Fisiología y fisiopatología de la irisina

Los miocitos o células musculares producen mioquinas (las cuales son citoquinas) en respuesta a la contracción muscular. Las mioquinas están involucradas en las regulaciones autocrinas del metabolismo muscular, mientras en otros tejidos y órganos como tejido adiposo,  cerebro e hígado son responsables de la regulación paracrina o endocrina a través de sus receptores. Los receptores de las mioquinas están presentes en músculo, corazón, hígado, tejido adiposo, páncreas, hueso, células inmunes y células cerebrales. La localización del receptor indica que las mioquinas tienen múltiples funciones. Adicionalmente a otras mioquinas que han sido encontradas en el músculo esquelético como IL-15, IL-6, IL-8, factor inhibidor de leucemia, FGF21, BDNF está la irisina, la cual fue reportada por primera vez en 2012. Fue reportada como una molécula capaz de inducir cambios en el tejido adiposo y activar la termogénesis. Desde su descubrimiento, la irisina ha sido objeto de extensa investigación debido a su función en varias condiciones fisiológicas.

   La irisina  deriva de la proteína FNDC5 a través de  su fragmento extracelular y es secretada en la circulación periférica. Los estudios iniciales demuestran que la irisina convierte el tejido adiposo blanco (TAB) en tejido adiposo marrón (TAM) principalmente regulando al alza la expresión de la UCP1 a través del aumento del gasto de energía. Recientemente se ha revelado que la irisina está involucrada en mejorar la tolerancia a la glucosa y ayuda a disminuir la resistencia a la insulina.

   Varios estudios han descubierto importantes roles biológicos de la irisina como la regulación de la conducta depresiva, la proliferación de osteoblastos y la masa ósea cortical. Se ha sugerido que la irisina también tiene algunos roles beneficiosos en el sistema nervioso central y que activa las rutas de señalización Akt y ERK1/2 en tejidos cerebrales. Más aún. La irisina regula algunos factores de riesgo de la enfermedad de Alzheimer (EA), incluyendo neurogénesis alterada, estrés oxidativo, resistencia a la insulina y desbalance de factores neurotróficos. La irisina tiene un rol importante en varias condiciones, incluyendo neurogénesis en el hipocampo, inflamación, envejecimiento y otras condiciones metabólicas.

   La irisina es secretada principalmente por el músculo esquelético. Sin embargo, estudios inmunohistoquímicos demuestran que también se encuentra en páncreas, testículo, hígado y estómago. La secreción y síntesis de irisina son inducidas por el ejercicio y el PGC1α. El PGC1α es un co-activador de la transcripción multiespecífico, el cual es competente en múltiples regulaciones de genes en respuesta a señales nutricionales y fisiológicas en  tejidos como el TAM, músculo esquelético, hígado y corazón. Como la irisina es una mioquina inducida por el ejercicio, los niveles circulantes  aumentan en individuos con actividades inducidas por el ejercicio y disminuye progresivamente en los individuos sedentarios y menos activos. El ejercicio prolongado incrementa la expresión de PGC1α principalmente en músculo esquelético y corazón mejorando varios parámetros metabólicos, incluyendo la activación de AMPK, la fosforilación de PGC1α, la señal y sensibilidad a la insulina y la producción de FNDC5 y, por tanto, la secreción de irisina. La exposición al frío incrementa los niveles circulantes de irisina en humanos, sugiriendo que la irisina inducida por el ejercicio podría derivar  de la contracción muscular relacionada con escalofríos. Muchos estudios han confirmado que los niveles circulantes de irisina en el cuerpo son afectados por varios factores como dieta, enfermedades metabólicas y otros desórdenes patológicos.

