y psicológicos, los cuales disparan  las señales aferentes  al cerebro  desde múltiples sitios en el TGI, incluyendo estómago, intestino delgado proximal, intestino delgado distal y colon. La saciedad es afectada  por señales  de corto plazo del TGI y señales de largo plazo  de los depósitos de energía del cuerpo. Las señales  del TGI son transmitidas  primariamente   a través del nervio vago y nervios  espinales al núcleo del tracto solitario (NTS).  Las señales de largo plazo (señales de adiposidad) alcanzan al núcleo arqueado (ARC)  a través de eminencia media o cruzando la barrera hemato-encefálica.  Adicionalmente, hay un gran número  de integraciones y convergencias  entre estas señales  mediadas por  conexiones neurales entre   el ARC, el NTS y las fibras aferentes vagales.

El hipotálamo juega un rol importante en el control del apetito. En el hipotálamo convergen las señales aferentes del intestino y el tallo cerebral y son procesadas las señales eferentes para el control de la ingesta de alimentos.  La regulación hipotalámica de la ingesta de alimentos inolucra varios núcleos y circuitos neuronales, como el ARC, un núcleo clave en el control del apetito, el núcleo paraventricular (NPV), el núcleo dorsomedial (NDM), el núcleo ventromedial (NVM) y el área hipotalámica lateral (AHL). EL ARC contiene dos poblaciones neuronales con efectos opuestos sobre la ingesta de alimentos: neuronas que estimulan la ingesta de alimentos que co-expresan neuropéptido Y (NPY) y péptido relacionado con el agouti (agRP), y neuronas que suprimen la ingesta de alimentos que co-expresan pro-opiomelanocortina (POMC) y transcripto regulado por cocaína y anfetamina (CART). Ambos tipos de neuronas se proyectan a las áreas hipotalámicas involucradas en el control del apetito. El NPY es el neurotransmisor más abundante en el cerebro. Los niveles de NPY en el hipotálamo aumentan durante el ayuno y disminuyen después de ingerir una comida. El NPY integra una familia de péptidos que incluye al péptido YY (PYY) y al polipéptido pancreático (PP), cuyos efectos son mediados por seis receptores acoplados a proteína G (Y1 al Y6). El efecto orexigénico del NPY es mediado por la estimulación de los receptores Y1R e Y5R en el hipotálamo, además de la inhibición local de las neuronas POMC en el ARC. Adicionalmente, el AgRP actúa como un antagonista selectivo de los receptores MC3R y MC4R en el NPV.

En el ARC, el clivaje de la POMC resulta en la producción de péptidos melanocortina, incluyendo hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y hormona estimulante de melanocitos α (α-MSH) que ejercen sus efectos  a través de la unión a receptores melanocortina acoplados a proteína G (MCR). De los cinco MCR conocidos, dos son expresados en el cerebro, MC4R y MC3R. El efecto inhibidor de las neuronas melanocortinérgicas es antagonizado por el AgRP en MC4R y MC3R. Los productos del clivaje de la POMC, los cinco tipos de receptores MCR y el antagonista endógeno AgRP constituyen el sistema melanocortina que está involucrado en muchos procesos fisiológicos. El sistema melanocortina, además de la ingesta de alimentos, está involucrado en la regulación de la pigmentación, la esteroidogénesis adrenocortical, la natriuresis y la secreción exocrina. La mayoría de las neuronas que expresan POMC también co-expresan CART. El ayuno disminuye la expresión de CART. Estudios recientes sugieren que el CART puede ser orexigénico o anorexigénico según el circuito neural que es estimulado. En NDM y AHL, el CART puede estar involucrado en la activación de efectos orexigénicos. La neurotensina (NT), un péptido expresado en cerebro y TGI, juega un rol en la regulación de la ingesta de alimentos. La administración central y periférica   de NT inhibe la ingesta de alimentos. Está demostrado que la administración periférica de NT inhibe la ingesta de alimentos a través del incremento de POMC en el ARC. El efecto anorexigénico de la NT es mediado por el receptor de neurotensina-1 (Ntsr1). Otros péptidos que actúan sobre el Ntsr1 e inhiben la ingesta de alimentos incluyen a la neuromedina U y la xenina, un péptido que es liberado por el intestino delgado.

El NPV contiene varias neuronas que secretan sustancias anorexigénicas como la hormona liberadora de corticotropina (CRH), la oxitocina y la hormona liberadora de tirotropina (TRH). Cada uno de estos péptidos  actúa disminuyendo la ingesta de alimentos, aumentando la tasa metabólica o ambas actividades. La CRH es un péptido de 41 aminoácidos ampliamente distribuido en el cerebro, pero particularmente abundante en la división parvocelular medial  del NPV. Además de su rol en el control del eje hipófisis-adrenal, la CRH  también controla la ingesta de alimentos. En el cerebro, la CRH  con dos tipos de receptores  CRH1-R y CRH2α-R, sus proteínas de unión  y el péptido urocortina, forman una red de rutas neuronales  que es capaz  de interactuar con otros circuitos  que controlan  la ingesta de alimentos. Esta demostrado que la CRH media  el efecto anorexigénico  de la α-MSH  en peces y la ELABELA en ratones. La ELABELA, una hormona de 32 aminoácidos, se encuentra en humanos y otros vertebrados,  juega un rol importante en el sistema circulatorio y activa las neuronas arginina vasopresina (AVP) y CRH en el núcleo paraventricular. La oxitocina actúa directamente  sobre receptores en el cerebro y es un potente  modulador de conductas sociales. Adicionalmente, estudios en humanos y animales indican que la oxitocina tiene un rol en la regulación  de la conducta alimenticia y el metabolismo. Un estudio reciente demuestra  que la oxitocina actúa  en el núcleo accumbens  para disminuir la ingesta  de alimentos disparada por el hambre y la recompensa. El péptido similar a galanina  (GALP) es un neuropéptido expresado en varias áreas cerebrales incluyendo núcleos hipotalámicos involucrados en la regulación del apetito como  ARC, NPV y eminencia media.  La expresión de GALP  es regulada por la leptina y la insulina.

