La fisiología de la neuronostatina
En el año 2008 fue
descubierta una hormona peptídica de 13
aminoácidos con amidación en el C-terminal. Esta nueva hormona se origina a
partir de la pre-prohormona de la somatostatina y es llamada neuronostatina. En
estudios con roedores, la inmunoreactividad de neuronostatina ha sido observada
en múltiples tejidos, con la más abundante expresión en muestras de páncreas
seguido por bazo, estómago, tallo cerebral, hipotálamo, corteza cerebral y
cerebelo. La neuronostatina ha sido detectada en plasma de rata y las mayores
concentraciones plasmáticas se observan
en animales en ayuno en comparación con animales en estado alimentado. A pesar
de las similitudes con la somatostatina en origen y tamaño, está claro que la
neuronostatina no interactúa con ninguno
de los cinco receptores de somatostatina, sugiriendo efectos
independientes de ambas hormonas. Los efectos de la neuronostatina son mediados
a través del receptor acoplado a proteína G (GPR) 107 localizado en bazo, pulmón,
intestino delgado, estómago, cerebelo, tallo cerebral, hipotálamo, corazón,
riñón, células α del páncreas y próstata. La amplia distribución del GPR107
indica que la neuronostatina media múltiples efectos fisiológicos y los
estudios en roedores demuestran que reduce la función contráctil del miocardio,
aumenta la presión sanguínea, afecta la nocicepción, incrementa la secreción de
glucagón cuando la concentración plasmática
de glucosa es baja, retarda el vaciamiento gástrico y el transito
gastrointestinal y suprime la ingesta de alimentos y agua. Sin embargo, los
efectos de la neuronostatina aún no han sido delineados en humanos.
La pre-prohormona de somatostatina contiene
116 aminoácidos y en esta secuencia hay cuatro isoformas diferentes de péptidos
potencialmente activos de 6, 11, 13 y 19 aminoácidos. Dos versiones de
neuronostatina han sido detectadas, una de 13 y una de 19 aminoácidos, cerca
del N-terminal de la pre-prohormona de somatostatina. La versión de 13
aminoácidos con amidación en el C-terminal induce la expresión de los genes de
respuesta temprana c-Fos y C-Jun en una variedad de tejidos conocidos como
sitios de estimulación neuroendocrina y hormonal. Más aún, está demostrado que
la versión de 13 aminoácidos modula la migración neuronal, dispara neuronas
hipotalámicas y la proliferación de células tumorales gástricas in vitro y
tiene capacidad para incrementar la presión arterial media y suprimir la
ingesta de alimento y agua en ratas después de su administración
intracerebroventricular (ICV). La mayoría de estudios que han examinado los
efectos de la neuronostatina han utilizado la variante de 13 aminoácidos. Sin
embargo, algunos estudios han examinado los efectos de la variante amidada de
19 aminoácidos.
La ruta de señalización intracelular de la
neuronostatina es mediada a través de un
mecanismo dependiente de proteína quinasa A (PKA) y la fosforilación de PKA
aumenta en células α pancreáticas
después de la exposición a neuronostatina. Sin embargo, la activación de
PKA por la neuronostatina no está asociada con aumento en la concentración de
cAMP, sugiriendo que los efectos de la neuronostatina mediados por GPR107 son
cAMP-independientes. La activación del GPR107 por la neuronostatina está
asociada con la disociación de un complejo NFκB-IKB-PKAc y la posterior
fosforilación y actividad de la PKA. La interacción entre neuronostatina y
GPR107 ha sido demostrada en cerebro, hipófisis y células de cáncer de
próstata. Múltiples líneas de evidencia sugieren que el GPR107 es el receptor
de neuronostatina, pero la cinética de este receptor no está completamente
establecida.
Neuronostatina y somatostatina son
expresadas en una variedad de tejidos diferentes. En el tejido neural de
roedores, la neuronostatina está presente en neuronas de hipotálamo, eminencia
media, hipocampo, corteza motora, amígdala, cerebelo e hipófisis. En un estudio
con células de hipófisis, la neuronostatina tiene un efecto inhibidor en la
secreción basal de hormona de crecimiento y hormona luteinizante. Estos
hallazgos indican que la neuronostatina-19 podría trabajar conjuntamente con
somatostatina en la regulación de la liberación de hormona de crecimiento. En
cultivos de neuronas hipotalámicas de rata donde neuronostatina y somatostatina son co-expresadas, la somatostatina disminuye
la entrada de calcio, mientras la neuronostatina incrementa las concentraciones
intracelulares de calcio, indicando que la neuronostatina modula la actividad
neuronal en el hipotálamo en balance con la somatostatina. Los cuerpos
celulares de neuronas neuronostatina-positivas
en hipotálamo de rata han sido
visualizados en núcleo periventricular anterior y núcleo supraquiasmático, mientras
los axones neuronostatina inmunoreactivos han sido observados en núcleo
arqueado y eminencia media. Adicionalmente, hay neuronas que expresan
neuronostatina, pocas y menos densas, en girus dentado, corteza motora,
amígdala y cerebelo. Estos hallazgos demuestran que la neuronostatina está
presente en neuronas específicas en varias partes del cerebro.