   La irisina es una porción de la proteína de membrana celular conocida como FNDC5. La FNDC5 consiste en un péptido señal, un dominio fibronectina III (FNIII) y un dominio C-terminal. La FNDC5 comprende 209 residuos aminoácidos con una secuencia señal de 29 aminoácidos en el extremo N-terminal, seguida por un residuo fibronectina III de 94 aminoácidos, dos dominio irisina, un péptido de enlace de 28 residuos de aminoácidos, un dominio transmembrana de 19 residuos de aminoácidos y un dominio citoplasmático de 39 residuos de aminoácidos. La estructura de la irisina es homóloga a los dominios FNIII con un dominio N-terminal (30-123 residuos) y con un C-terminal compuesto por 124-140 residuos. La irisina es un péptido de 112 aminoácidos que incluye 94 residuos de aminoácidos del dominio extracelular de FNIII derivados del extremo C-terminal de FNDC5. En la irisina hay dos sitios de N-glucosilación, en la posiciones  Asn-7 Asn-52.

   Hay varias rutas de señalización intracelular a través de las cuales FNDC5/irisina lleva a cabo sus funciones biológicas. Las principales rutas a través de las cuales la irisina ejerce su acción en la marronización de TAB, la diferenciación neural y la proliferación de osteoblastos es la ruta de señalización MAPK. Adicionalmente, hay otras cascadas de señalización como las rutas AMPK, PI3K/AKT y STAT3/Snail, las cuales median otras funciones importantes de FNDC5/irisina. Las principales funciones del gen fndc5/irisina en el cuerpo son mediadas por p38 y ERK. Las rutas AMPK y PI3K/AKT median los efectos de la irisina en las actividades de proliferación, anti-inflamatoria  y anti-metastática. La irisina también estimula la ruta cAMP/PKA/CREB regulando la plasticidad neuronal. Por otra parte, la irisina puede inhibir la adipogénesis a través de la activación de la expresión de Wnt siguiendo la represión de factores de transcripción.

   Hasta el presente, el receptor para irisina no ha sido identificado completamente. Sin embargo, un estudio reciente sugiere que la familia αV de receptores integrina funciona como receptores de integrina en la grasa termogénica y osteocitos. La mayoría de los complejos integrina, incluyendo integrina β1-α1, muestran unión significativa con la irisina. Sin embargo, las integrinas αV/β5 muestran la más alta afinidad de unión. Estos datos sugieren que aunque ningún receptor específico para irsina ha sido identificado, ejerce su acción vía integrinas αV/β5 en hueso y tejido adiposo. Aunque las integrinas  αV/β5 funcionan como receptores de integrina en algunos tejidos, hay la posibilidad de otros receptores fuera de la familia integrina.

   Los roles más significativos de la irisina incluyen marronización de adipocitos blancos, proliferación neural y metabolismo óseo. Otros efectos de la irisina involucran la homeostasis de la glucosa y el metabolismo cardíaco. La obesidad resulta de un persistente balance energético positivo, lo cual ocurre cuando la ingesta de energía es mayor que el gasto de energía. Está asociada con el riesgo de enfermedades como diabetes mellitus, enfermedades cardíacas, etc. La acumulación de grasa en el tejido adiposo es importante para el almacenamiento de energía en el cuerpo. Sin embargo, la excesiva acumulación de grasa corporal provoca obesidad. La irisina induce la expresión de UCP-1 en las células grasas maduras, lo cual resulta en la reprogramación del TAB para tener el fenotipo del TAM por el proceso de marronización de TAB. La marronización del TAB es inducida por la irisina a  través de las rutas de señalización p38MAPK y ERK MAPK. La carencia de irisina está acoplada con una pobre respuesta de marronización y alteraciones glucosa/lípidos. La capacidad de la irisina para convertir células TAB en el fenotipo de células TAM puede ser un potencial blanco terapéutico para la obesidad y otras enfermedades asociadas.