Las orexinas A y B son neuropéptidos  producidos en células localizadas  en las áreas hipotalámica lateral y perifornical. La orexina A aumenta la ingesta de alimentos y está involucrada en la regulación de muchas funciones fisiológicas como sueño y vigilia.  El AHL  además de células que expresan orexinas  contiene  células que expresan MCH. Estos dos tipos de células  son blancos  para las proyecciones de las neuronas NPY/AgRP del ARC.  El NVM  contiene una gran población de neuronas que responden a la glucosa  y también expresan  factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). El BDNF  reduce la ingesta de alimentos  e induce pérdida de peso en ratas. El NVM recibe proyecciones de las neuronas NPY/AgRP y POMC del ARC. Las proyecciones de las neuronas POMC activan  las neuronas BDNF para disminuir la ingesta  de alimentos.  El NDM  contiene un alto nivel  de terminales NPY y α-MSH que se originan en el ARC. Del NDM, las fibras α-MSH se proyectan a las neuronas que contienen TRH en el NPV.

El complejo vagal dorsal (CVD) localizado en el tallo cerebral es crucial  en la interpretación  de las señales periféricas  procedentes del intestino que se dirigen al hipotálamo. El CVD contiene  al núcleo motor dorsal del vago (NDV), el área postrema (AP) y el NTS que tiene neuronas POMC.  Los receptores de una variedad  de hormonas que controlan la ingesta de alimentos son expresados  en las neuronas aferentes vagales del tallo cerebral incluyendo receptores de colecistoquinina (CCK1R y CCK2R), insulina,  GLP-1, GLP-2,  ghrelina (GHS-R1), orexinas (OX-R1) y leptina.

Los circuitos cerebrales involucrados  en la recompensa como hipocampo, amígdala, corteza prefrontal y cerebro medio son activados  por factores relacionados con la alimentación. La dopamina  es  liberada por neuronas del sistema mesolímbico  y su liberación  en los circuitos que median los aspectos placenteros de la alimentación aumenta con la ingesta de alimentos. Los opiodes endógenos  y el sistema endocanabinoide juegan un rol importante  en la alimentación relacionada con la recompensa. Los péptidos opiodes endógenos como las β-endorfinas derivan  de la POMC, se unen  a receptores opiodes  y están distribuidos  en regiones hipotalámicas  que controlan la ingesta de alimentos. Los opiodes ejercen efectos excitadores  sobre el sistema dopamina.

Los canabinoides derivados de plantas  como el ∆⁹-tetrahidrocanabinol (THC) y sus análogos sintéticos actúan en el organismo  para activar receptores de membrana que normalmente son activados por los endocanabinoides anandamida (AEA) y 2-araquidoilglicerol (2-AG). Los endocanabinoides  son producidos por una variedad  de tipos de tipos de células  incluyendo adipocitos, células endoteliales, células gliales, macrófagos y células de Purkinje. El sistema endocanabinoide (SEC) comprende los ligandos  canabinoides endógenos, la maquinaria enzimática  involucrada en la síntesis, captación y degradación de los endocanabinoides  y los receptores acoplados a proteína G, CB1 y CB2. El CB1  es abundante  en tejidos involucrados  en la homeostasis energética como  hipotálamo, tallo cerebral,  región mesolímbica y tejidos periféricos como TGI, tejido adiposo, hígado, músculo esquelético, tiroides y páncreas. El CB2 es conocido por su efecto modulador del sistema inmune.  Sin embargo, recientemente se ha encontrado que el CB2 juega  un rol en la homeostasis energética y la ingesta de alimentos. En el hipotálamo,  los endocanabinoides incrementan la producción de factores que estimulan el apetito y reducen la producción de señales que suprimen el apetito.  En el sistema recompensa, los endocanabinoides promueven la motivación para ingerir alimentos apetitosos. Adicionalmente, la activación del SEC promueve el almacenamiento de energía. La ingesta de alimentos  disminuye la actividad  del SEC y la privación de alimento está asociada con mayor actividad  endocanabinoide.  La hiperactividad sostenida  del SEC provoca hiperfagia  con una progresiva  y excesiva acumulación de grasa  y el posterior desarrollo de obesidad, resistencia a la insulina  y dislipidemia.

El TGI  expresa genes que codifican hormonas y también produce péptidos bioactivos. La mayoría de hormonas  y  péptidos del TGI están involucrados  en el control periférico de la ingesta de alimentos a través del control  del inicio y la finalización  de la comida. Adicionalmente, la distensión gástrica tiene un efecto saciador. La colecistoquinina (CCK) fue la primera hormona intestinal conocida como moduladora de la ingesta de alimentos. Es secretada  postprandialmente por  las células I  del intestino delgado. Los niveles de CCK alcanzan un pico a los  15 minutos después de una comida y reduce la ingesta de alimentos en humanos y roedores.  La acción de la CCK es mediada por dos subtipos de receptores, CCK1R y CCK2R, ampliamente distribuidos en el cerebro. El efecto anoréxico de la CCK es mediado principalmente  a través del CCK1R en las aferentes vagales. Las diferentes formas de CCK tienen efectos diversos sobre el tamaño de la comida y los intervalos entre comidas. Mientras la CCK58 y la CCK8 estimulan la saciación y por consiguiente reducen el tamaño de la comida, la CCK58 también ejerce un efecto sobre la saciedad. Por otra parte,  la CCK33 reduce la ingesta de alimentos prolongando el intervalo entre las comidas. El péptido tirosina tirosina (PYY) es un miembro de la familia  del polipéptido pancreático (PP). Hay dos formas circulantes de PYY liberadas por las células L en el intestino distal, el PYY(1-36) y el PPY(3-36).  El PYY(3-36) es la principal forma circulante y es producido por el clivaje  de los residuos tirosina-prolina del extremo N-terminal del PYY(1-36) por parte  de la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPPIV). En el hipotálamo, el PYY(3-36) se une con mucha afinidad  a receptores Y2R y causa reducción  de la ingesta de alimentos. Los PYY además del efecto anoréxico, incrementan el gasto de energía y retardan el vaciamiento gástrico en ratones. El PP es liberado por el páncreas en respuesta  a la ingesta de alimentos.  El PP reduce la ingesta de alimentos a través de los siguientes mecanismos: (1) estimulación de receptores Y4 e Y5  en el CVD, AP, NTS y  NMV; (2) enviando señales anorexigénicas  vía tallo cerebral y neuropéptidos  hipotalámicos; (3) modulación de la expresión  de otros péptidos periféricos como  ghrelina; (4) retardo del vaciamiento gástrico en modelos animales. La enterostatina es un péptido secretado  por el páncreas exocrino en respuesta a la ingesta de grasas para facilitar su digestión. La apolipoproteínaa A-IV (APO AIV) es una glucoproteína  secretada por el intestino en respuesta  a la absorción de grasa y la formación de quilomicrones. La APO AIV representa un enlace  entre las regulaciones  de corta y larga duración  del balance energético relacionado con lípidos. La Apo AIV  también es producida en el ARC del hipotálamo.