Debido al efecto modulador de la
neuronostatina sobre la excitabilidad de neuronas del núcleo periventricular
del hipotálamo, involucrado en la regulación de la ingesta de alimentos, el efecto de la neuronostatina sobre la ingesta
de alimentos y agua ha sido investigado
en ratas. En estos estudios, la neuronostatina no ejerce efectos sobre la
ingesta de alimentos cuando es administrada a nivel intrahipocampal, pero
cuando es inyectada ICV, la neuronostatina inhibe la ingesta de alimento y agua
de manera dosis-dependiente. Este efecto desaparece cuando las ratas son
tratadas con SHU9119, un antagonista de receptor melanocortina, sugiriendo que
el sistema melanocortina central está involucrado en la inhibición de la
ingesta de alimentos inducida por neuronostatina. El efecto de la
administración periférica de neuronostatina sobre la ingesta de alimentos
también ha sido examinado, y se ha observado que la neuronostatina tiene un efecto inhibidor
dosis-dependiente. Neuropéptidos como leptina y nesfatina-1 median su efecto
regulador del apetito a través del sistema oxitocina central que actúa regulando
a la baja al sistema melanocortina. Sin embargo, el pre-tratamiento de ratas
con ornitina vasotocina, antagonista de la oxitocina, no previene el efecto
inhibidor de la neuronostatina sobre la ingesta de alimentos, sugiriendo que la
neuronostatina regula una subpoblación de neuronas pro-opiomelanocortina que
están conectadas específicamente al sistema melanocortina.
La neuronostatina retarda el transito
gastrointestinal y el vaciamiento gástrico de manera dosis-dependiente en
ratones después de su administración ICV. Estos efectos dependen de los
sistemas melanocortina y opioide centrales y el tratamiento ICV con SHU9119 y
naloxone elimina los efectos. Adicionalmente, la curva dosis-respuesta se
caracteriza por tener forma de campana. Esto puede ser una característica
general en el modo de acción de la neuronostatina.
El sistema melanocortina también regula la
presión arterial media. La inyección ICV de neuronostatina provoca un aumento
bifásico en la presión arterial media en ratas. Inicialmente, hay un aumento de
la actividad simpática seguido por un incremento en la liberación de
vasopresina. Este incremento en la liberación de vasopresina es dependiente del
sistema melanocortina central pues el efecto hipertensor de la neuronostatina
durante la primera fase es cancelado después del tratamiento con SHU9119.
El efecto de la neuronostatina sobre la
nocicepción ha sido investigado en ratones. El tratamiento ICV con SHU9119 o
naloxone inhibe el efecto analgésico de la neuronostatina, sugiriendo que los
sistemas melanocortina y opioide centrales están involucrados en este efecto.
La administración ICV de neuronostatina en ratones también incrementa la
expresión de c-Fos en la sustancia gris periacueductal y el núcleo del rafe
magnus, los cuales son importantes en la regulación de la ruta descendente del
dolor. A pesar de algunos resultados contrastantes, estos estudios proporcionan
evidencia del rol de la neuronostatina en la modulación del dolor agudo y
tónico.
La administración de neuronostatina directamente en el
hipocampo de ratas altera la retención de memoria. Adicionalmente, la generación de potenciación
de larga duración y, por tanto, la capacidad para aprender y almacenar memoria
fue reducida y se observaron efectos ansiolíticos. El hipocampo es una parte
del sistema nervioso central que modula la emoción y el rol de la neuronostatina
en la regulación de la emoción ha sido investigado en ratones. La
administración ICV de neuronostatina induce un efecto similar a la depresión,
un efecto que fue abolido cuando los ratones fueron tratados con SHU9119 y
antagonistas del receptor de ácido
gamma-aminobutírico (GABAA). En la fisiopatología de la enfermedad
de Alzheimer se observa una deposición anormal del péptido amiloide AB42. Esto
provoca un incremento en la activación de microglias y astrocitos, lo cual a su
vez provoca daño en el tejido neural. En los ratones que recibieron una
co-administración ICV de AB42 y neuronostatina, la neuronostatina empeoró los
efectos perjudiciales del AB42 sobre el aprendizaje espacial y la memoria. El
estudio también demostró que las rutas intracelulares de la neuronostatina incrementan la expresión de
GPR107 y la fosforilación de PKA y glucógeno quinasa sintetasa 3 β, mientras
reducen la actividad de la hexoquinasa y los niveles de ATP en la corteza
cerebral. Estos hallazgos podrían indicar un rol de la neuronostatina en la
patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.
Para investigar los efectos de la
neuronostatina sobre el sistema gastrointestinal, estómagos de ratones fueron
tratados in vitro con neuronostatina, resultando en una inhibición dependiente
de concentración del tono gástrico que indica un efecto directo de la
neuronostatina en el estómago de ratón. No obstante, no está claro si el efecto
sobre el vaciamiento gástrico es resultado de una acción directa sobre el
músculo liso o provocado por una acción indirecta en el plexo neural entérico.
