La fisiología de la neuronostatina

En el año 2008 fue descubierta una  hormona peptídica de 13 aminoácidos con amidación en el C-terminal. Esta nueva hormona se origina a partir de la pre-prohormona de la somatostatina y es llamada neuronostatina. En estudios con roedores, la inmunoreactividad de neuronostatina ha sido observada en múltiples tejidos, con la más abundante expresión en muestras de páncreas seguido por bazo, estómago, tallo cerebral, hipotálamo, corteza cerebral y cerebelo. La neuronostatina ha sido detectada en plasma de rata y las mayores concentraciones plasmáticas  se observan en animales en ayuno en comparación con animales en estado alimentado. A pesar de las similitudes con la somatostatina en origen y tamaño, está claro que la neuronostatina no interactúa con ninguno  de los cinco receptores de somatostatina, sugiriendo efectos independientes de ambas hormonas. Los efectos de la neuronostatina son mediados a través del receptor acoplado a proteína G (GPR) 107 localizado en bazo, pulmón, intestino delgado, estómago, cerebelo, tallo cerebral, hipotálamo, corazón, riñón, células α del páncreas   y próstata. La amplia distribución del GPR107 indica que la neuronostatina media múltiples efectos fisiológicos y los estudios en roedores demuestran que reduce la función contráctil del miocardio, aumenta la presión sanguínea, afecta la nocicepción, incrementa la secreción de glucagón cuando la concentración plasmática  de glucosa es baja, retarda el vaciamiento gástrico y el transito gastrointestinal y suprime la ingesta de alimentos y agua. Sin embargo, los efectos de la neuronostatina aún no han sido delineados en humanos.

   La pre-prohormona de somatostatina contiene 116 aminoácidos y en esta secuencia hay cuatro isoformas diferentes de péptidos potencialmente activos de 6, 11, 13 y 19 aminoácidos. Dos versiones de neuronostatina han sido detectadas, una de 13 y una de 19 aminoácidos, cerca del N-terminal de la pre-prohormona de somatostatina. La versión de 13 aminoácidos con amidación en el C-terminal induce la expresión de los genes de respuesta temprana c-Fos y C-Jun en una variedad de tejidos conocidos como sitios de estimulación neuroendocrina y hormonal. Más aún, está demostrado que la versión de 13 aminoácidos modula la migración neuronal, dispara neuronas hipotalámicas y la proliferación de células tumorales gástricas in vitro y tiene capacidad para incrementar la presión arterial media y suprimir la ingesta de alimento y agua en ratas después de su administración intracerebroventricular (ICV). La mayoría de estudios que han examinado los efectos de la neuronostatina han utilizado la variante de 13 aminoácidos. Sin embargo, algunos estudios han examinado los efectos de la variante amidada de 19 aminoácidos.

   La ruta de señalización intracelular de la neuronostatina es mediada  a través de un mecanismo dependiente de proteína quinasa A (PKA) y la fosforilación de PKA aumenta en células α pancreáticas  después de la exposición a neuronostatina. Sin embargo, la activación de PKA por la neuronostatina no está asociada con aumento en la concentración de cAMP, sugiriendo que los efectos de la neuronostatina mediados por GPR107 son cAMP-independientes. La activación del GPR107 por la neuronostatina está asociada con la disociación de un complejo NFκB-IKB-PKAc y la posterior fosforilación y actividad de la PKA. La interacción entre neuronostatina y GPR107 ha sido demostrada en cerebro, hipófisis y células de cáncer de próstata. Múltiples líneas de evidencia sugieren que el GPR107 es el receptor de neuronostatina, pero la cinética de este receptor no está completamente establecida.

   Neuronostatina y somatostatina son expresadas en una variedad de tejidos diferentes. En el tejido neural de roedores, la neuronostatina está presente en neuronas de hipotálamo, eminencia media, hipocampo, corteza motora, amígdala, cerebelo e hipófisis. En un estudio con células de hipófisis, la neuronostatina tiene un efecto inhibidor en la secreción basal de hormona de crecimiento y hormona luteinizante. Estos hallazgos indican que la neuronostatina-19 podría trabajar conjuntamente con somatostatina en la regulación de la liberación de hormona de crecimiento. En cultivos de neuronas hipotalámicas de rata donde neuronostatina y somatostatina  son co-expresadas, la somatostatina disminuye la entrada de calcio, mientras la neuronostatina incrementa las concentraciones intracelulares de calcio, indicando que la neuronostatina modula la actividad neuronal en el hipotálamo en balance con la somatostatina. Los cuerpos celulares de neuronas neuronostatina-positivas  en hipotálamo de  rata han sido visualizados en núcleo periventricular anterior y núcleo supraquiasmático, mientras los axones neuronostatina inmunoreactivos han sido observados en núcleo arqueado y eminencia media. Adicionalmente, hay neuronas que expresan neuronostatina, pocas y menos densas, en girus dentado, corteza motora, amígdala y cerebelo. Estos hallazgos demuestran que la neuronostatina está presente en neuronas específicas en varias partes del cerebro.