El pro-glucagón es clivado  en diferentes productos por las enzimas convertasas 1 y 2, un proceso que varía entre los tejidos. En el páncreas, el principal producto de este clivaje es el glucagón, mientras en el intestino son los péptidos glucagonoides GLP-1 y GLP-2. El GLP-1 es liberado  en la circulación después de las comidas, fisiológicamente actúa como una incretina que promueve la secreción pancreática de insulina y por consiguiente influye en la homeostasis de la glucosa. El GLP-1  tiene dos formas biológicamente activas, GLP-1 (7-37) amida y GLP-1 (7-36) amida que es la principal forma circulante en humanos. El GIP-1R es ampliamente expresado   en cerebro, TGI y páncreas.  El GLP-1  reduce la ingesta de alimentos, suprime la secreción de glucagón  y retarda el vaciamiento  gástrico.  La oxintomodulina (OXM) es otro producto  del proglucagón y es liberada  por células intestinales  en la circulación en proporción  a la ingesta de calorías. La OXM reduce la ingesta de alimentos y promueve el gasto de energía. El mecanismo de acción más común  de la OXM  en la homeostasis energética  es a través de su unión al GLP-1R. El glucagón  es producido  por las células α de los islotes pancreáticos. En contraste con el GLP-1 y la insulina, la hipoglucemia causa un incremento  en la secreción de glucagón  que resulta en glucogenolisis hepática. La administración central o periférica de glucagón en ratas  reduce la ingesta de alimentos, el tamaño de la comida y la ganancia de peso.

La insulina es un péptido secretado por las células β del páncreas después de una comida  y su cantidad  (y la de leptina) es directamente proporcional a la grasa blanca lo que puede reflejar  el importante rol de ambas hormonas  como señales de adiposidad  del tejido adiposo a los centros hipotalámicos que controlan el balance energético. Aunque es motivo de controversia si la insulina atraviesa  la barrera hematoencefálica (BHE) o si es sintetizada  por el cerebro, se ha encontrado que la administración central  de insulina causa  disminución de la ingesta de alimentos   y pérdida de peso en animales. La amilina es un péptido co-secretado con la insulina que inhibe el vaciamiento gástrico y la secreción de glucagón al tiempo que reduce la ingesta de alimentos y el tamaño  de la comida en animales. La acción anoréxica de la amilina  es mediada por la disminución  en la expresión  de neuropéptidos orexigénicos.

La ghrelina es un péptido orexigénico  secretado principalmente por el estómago.  La elevación pre-prandial  de los niveles de ghrelina y su caída después de la comida apoyan la noción  que la ghrelina  es la hormona del “hambre” responsable  del inicio de la comida. La ghrelina está involucrada en la regulación de corto plazo  de la ingesta de alimentos y la regulación de largo plazo  del peso  corporal a través de la disminución de la utilización de grasas. El efecto de la ghrelina  sobre la ingesta de  alimentos es mediado a través del receptor secretagogo de hormona de crecimiento 1a (GHS-R1a), el cual es ampliamente expresado  en las poblaciones celulares  hipotalámicas  que regulan  la alimentación  y la homeostasis del peso corporal. El efecto orexigénico de la ghrelina es mediado por modulación específica de las neuronas NPY/AgRP en el ARC.

Las señales de adiposidad informan al cerebro acerca de la masa de tejido adiposo. Los niveles basales de insulina y leptina son ampliamente aceptados como señales de adiposidad.  La leptina es un péptido codificado por el gen ob,  secretado principalmente por el tejido adiposo y con un rol clave en la homeostasis energética. La producción de leptina es mayor en la grasa subcutánea que en la visceral y su nivel en la circulación  se correlaciona directamente  con la cantidad de grasa corporal. La secreción de leptina  disminuye durante el periodo de ayuno y aumenta después de la comida. La leptina es transportada  a través  de la BHE por un sistema saturable y ejerce su efecto en el ARC vía inhibición  de neuronas NPY/AgRP y activación  de neuronas POMC/CART que resulta en la reducción de la ingesta de alimentos  y el incremento del gasto energético. El receptor Ob-Rb es altamente expresado en el hipotálamo y es considerado como el principal  receptor involucrado en la regulación del apetito. El Ob-Rb pertenece a la familia de receptores  citoquina tipo I y existe en cinco isoformas distintas: Ob-Ra, Ob-Rb, Ob-Rc, Ob-Rd y Ob-Re. Solamente la isoforma Ob-Rb contiene un dominio intracelular largo esencial para las acciones biológicas de la leptina. El tejido adiposo también produce otros factores que directamente o indirectamente influyen  en el balance energético y el peso corporal. La adiponectina es uno de esos factores. El efecto fisiológico  de la adiponectina  consiste en incrementar el gasto de energía  y proteger contra la resistencia a la insulina y la ateroesclerosis. La adiponectina activa rutas de señalización similares a las de leptina  e insulina  en el hipotálamo. En humanos, los niveles circulantes de leptina se relacionan inversamente con la adiposidad e incrementan después de la pérdida de peso inducida por dieta o cirugía bariátrica. Por el contrario, la resistina, un péptido producido por los adipocitos, incrementa la resistencia a la insulina a través de acciones paracrinas.  Los niveles circulantes de resistina aumentan en la obesidad. Las adipocitoquinas  involucradas en la homeostasis energética  también incluyen al factor de necrosis tumoral-α que se correlaciona  con la cantidad de grasa corporal, inhibe la ingesta de alimentos e incrementa la tasa metabólica. Por otra parte, la adipocitoquina interleuquina-6 (IL-6) ejerce un rol protector  contra el desarrollo de obesidad.