   La irisina actúa como una hormona sensibilizadora de insulina y mejora el metabolismo hepático de glucosa y lípidos promoviendo las funciones de las células β pancreáticas y ayuda a mejorar la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2. La irisina facilita la captación de glucosa  por los músculos esqueléticos y también mejora el metabolismo hepático de lípidos y glucosa. Hay una asociación inversa entre irisina y diabetes tipo 2 con reducidas concentraciones de irisina en pacientes diabéticos. En los pacientes diabéticos, las complicaciones vasculares debidas a disfunción endotelial son la principal causa de muerte. En la diabetes tipo 2, la irisina mejora la disfunción endotelial reduciendo el estrés oxidativo/nitrato a través de la inhibición de las rutas de señalización NF-κB/iNOS y PKC-β/NADPH oxidasa.

   El ejercicio físico muestra efectos beneficiosos en el funcionamiento del sistema nervioso. En ratones, el ejercicio moderado y regular aumenta la diferenciación y proliferación de neuronas, incrementa el período de supervivencia y estimula la migración neuronal. La irisina se encuentra en células de Purkinje, hipotálamo y líquido cerebroespinal. Varias evidencias demuestran que la irisina cruza la barrera hemato-encefálica, donde induce al BDNF, el cual está involucrado en la regulación de la plasticidad sináptica. Por otra parte, la irisina juega un rol crucial en la activación de la autofagia y exhibe un rol protector contra la inflamación. Está demostrado que la activación de las rutas de señalización Akt y ERK1/2 puede ser esencial para los efectos neuroprotectores de la irisina. Además del BNDF, la irisina regula otros factores que afectan la proliferación en hipocampo como la señal STAT3.

   La pérdida de masa ósea con la edad incrementa la susceptibilidad a fracturas. La osteoporosis incrementa la comorbilidad, reduce la calidad de vida y acorta el tiempo de vida. Estudios recientes en ratones demuestran que la irisina actúa directamente en el tejido óseo y el tratamiento con irisina recombinante incrementa la densidad mineral cortical y mejora la geometría y fuerza del hueso. El tratamiento con irisina incrementa el nivel plasmático de esclerostina, un producto específico  de los osteocitos que causa resorción ósea e inicia la  remodelación del hueso. Los estudios in vitro sugieren que la irisina promueve la proliferación de osteoblastos y aumenta los niveles de expresión de reguladores transcripcionales de los osteoblastos. La irisina ejerce  su efecto osteogénico a través de la activación de las rutas ERK y p38 MAPK. Además de estimular la remodelación ósea, la irisina también funciona como una hormona contrarreguladora, pues actúa directamente sobre progenitores de osteoclastos para aumentar la diferenciación y promueve la resorción ósea.

   La irisina también está implicada en la carcinogénsis, pero su rol en la progresión del cáncer es actualmente ambiguo. La irisina puede  revertir la característica del cáncer de células resistentes a la muerte promoviendo la actividad de la caspasa 3 y, por  tanto, la apoptosis. Un reporte demuestra que el nivel de irisina incrementa significativamente en pacientes con tumores renales, sugiriendo que la irisina puede ser usada como biomarcador para el diagnóstico de cáncer renal.  Aunque los datos disponibles sugieren que la irisina puede ser una posible sustancia para la regresión del cáncer disminuyendo los marcadores pro-inflamatorios relacionados con la obesidad, hay aún controversia con relación a los beneficios de la irisina y algunos estudios no demuestran efecto de la irisina en varios canceres.

   En conclusión, la principal función de la irisina es promover la marronización de adipocitos blancos. Los otros efectos fisiológicos beneficiosos ejercidos por la irisina incluyen propiedades anti-inflamatorias, efectos anti-metastáticos, efectos neuroprotectores y mitigación del estrés oxidativo. El receptor de irisina no es completamente conocido. Sin embargo, es probable que en algunos tejidos actúe a través de una clase específica de receptores integrina.  La irisina está involucrada en varias enfermedades como obesidad, diabetes tipo 2, osteoporosis, isquemia cerebral  y enfermedad de Alzheimer.

Fuente: Waseem R et al (2022). FNDC5/irisina: physiology and pathophysiology. Molecules 27: 1118.