   Debido al efecto modulador de la neuronostatina sobre la excitabilidad de neuronas del núcleo periventricular del hipotálamo, involucrado en la regulación de la ingesta de alimentos,  el efecto de la neuronostatina sobre la ingesta de alimentos y agua  ha sido investigado en ratas. En estos estudios, la neuronostatina no ejerce efectos sobre la ingesta de alimentos cuando es administrada a nivel intrahipocampal, pero cuando es inyectada ICV, la neuronostatina inhibe la ingesta de alimento y agua de manera dosis-dependiente. Este efecto desaparece cuando las ratas son tratadas con SHU9119, un antagonista de receptor melanocortina, sugiriendo que el sistema melanocortina central está involucrado en la inhibición de la ingesta de alimentos inducida por neuronostatina. El efecto de la administración periférica de neuronostatina sobre la ingesta de alimentos también ha sido examinado, y se ha observado que  la neuronostatina tiene un efecto inhibidor dosis-dependiente. Neuropéptidos como leptina y nesfatina-1 median su efecto regulador del apetito a través del sistema oxitocina central que actúa regulando a la baja al sistema melanocortina. Sin embargo, el pre-tratamiento de ratas con ornitina vasotocina, antagonista de la oxitocina, no previene el efecto inhibidor de la neuronostatina sobre la ingesta de alimentos, sugiriendo que la neuronostatina regula una subpoblación de neuronas pro-opiomelanocortina que están conectadas específicamente al sistema melanocortina.

   La neuronostatina retarda el transito gastrointestinal y el vaciamiento gástrico de manera dosis-dependiente en ratones después de su administración ICV. Estos efectos dependen de los sistemas melanocortina y opioide centrales y el tratamiento ICV con SHU9119 y naloxone elimina los efectos. Adicionalmente, la curva dosis-respuesta se caracteriza por tener forma de campana. Esto puede ser una característica general en el modo de acción de la neuronostatina.

   El sistema melanocortina también regula la presión arterial media. La inyección ICV de neuronostatina provoca un aumento bifásico en la presión arterial media en ratas. Inicialmente, hay un aumento de la actividad simpática seguido por un incremento en la liberación de vasopresina. Este incremento en la liberación de vasopresina es dependiente del sistema melanocortina central pues el efecto hipertensor de la neuronostatina durante la primera fase es cancelado después del tratamiento con SHU9119.

   El efecto de la neuronostatina sobre la nocicepción ha sido investigado en ratones. El tratamiento ICV con SHU9119 o naloxone inhibe el efecto analgésico de la neuronostatina, sugiriendo que los sistemas melanocortina y opioide centrales están involucrados en este efecto. La administración ICV de neuronostatina en ratones también incrementa la expresión de c-Fos en la sustancia gris periacueductal y el núcleo del rafe magnus, los cuales son importantes en la regulación de la ruta descendente del dolor. A pesar de algunos resultados contrastantes, estos estudios proporcionan evidencia del rol de la neuronostatina en la modulación del dolor agudo y tónico.

   La administración  de neuronostatina directamente en el hipocampo de ratas altera la retención de memoria.  Adicionalmente, la generación de potenciación de larga duración y, por tanto, la capacidad para aprender y almacenar memoria fue reducida y se observaron efectos ansiolíticos. El hipocampo es una parte del sistema nervioso central que modula la emoción y el rol de la neuronostatina en la regulación de la emoción ha sido investigado en ratones. La administración ICV de neuronostatina induce un efecto similar a la depresión, un efecto que fue abolido cuando los ratones fueron tratados con SHU9119 y antagonistas del  receptor de ácido gamma-aminobutírico (GABA_A). En la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer se observa una deposición anormal del péptido amiloide AB42. Esto provoca un incremento en la activación de microglias y astrocitos, lo cual a su vez provoca daño en el tejido neural. En los ratones que recibieron una co-administración ICV de AB42 y neuronostatina, la neuronostatina empeoró los efectos perjudiciales del AB42 sobre el aprendizaje espacial y la memoria. El estudio también demostró que las rutas intracelulares de la  neuronostatina incrementan la expresión de GPR107 y la fosforilación de PKA y glucógeno quinasa sintetasa 3 β, mientras reducen la actividad de la hexoquinasa y los niveles de ATP en la corteza cerebral. Estos hallazgos podrían indicar un rol de la neuronostatina en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.