La noradrenalina (NA), sintetizada en el sistema nervioso central y periférico, está involucrada  en la regulación de la ingesta de alimentos. Sin embargo, el efecto de la NA sobre la ingesta de alimentos es un punto  de gran controversia. Algunos estudios han demostrado un incremento en la ingesta de alimentos después de la inyección de NA en hipotálamo anterior  y medial. Por el contrario, varios estudios han demostrado una disminución de la ingesta de alimentos dosis-dependiente  después de la inyección icv de NA en ratas. Otros estudios indican que las neuronas noradrenérgicas en el AP median al menos en parte la acción hipofágica de la amilina. En el hipotálamo lateral se ha encontrado que la NA o la dopamina tienen efecto anti-ingesta de alimentos.  En el hipotálamo medial, la NA tiene el efecto opuesto, inhibe la saciedad. Varios estudios sugieren que el efecto anoréxico de la  anfetamina es mediado por la liberación de catecolaminas en el HL. El NPV es el sitio más sensible para los efectos  de la NA, la inyección de NA en el NPV  prolonga el tiempo de la duración de la comida. 

En conclusión, la ingesta de alimentos  es controlada centralmente por el hipotálamo, el tallo cerebral, el sistema recompensa y el SEC. El control periférico  de la ingesta de alimentos incluye señales del TGI y el tejido adiposo.

Fuente: Abdalla MMI (2017). Central and peripheral control of food intake. Endocrine Regulations 51: 52-70. 

Adiponectina en el riñón

La adiponectina es predominantemente secretada por el tejido adiposo. Las concentraciones fisiológicas  de adiponectina en plasma  alcanzan  5-30 μg/ml y su influencia en la homeostasis  sistémica  está relacionada principalmente con la sensibilización a las acciones de la insulina y la protección cardiovascular. En los pacientes con obesidad y diabetes tipo 2, los niveles circulantes de adiponectina se correlacionan negativamente con el índice de masa corporal.  En los pacientes con diabetes tipo 2, los niveles de adiponectina  también se correlacionan negativamente  con las características más tempranas de la nefropatía.  Por otra parte, en los pacientes con enfermedad renal crónica (estadios 3 y 4), los niveles de adiponectina son elevados  y predicen la progresión  de la enfermedad y la mortalidad. La adiponectina  se une a dos formas de receptores, AdipoR1 y AdipoR2. El receptor AdipoR1 es expresado abundantemente en músculo esquelético, mientras el receptor AdipoR2 es expresado predominantemente  en el hígado. En el riñón, el receptor AdipoR1 se localiza en los podocitos de las células del túbulo proximal y el receptor AdipoR2 también  ha sido identificado  en células del túbulo proximal. La adiponectina incrementa la activación de la ruta de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y la ruta de la proteína quinasa activada por mitogenos (MAPK). El tratamiento con adiponectina  de células de túbulo proximal (células HK-2) que expresan AdipoR1 y AdipoR2 causa  activación de la AMPK y disminución  de la secreción  de la proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1). En los podocitos, el tratamiento  con adiponectina mejora  la fusión de procesos del pie  de podocitos  a través de la activación de la AMPK y la regulación hacia abajo de la producción de nicotinamida adenina dinucleótido  fosfato oxidasa 4 reducida.

Los receptores activados por proliferador  de peroxisoma (PPAR) son factores  de transcripción,  activados por ligando, que pertenecen   a  la superfamilia  de receptores nucleares, actúan como sensores  de lípidos  y están involucrados  en el control de la nutrición y el metabolismo energético. Tres miembros de PPAR (PPARα, PPARδ y PPARγ), identificados y reconocidos como jugadores claves de la diabetes tipo 2, son importantes blancos terapéuticos.  El PPARα está involucrado en la oxidación de ácidos grasos en hígado, corazón y riñón, mientras el PPARγ es un regulador master  de la adipogénesis y la síntesis de lípidos  en el tejido adiposo. El PPARδ participa en la oxidación de ácidos grasos principalmente en músculo esquelético y corazón. Los PPAR también están involucrados en el control del manejo de sal  y la presión arterial. Varios estudios reportan que los ligandos  de PPARα y PPARδ bajan la presión arterial  en modelos experimentales de hipertensión. Sin embargo, es aun motivo de controversia si el PPARγ causa hipertensión o hipotensión. Los ratones con una ablación genética de PPARγ muestran un fenotipo  hipotensivo y la tiazolidinediona, agonista de PPARγ, estimula la expresión del gen de la renina  en el riñón. El PPARγ también aumenta la expresión de la serina glucocorticoide quinasa-1, regulando hacia arriba varios transportadores de sodio, como los canales epiteliales de sodio que  contribuyen a la retención de sodio, el edema y el desarrollo de hipertensión.  Por el contrario, la tiazolidinediona suprime  el efecto vasoconstrictor   de endotelina I, angiotensina II y agonistas del receptor 2B de 5-hidroxitriptamina.