La aplicación de tetrodotoxina, un bloqueador de canales de sodio dependientes
de voltaje en el tejido neural, abolió completamente el efecto de la
neuronostatina sobre el vaciamiento
gástrico, indicando que el efecto puede ser un resultado de la despolarización
de las neuronas entéricas gástricas. El mismo estudio analizó el vaciamiento
gástrico y el tránsito gastrointestinal en ratones después de la inyección
intraperitoneal (IP) de neuronostatina, la tasa de vaciamiento gástrico fue
disminuida significativamente en 30% y el tránsito gastrointestinal en 10%. En
comparación, la administración central
de neuronostatina en ratones disminuyó la tasa de vaciamiento gástrico 14% y el
transito gastrointestinal 22%. Estos hallazgos sugieren que, en roedores, la
neuronostatina reduce el vaciamiento gástrico y el transito gastrointestinal a
través de rutas centrales y periféricas.
En el páncreas, la neuronostatina es
producida en las células δ y actúa vía receptores GPR107 expresados por las
células α pancreáticas. El tratamiento con neuronostatina IP en ratones
incrementa la expresión del gen de respuesta temprana c-Jun en los islotes
pancreáticos consistente con la activación de células α pancreáticas. Los
autores de este estudio proponen la hipótesis que la neuronostatina podría
influir en la secreción de hormonas pancreáticas. En islotes pancreáticos de
ratón, la neuronostatina aumenta la liberación de glucagón cuando la
concentración de glucosa es baja.
Adicionalmente, la neuronostatina atenúa la secreción de insulina estimulada
por glucosa en islotes pancreáticos aislados de ratón, potencialmente secundario
a un efecto directo de la neuronostatina sobre las células α pancreáticas. Por
otra parte, en un estudio in vivo con infusión de neuronostatina vía catéter en
la carótida, los niveles plasmáticos de insulina disminuyeron y el aclaramiento
de glucosa se retardó significativamente. En otro estudio, el pre-tratamiento
con neuronostatina redujo el daño tisular en pancreatitis inducida por
taurocolato en ratas.
Los efectos de la neuronostatina sobre los
cardiomiocitos han sido investigados en roedores. Cardiomiocitos aislados de ratón y preparaciones Langendorf de
corazón completo fueron tratadas con neuronostatina, resultando en efectos
cronotrópico e inotrópico negativos dependientes de un mecanismo mediado por la PKA. Sin embargo, estos
hallazgos fueron en parte contradichos por otro estudio usando cardiomiocitos
de rata. Este estudio reporta que la neuronostatina solo tiene un efecto
negativo sobre la contractilidad de los cardiomiocitos cuando las ratas son
infundidas primero con la hormona inotrópica positiva endotelina-1, sugiriendo
que la neuronostatina inhibe este efecto. Más aún, este estudio no demostró
ningún incremento de troponina I, un conocido blanco de la PKA, lo cual pone en
duda que el efecto negativo de la
neurostatina sobre la contractilidad cardiaca en ratones es mediado por la PKA.
Para investigar si alguno de estos efectos puede ser observado in vivo, los
ratones fueron inyectados IP con neuronostatina, lo cual resultó en supresión
de la contractilidad cardiaca. Este efecto fue explicado por reducción de la
fosforilación de la Ca2+-ATPasa del retículo sarcoplásmico.
Adicionalmente, se observó activación de la proteína quinasa activada por AMP
(AMPK) y el co-tratamiento con un inhibidor de la AMPK bloqueó el efecto
inhibidor de la neuronostatina sobre la contractilidad cardiaca. Aunque los
estudios in vitro e in vivo reportan resultados conflictivos, sería importante
establecer el efecto de la neuronostatina sobre los cardiomiocitos en humanos
para el desarrollo de medicaciones que potencialmente podrían ser usadas como
antihipertensivos o antianginosos.
En conclusión, desde el descubrimiento de
la neuronostatina en 2008 se ha expandido el conocimiento sobre su receptor,
rutas de señalización intracelular, expresión y efectos fisiológicos en
diferentes tejidos. Los efectos producidos por la neuronostatina son diversos,
afectando tejidos centrales y periféricos en roedores. Cuando es administrada
ICV, la neuronostatina disminuye la ingesta de alimento y agua, incrementa la
presión sanguínea induce efectos ansiolíticos y efectos similares a la
depresión, altera la retención de memoria, afecta la nocicepción y desacelera
el vaciamiento gástrico y el tránsito gastrointestinal. La administración de
neuronostatina en tejidos gastrointestinales también reduce la ingesta de
alimentos, el vaciamiento gástrico y el transito gastrointestinal. Más aún, la
neuronostatina afecta el metabolismo de la glucosa incrementando la secreción de glucagón cuando
la concentración de glucosa es baja. En tejido cardiaco, la neuronostatina
ejerce efectos inotrópico y cronotrópico negativos. En humanos, los efectos de
la neuronostatina aún no han sido delineados, pero los efectos encontrados en
tejidos animales hacen de la neuronostatina un prometedor blanco en el
tratamiento de obesidad, hipertensión arterial y diabetes.
Fuente: Andersen
MR et al (2021). The physiology of
neuronostatin. European Journal of Endocrinology 185: R93-R101.
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