   Para investigar los efectos de la neuronostatina sobre el sistema gastrointestinal, estómagos de ratones fueron tratados in vitro con neuronostatina, resultando en una inhibición dependiente de concentración del tono gástrico que indica un efecto directo de la neuronostatina en el estómago de ratón. No obstante, no está claro si el efecto sobre el vaciamiento gástrico es resultado de una acción directa sobre el músculo liso o provocado por una acción indirecta en el plexo neural entérico. La aplicación de tetrodotoxina, un bloqueador de canales de sodio dependientes de voltaje en el tejido neural, abolió completamente el efecto de la neuronostatina sobre  el vaciamiento gástrico, indicando que el efecto puede ser un resultado de la despolarización de las neuronas entéricas gástricas. El mismo estudio analizó el vaciamiento gástrico y el tránsito gastrointestinal en ratones después de la inyección intraperitoneal (IP) de neuronostatina, la tasa de vaciamiento gástrico fue disminuida significativamente en 30% y el tránsito gastrointestinal en 10%. En comparación, la administración  central de neuronostatina en ratones disminuyó la tasa de vaciamiento gástrico 14% y el transito gastrointestinal 22%. Estos hallazgos sugieren que, en roedores, la neuronostatina reduce el vaciamiento gástrico y el transito gastrointestinal a través de rutas centrales y periféricas.

   En el páncreas, la neuronostatina es producida en las células δ y actúa vía receptores GPR107 expresados por las células α pancreáticas. El tratamiento con neuronostatina IP en ratones incrementa la expresión del gen de respuesta temprana c-Jun en los islotes pancreáticos consistente con la activación de células α pancreáticas. Los autores de este estudio proponen la hipótesis que la neuronostatina podría influir en la secreción de hormonas pancreáticas. En islotes pancreáticos de ratón, la neuronostatina aumenta la liberación de glucagón cuando la concentración  de glucosa es baja. Adicionalmente, la neuronostatina atenúa la secreción de insulina estimulada por glucosa en islotes pancreáticos aislados de ratón, potencialmente secundario a un efecto directo de la neuronostatina sobre las células α pancreáticas. Por otra parte, en un estudio in vivo con infusión de neuronostatina vía catéter en la carótida, los niveles plasmáticos de insulina disminuyeron y el aclaramiento de glucosa se retardó significativamente. En otro estudio, el pre-tratamiento con neuronostatina redujo el daño tisular en pancreatitis inducida por taurocolato en ratas.

   Los efectos de la neuronostatina sobre los cardiomiocitos han sido investigados en roedores. Cardiomiocitos aislados  de ratón y preparaciones Langendorf de corazón completo fueron tratadas con neuronostatina, resultando en efectos cronotrópico e inotrópico negativos dependientes de un mecanismo  mediado por la PKA. Sin embargo, estos hallazgos fueron en parte contradichos por otro estudio usando cardiomiocitos de rata. Este estudio reporta que la neuronostatina solo tiene un efecto negativo sobre la contractilidad de los cardiomiocitos cuando las ratas son infundidas primero con la hormona inotrópica positiva endotelina-1, sugiriendo que la neuronostatina inhibe este efecto. Más aún, este estudio no demostró ningún incremento de troponina I, un conocido blanco de la PKA, lo cual pone en duda que  el efecto negativo de la neurostatina sobre la contractilidad cardiaca en ratones es mediado por la PKA. Para investigar si alguno de estos efectos puede ser observado in vivo, los ratones fueron inyectados IP con neuronostatina, lo cual resultó en supresión de la contractilidad cardiaca. Este efecto fue explicado por reducción de la fosforilación de la Ca²⁺-ATPasa del retículo sarcoplásmico. Adicionalmente, se observó activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y el co-tratamiento con un inhibidor de la AMPK bloqueó el efecto inhibidor de la neuronostatina sobre la contractilidad cardiaca. Aunque los estudios in vitro e in vivo reportan resultados conflictivos, sería importante establecer el efecto de la neuronostatina sobre los cardiomiocitos en humanos para el desarrollo de medicaciones que potencialmente podrían ser usadas como antihipertensivos o antianginosos.

    En conclusión, desde el descubrimiento de la neuronostatina en 2008 se ha expandido el conocimiento sobre su receptor, rutas de señalización intracelular, expresión y efectos fisiológicos en diferentes tejidos. Los efectos producidos por la neuronostatina son diversos, afectando tejidos centrales y periféricos en roedores. Cuando es administrada ICV, la neuronostatina disminuye la ingesta de alimento y agua, incrementa la presión sanguínea induce efectos ansiolíticos y efectos similares a la depresión, altera la retención de memoria, afecta la nocicepción y desacelera el vaciamiento gástrico y el tránsito gastrointestinal. La administración de neuronostatina en tejidos gastrointestinales también reduce la ingesta de alimentos, el vaciamiento gástrico y el transito gastrointestinal. Más aún, la neuronostatina afecta el metabolismo de la glucosa  incrementando la secreción de glucagón cuando la concentración de glucosa es baja. En tejido cardiaco, la neuronostatina ejerce efectos inotrópico y cronotrópico negativos. En humanos, los efectos de la neuronostatina aún no han sido delineados, pero los efectos encontrados en tejidos animales hacen de la neuronostatina un prometedor blanco en el tratamiento de obesidad, hipertensión arterial y diabetes.

Fuente: Andersen MR et al (2021). The physiology of  neuronostatin. European Journal of Endocrinology 185: R93-R101.