La relación entre la ingesta de sal y la presión arterial  ha sido documentada  en estudios observacionales y clínicos. La Organización Mundial de la Salud recomienda una reducción  de 5g/día de sal en adultos. Sin embargo, la recomendación de una ingesta muy baja de sal  en humanos debe ser cuidadosamente considerada. Una investigación clínica ha documentado  que una dieta extremadamente baja en  sodio (<50 mEq/día de sodio urinario) genera  un fenotipo proinflamatorio que se caracteriza  por un incremento  en procalcitonina y factor de necrosis tumoral-α y un efecto opuesto sobre  citoquinas anti-inflamatorias como la adiponectina. Un estudio reciente reporta la relación entre ingesta de sodio  y la regulación de la  homeostasis de la glucosa a través de la ruta del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) mediada por PPARδ/adiponectina. Los agonistas del PPARδ o la manipulación de genes  demuestran que la activación del PPARδ alivia la dislipidemia, la hiperglucemia y la resistencia a la insulina.  Los agonistas del PPARδ ejercen efectos protectores renales en ratones con diabetes  inducida por estreptozotocina a través de un incremento en la expresión  del correpresor de células β linfoma-6, el cual posteriormente suprime a la proteína quimiotáctica de monocitos-1 y la expresión de osteopontina.  Los ratones PPARδ knockout (Fabp4-PPARδ^flox/flox) específicamente en tejido adiposo alimentados con una dieta rica en sal presentan un incremento en la  natriuresis  y la glucosuria así como una expresión reducida  de SGLT2. La activación del PPARδ con GW501516 incrementa la expresión de adiponectina en cultivos de adipocitos  de ratones PPARδ^flox/flox pero tal incremento no se observa  en los ratones Fabp4-PPARδ^flox/flox. En humanos, la unión de importantes activadores transcripcionales, como el factor nuclear de hepatocito-1α y Sp-1 en la región promotora de SGLT2 y la expresión del gen SGLT2  disminuyen significativamente por el tratamiento con adiponectina de células  de túbulo proximal renal. En ratones diabéticos db/db que reciben dieta rica en sal, la natriuresis inducida por la alta ingesta de sodio está  disminuida como resultado del incremento en la actividad del SGLT2. En pacientes con diabetes, los elevados niveles de hemoglobina glicada están asociados con niveles disminuidos de excreción de sodio. La activación de PPARδ, la elevación de adiponectina circulante y la posterior inhibición de SGLT2 pueden provocar  natriuresis y glucosuria que pueden ser beneficiosas en pacientes diabéticos hipertensos.

En conclusión, una dieta rica en sal  activa en el tejido adiposo al receptor activado por proliferador de peroxisoma δ (PPARδ) y produce adiponectina, lo cual reduce la actividad de SGLT2 en el túbulo proximal renal con la consiguiente natriuresis y glucosuria. En los pacientes con  diabetes este proceso está disminuido como resultado del incremento en la actividad del SGLT2.

Fuente: Wada J (2017). Salt and sugar: bad Company. Journal of Diabetes Investigation 8: 32-33.

AMH y reserva ovárica

El ovario  de mamíferos tiene un número finito  de los oocitos que son formados durante el desarrollo fetal. En el desarrollo embrionario, las células germinales primordiales migran  de la placa primitiva  a través del endodermo a la cresta genital donde se diferencian  en oogonias  mientras se forma el ovario fetal. Después de la explosión inicial  de proliferación de oogonias, las células comienzan la meiosis, pero el proceso se detiene en la profase I. En estas condiciones, los oocitos  inicialmente forman grupos que son encapsulados en células pre-granulosas formando una estructura conocida como folículo primordial que representa  un estadio de no crecimiento. La activación de folículos primordiales es la primera etapa en la fase de desarrollo y crecimiento que eventualmente provoca la generación  de un folículo preovulatorio capaz  de liberar un oocito viable. Los folículos primordiales son activados después de su formación inicial  y no se sabe  porque  algunos folículos  son activados tempranamente en la vida, mientras otros son capaces de permanecer  dormidos  por meses, años o décadas. La tasa de activación  de folículos primordiales excede a la tasa en la cual los oocitos maduros  son ovulados y el exceso  de folículos en desarrollo es removido a través de un proceso conocido como atresia.  El tamaño del pool  de folículos primordiales (reserva ovárica) disminuye a través de la vida, por lo que es un determinante clave  de la vida reproductiva. Esto es particularmente cierto para humanos, orcas y ballenas, los cuales experimentan depleción  de la reserva ovárica y menopausia, muchos años antes del final de su vida natural. La menopausia es rara  a través del reino animal, pero la evidencia acumulada  sugiere que  la senescencia  reproductiva  es común. En humanos, la  subfertilidad femenina es evidente  a partir de los 30 años. Esto sugiere que la senescencia reproductiva ocurre con el avance de la depleción  de la reserva ovárica. Sin embargo, poco se conoce  acerca de cómo el ovario regula  la tasa en la cual  la reserva de folículos primordiales disminuye  y los mecanismos precisos.

La hormona anti-mülleriana (AMH) es una glucoproteína de la superfamilia TGFβ, una familia grande y diversa de factores de crecimiento y hormonas. En el ovario, la AMH es producida primariamente en las células granulosas de  folículos no atrésicos en desarrollo. Las células granulosas de los folículos primordiales no expresan AMH, pero su expresión  es evidente  después de la activación  y transición al estadio de folículo primario. En humanos, la expresión de AMH aumenta  en la medida que avanza el desarrollo del folículo  a través de los estadios preantral y  antral pequeño. Patrones similares ocurren en primates no humanos, ratones, ratas, hamsters siberianos, vacas, cabra y ovejas. La expresión de AMH disminuye cuando los folículos progresan  a través del  estadio antral grande  de la foliculogénesis, con poca producción de AMH en los folículos preovulatorios.  Sin embargo,  la expresión de AMH  se mantiene elevada  en el cúmulus de las células granulosas de los folículos grandes hasta inmediatamente antes de la ovulación.  La expresión de AMH es casi indetectable  en los folículos atrésicos.  La señal AMH requiere  simultáneamente  la unión a uno  de tres tipos  de tres receptores  (ACVR1, BMPR1A o BMPR1B) y al receptor de AMH tipo 2 (AMHR2). La AMH  es el único miembro conocido de los TGFβ que no comparte su receptor tipo 2 con otros ligandos. En el ovario, el AMHR2  es expresado  en las células granulosas con patrones  similares a los de la AMH, es decir, niveles altos  en los estadios iniciales  del desarrollo folicular y disminución en el estadio de antral grande. Los efectos de la AMH  sobre los folículos primordiales  han sido replicados extensamente, pero el mecanismo de señalización  no está claro. Hay un debate sobre si los folículos primordiales  expresan bajos niveles -o nada-  de AMHR2.  Un experimento funcional sugiere que el efecto es dependiente de AMHR2, pero el mecanismo  de la acción de la AMH sobre los folículos primordiales  aún no ha sido dilucidado.

La expresión de AMH ha sido detectada  en el ovario, el cerebro, la placenta y el útero, pero los niveles circulantes disminuyen rápidamente después de la ooforectomía, lo que indica que  el ovario es el contribuyente primario  de la AMH circulante en mujeres. Los niveles de AMH muestran  un mínimo diurno o variación circadiana en mujeres.  En la mujer, los niveles circulantes de AMH son bajos en el nacimiento pero aumentan lentamente   hasta alcanzar un pico  aproximadamente a los 25 años de edad. Posteriormente, los niveles de AMH disminuyen  con poca o ninguna AMH detectable  después de la menopausia, un tiempo en el cual el ovario se queda sin folículos primordiales  y folículos en desarrollo. Los lentos cambios en los niveles de AMH   sugieren que regula procesos de larga duración durante la vida. Los estudios de correlación indican que el tamaño del pool de folículos  en desarrollo es el determinante primario  de la concentración de AMH en mujeres. En esencia, las células que responden a la AMH (fuera de los folículos en desarrollo) son reguladas por el tamaño del pool de folículos en desarrollo.  Las mujeres que comienzan su vida con una baja cuenta de folículos antrales /reserva ovárica tienden a experimentar  bajos niveles de AMH en relación  con  otras mujeres de la misma edad. Esta relación también se observa  en otras especies incluyendo ratones, vacas, cabras y caballos.  La AMH en el ovario también tiene funciones que no están relacionadas con  la activación de folículos primordiales, como la modulación  de la sensibilidad a la FSH de las células granulosas. En este contexto, la señal AMH es intrafolicular y no está sujeta a los cambios en concentración relacionados con la edad que se observan en la circulación  y el ambiente extrafolicular en el ovario.  Hasta el presente, la señal AMH intrafolicular-autocrina no parece ser esencial para  la función reproductiva.  Ratones sin AMH (AMH^-/-) solamente muestran alteración de la respuesta  ovulatoria con dosis suprafisiológicas de FSH.

Los folículos primordiales  son capaces  de avanzar al estadio de folículos primarios prontamente después de su formación, aunque una gran proporción permace quiescente hasta hasta tarde en la vida reproductiva. Hasta el presente se han identificado numerosos reguladores  que inducen activación de los folículos ováricos incluyendo KIT-ligando, factor de crecimiento epidermal, factor de crecimiento fibroblástico 2 y 7, factor de crecimiento activado por plaquetas, proteína morfogénetica del hueso 4 y 7, factor de crecimiento y diferenciación 9, neurotrofina 3, factor neurotrófico derivado del cerebro, factor neurotrófico derivado de glías, insulina, interleuquina 16, factor inhibidor de leucemia y gremlina. Asimismo, se han descrito inhibidores de la activación  de folículos primordiales incluyendo CXCL12, estradiol, hormona de crecimiento, señal Hippo y AMH. Los estudios en ratones hembras AMH ^-/- demuestran que la pérdida de AMH acelera la tasa de activación  de folículos primordiales  provocando la depleción de la  reserva ovárica, similar a la menopausia humana. Estos animales tienen aumentados los pooles de folículos antrales y antrales pequeños, pero concomitantemente aumenta la atresia folicular que tiene  una influencia correctiva sobre la cuenta de folículos antrales. Otros experimentos han demostrado  que los reguladores  positivos de la activación de folículos primordiales  antagonizan los efectos de la AMH. Esto sugiere que la activación  de folículos primordiales involucra un balance entre  factores que promueven  la activación y  factores que inhiben la activación.

En general, los activadores de  folículos primordiales son producidos en los folículos o en tejidos asociados. Las señales que promueven la activación de folículos primordiales  son principalmente autocrinas (intrafoliculares). Las señales paracrinas (extrafoliculares) a partir de  folículos  primordiales adyacentes también pueden tener un efecto, pero las señales extrafoliculares son más débiles que las señales intrafoliculares debido a la pérdida  de concentración  con la distancia de difusión. El pool de folículos primordiales  colectivamente puede producir una señal extracelular  que se correlaciona  con el tamaño de la  reserva ovárica., pero no se conoce el mecanismo por el cual  los folículos primordiales pueden distinguir entre una débil señal extrafolicular  y una fuerte señal intrafolicular autocrina.  Las señales como la AMH pueden correlacionarse  con el tamaño del pool de folículos  en desarrollo, pero también pueden actuar  como una señal sustituta por el tamaño del pool de folículos primordiales, pues estas variables están altamente correlacionadas. Más aún, la AMH secretada por folículos en desarrollo no compite con la señal local  autocrina  en los folículos primordiales. El patrón de expresión  de AMH sugiere que inhibe la activación  de folículos primordiales  de una manera que se correlaciona con el tamaño de la reserva ovárica/pool de folículos en desarrollo.

La gran variabilidad entre individuos en la reserva ovárica inicial y el tamaño  de la reserva en la pubertad, ha sido observada en múltiples especies de mamíferos. La eficacia de múltiples procesos, incluyendo la migración  de células germinales primordiales, la proliferación  de oogonias, la transferencia de organelos a células y la incorporación  de oogonias en folículos primordiales,  contribuye a la cuenta inicial de folículos primordiales.  Posteriormente, la activación  de folículos primordiales, la muerte celular programada y la expulsión de oocitos son procesos que afectan el tamaño de la reserva ovárica en la pubertad. La variabilidad en la reserva ovárica en el comienzo de la fase reproductiva  de la vida  es una consecuencia  del desarrollo ovárico en los mamíferos.  Es posible que las hembras con pérdida de la reserva ovárica tengan desventaja reproductiva. Una posibilidad alternativa es que la tasa de reclutamiento  de folículos primordiales  sea óptima para un determinado tamaño de reserva ovárica.  Por otra parte, el fenotipo de ratones  AMH ^-/-  sugiere que el rol  de la AMH es prevenir  que la reserva ovárica  sea depletada rápidamente. Una reserva ovárica inicial pequeña  se correlaciona con un inicio más temprano de la menopausia.  En este contexto, las hembras que nacen con una alta reserva ovárica producen grandes cantidades de AMH en la vida reproductiva temprana, surge entonces la pregunta ¿por qué las hembras con mayor reserva ovárica  tienen mayor inhibición  de la activación de folículos primordiales?  Es posible que conservar la reserva ovárica solamente sea una ventaja  cuando la reserva ovárica es grande. Si esto es cierto, la modulación  vía AMH de la tasa de reclutamiento  de folículos primordiales dependiente de la reserva ovárica  puede ser importante  para manejar el potencial reproductivo durante la vida.

En las mujeres, el pool  de folículos primordiales  disminuye con la edad. La tasa absoluta  de activación de folículos primordiales  es una función del tamaño  de la reserva ovárica y la proporción  de la reserva activada en un período determinado.  El tamaño de la reserva ovárica está determinado por eventos pasados, pero la tasa relativa  de activación es una variable que puede ser modificada por factores reguladores. Cuando la tasa de activación de folículos primordiales  es considerada como una proporción  del pool de folículos remanentes, se observa una aceleración  en la tasa de disminución de folículos   en la cuarta y la quinta décadas de vida.  La cuenta de folículos antrales también disminuye  a través de la vida pero con una tasa más lenta que los folículos primordiales y cualquier aceleración relacionada con la edad  de la tasa de disminución  es sutil, aunque algunas evidencias sugieren que se mantiene constante.   Por lo tanto, es posible  que los incrementos relativos en la tasa de activación de folículos primordiales permitan mantener pooles de folículos antrales más grandes. 

El mecanismo por el cual  el ovario envejecido incrementa la tasa de reclutamiento  de folículos primordiales  no ha sido identificado, pero la reducción  de inhibición  de la activación de folículos  es una posibilidad. Los niveles del potencial inhibidor estradiol comienzan a disminuir en la perimenopausia.  Sin embargo, los niveles circulantes de hormona de crecimiento  y AMH disminuyen progresivamente con la edad. La señal Hippo  responde  a los cambios en la elasticidad de los tejidos adyacentes, los cuales se ven  afectados por la   fibrosis relacionada con la edad. Por lo   tanto, el incremento en la activación de folículos primordiales  relacionado con la edad puede tener su origen  en una reducción  de señales inhibitorias  más que en un incremento  de los reguladores  que promueven la activación. A través  de la vida, los incrementos en la tasa de activación  de folículos primordiales  tienden a coincidir  con menores niveles de inhibición  de la activación de folículos primordiales, incluyendo a la AMH.

El cese de ciclos ovulatorios en la menopausia  es considerado como el final absoluto  de la vida reproductiva  en las mujeres. Sin embargo, la edad del último embarazo generalmente ocurre aproximadamente 10 años antes, lo que significa  el fin de la fertilidad en un sentido funcional. El inicio de la infertilidad ocurre gradualmente, y la calidad de los oocitos  es un factor clave  en la infertilidad relacionada con la edad.  Las tasas de implantación  de embriones en FIV son mayores  en mujeres  de edad avanzada   cuando se usan oocitos de donantes jóvenes que cuando se usan sus propios  oocitos.  La combinación  de calidad del oocito y cantidad de oocitos en desarrollo es determinante  en la fertilidad femenina. El tiempo  que los oocitos pasan  en la meiosis I ha sido propuesto como un factor que provoca la acumulación de defectos degenerativos  que podrían explicar  la infertilidad relacionada con la edad. El oocito aneuploide frecuentemente proviene de  la reanudación de la  meiosis I  y es embriológicamente letal en la mayoría de los casos.  La tasa de oocitos aneuploides  aumenta con la edad  en humanos y ratones, con evidencia que sugiere  que podría estar involucrada en ello la  degradación relacionada con la edad de proteínas cohesina en el núcleo. Las mitocondrias del oocito también disminuyen  en hembras de edad avanzada, provocando  disminución de la viabilidad de los embriones.  Hasta ahora, no hay evidencia que la AMH afecte directamente la calidad del oocito en la reproducción asistida. Sin embargo, esto no excluye  la posibilidad  que la AMH afecte indirectamente  la fertilidad  alterando la tasa de activación  de folículos primordiales.

La hipótesis del pool limitado de oocitos postula que una reserva ovárica en declinación provoca una mayor tasa de oocitos aneuploides debido a un pequeño pool de folículos antrales.  Se propone que, en ausencia de un folículo apropiado, un folículo sobre –o sub- maduro con una mayor propensión para liberar un oocito aneuploide podría ser seleccionado  para ovulación.  En humanos, múltiples estudios sugieren que el incremento en la tasa de oocitos aneuploides o una incapacidad para activar la gestación está asociado con una baja reserva ovárica. Otros estudios  han producidos resultados contradictorios y no detectaron ninguna asociación entre los marcadores de la reducción de la reserva ovárica  y la tasa de oocitos aneuploides o la tasa de embarazos. Esto ha dado lugar a cuestionamientos de la hipótesis  del pool limitado de oocitos, pero los estudios en humanos a menudo involucran mujeres consideradas infértiles antes del advenimiento  de las tecnologías de reproducción  asistida. En este contexto, se mantiene la pregunta: ¿qué tamaño de reserva ovárica se considera pequeño para mantener la fertilidad y cómo afecta la edad en la cual ocurre la infertilidad?

Las características  que determinan cual folículo  es seleccionado para ser dominante  o preovulatorio  no son claras. Presumiblemente, la selección  se basa en la calidad del oocito.  Hay evidencia  que apoya esto, el oocito secreta señales a las células granulosas y tecales que promueven la supervivencia del folículo. Sin embargo, en ausencia de un folículo de alta  calidad, el eje hipotálamo-hipófisis-gónada selecciona cualquier  folículo disponible. Los datos en humanos  sugieren  que el ovario continúa  ovulando muchos años después  de la edad  de inicio de la infertilidad. El modelo  de selección  de folículo  preovulatorio  propone un escenario  donde  es beneficioso  un pool grande  de folículos en desarrollo.  La reducción  del tamaño de ese pool  puede provocar la selección de un gran número  de oocitos de baja calidad (inviables) en este sistema. El incremento relacionado con la edad en la proporción  de oocitos no viables combinado  con la reducción  relacionada con la  edad en la cuenta de folículos antrales exacerba el problema. En este contexto, la hipótesis del pool limitado  de oocitos es compatible con la reducción  relacionada con la  edad en la calidad de oocitos. En teoría, este modelo no está restringido a los oocitos aneuploides y podría aplicarse a cualquier forma  de calidad  reducida de oocitos.

En humanos, un solo folículo preovulatorio es seleccionado por ciclo. El modelo propuesto implica que los efectos sobre la calidad de oocitos  en especies monovulatorias solamente se observan  cuando la cuenta  de folículos antrales  es muy pequeña.  Sin embargo, varios aspectos de la biología ovárica  limitan el tamaño funcional de la reserva ovárica durante el envejecimiento reproductivo. Una sustancial proporción de mujeres tienen baja cuenta  de folículos antrales en la  edad de 35 años.  Más aún, la selección del folículo dominante ocurre  en una ventana de corto tiempo (pocos días) y solamente una proporción de folículos antrales  están en un estado apropiado para la selección durante  la ventana, particularmente en mujeres de edad avanzada.  Es posible  que ocurra un efecto similar al pool limitado  de oocitos en la fase temprana  del declive de la fertilidad relacionado con la edad. En esta circunstancia es posible que la reducción de reguladores negativos  como la AMH promueva la formación  de pooles más grandes  de folículos en desarrollo y retarde el inicio de la senescencia reproductiva.

Las funciones  de la AMH se han conservado  en los mamíferos  pero la regulación del tamaño  del pool de folículos en desarrollo puede ser más importante  para ciertas especies.  Por ejemplo, ratones hembras envejecidas  mantienen  un pool de folículos antrales  grandes de tamaño similar   al de las jóvenes pero las primeras los reclutan   de los pooles de folículos primarios más pequeños y tienen  tasas mayores de oocitos aneuploides. En algunas cepas de ratones, la baja reserva ovárica  o el envejecimiento reproductivo  están  asociados  con reducción de la función del cuerpo lúteo.  En estos casos, el mecanismo de infertilidad  puede  manifestarse en una capacidad reducida para mantener el embarazo más que en la producción  de oocitos de baja calidad. Por lo tanto, es posible  que la selección  tenga sistemas preservados  que generan  un pool de folículos en desarrollo comparativamente más grande  cuando la  reserva  ovárica es baja. Los cambios más grandes  en los niveles extrafoliculares  de AMH ocurren  a través de la vida de la mujer, lo que sugiere  que regula procesos  de larga duración.  Cualquier inhibición  de la activación de folículos primordiales   mediada por la AMH es más fuerte  en etapas tempranas de la vida reproductiva, con  disminución  del efecto a medida que avanza la edad.  En el contexto  de la hipótesis del pool limitado de oocitos, la calidad y cantidad de  oocitos  son factores importantes para la fertilidad.  La AMH puede ayudar a generar  un pool de folículos en desarrollo  que sea optimo para la reserva ovárica. En este sentido se han propuesto tres hipótesis sobre las posibles funciones biológicas de la AMH. (1) La disminución  de AMH en las etapas tardías de la vida reproductiva  estimula un incremento en la tasa relativa  de activación de folículos  primordiales.  El incremento en la tasa de activación  resulta en una depleción más rápida  de la reserva ovárica pero puede permitir al pool de folículos en desarrollo permanecer  más tiempo para que la fertilidad  a su vez dure mayor tiempo.  (2) Las hembras  con reserva ovárica pequeña  en la pubertad  tienen niveles bajos de AMH y proporcionalmente altas tasas de activación de folículos primordiales en la vida reproductiva. La tasa absoluta  de activación de folículos primordiales  es baja pero los niveles reducidos de AMH pueden mitigar  el efecto  de la reserva ovárica baja  y permitir a la mujer  mantener  un pool de folículos en desarrollo relativamente grande. (3) Las hembras con una gran reserva ovárica en la pubertad tienen niveles altos de AMH y proporcionalmente  bajas tasas de activación de folículos primordiales en las etapas tempranas  de la vida reproductiva. En esta circunstancia, en la mujer con una gran reserva ovárica, la inhibición de la activación de folículos primordiales extenderá la vida reproductiva  mientras un gran pool  de folículos en desarrollo  permitirá una alta fertilidad. 

En conclusión, la AMH altera la tasa relativa  de activación   de folículos primordiales de una manera dependiente de contexto para maximizar  el tiempo de  vida reproductiva. El control de la activación de folículos primordiales es complejo y esta función  de la AMH  es parte  de un sistema más grande con múltiples  reguladores interactuando.  La tasa de activación de folículos primordiales  determina el tamaño  del pool de folículos en desarrollo el cual, a su vez, determina cuantos oocitos  son disponibles para la selección del folículo preovulatorio.

Fuente: Pankurst MW (2017). A putative role for anti-Müllerian hormone (AMH) in optimising ovarian reserve expenditure reserve expenditure. Journal of Endocrinology 233: R1-R13.