Neurotensina y regulación del peso corporal

La neurotensina (NT) es un pequeño péptido de 13 aminoácidos que ejerce un gran impacto sobre la fisiología. La señal NT está implicada en  la percepción del dolor, el sistema recompensa, la enfermedad psiquiátrica, el sueño, la contracción muscular, la presión sanguínea, la termorregulación y, más recientemente, el peso corporal. La función varía con la localización de la señal NT. Los reportes recientes demuestran mecanismos NT sitio-específicos que median diversos aspectos de la fisiología. Esta función parcelada de la NT proporciona elementos en el control del peso corporal, principalmente porque la NT en la periferia puede promover la ganancia de peso, pero la señal NT central favorece la pérdida de peso.

   Aunque la NT fue aislada originalmente a partir de cerebro de bovino, los primeros trabajos se enfocaron en sus acciones periféricas, donde puede ser hipotensora e inductora de la contracción de músculo liso incluyendo la motilidad intestinal. La mayor parte de la NT periférica es producida por la glándula adrenal y una población de células enteroendocrinas. Estas fuentes proporcionan el gran pool de NT circulante que tiene acceso a múltiples tejidos. La corta vida media de la NT en la circulación, aproximadamente 30 segundos en roedores, ha hecho difícil estudiar su rol como señal endocrina. Sin embargo, la grasa ingerida en la dieta causa una rápida y transitoria elevación en el plasma de NT liberada por las células enteroendocrinas. La NT promueve la absorción intraluminal de grasa, lo cual puede explicar porque los ratones NT “knockout” tienen reducida la captación de lípidos y están protegidos del desarrollo de   obesidad inducida por dieta. El sistema NT periférico coordina directamente el estatus energético y, en el plasma,  la NT aumenta rápidamente después de la ingesta de alimentos, pero horas más tarde usualmente regresa a los niveles basales.

   Dado que la NT coordina la ingesta de grasa de la dieta y la absorción intestinal de lípidos, los cambios en la dieta pueden afectar la función de la NT periférica y el peso corporal. La pérdida de la función de la NT por mutaciones ha sido descrita en pacientes con anorexia nervosa, un desorden que se caracteriza por alimentación auto-restringida y bajo peso corporal. La reducida NT periférica puede limitar la absorción de grasa que sumada a la restricción calórica auto-impuesta reduce el peso corporal. Alternativamente, la NT periférica puede interactuar con las dietas ricas en grasas para potenciar la absorción de grasa, la ganancia de peso y las secuelas metabólicas asociadas. La elevación de NT plasmática se correlaciona con el riesgo de desarrollar obesidad, diabetes tipo 2 y enfermedad hepática y cardiovascular relacionada con la obesidad, apoyando la interpretación que la NT periférica promueve la ganancia de peso. Por otra parte, los individuos obesos sometidos a cirugía bariátrica y pérdida de peso exhiben elevaciones en los niveles circulantes e intestinales de NT. Una posible explicación es que la producción de NT se eleva para compensar la mala absorción de lípidos inducida por la cirugía bariátrica. Dado que las dietas recomendadas post-cirugía son bajas en grasas, la elevación plasmática de NT puede no ser suficiente para aumentar la acumulación de grasa. Un efecto colateral del incremento plasmático de NT es aumentar el transporte de NT a través de la barrera hematoencefálica, incrementando sus niveles en las regiones del hipotálamo que regulan el balance energético. Mientras la NT en el intestino favorece la absorción de grasas y la ganancia de peso, en el cerebro la NT actúa reduciendo la ingesta de alimentos  e incrementando conductas de actividad física que favorecen la pérdida de peso corporal. Por tanto, es posible que la elevación plasmática de NT después de la cirugía bariátrica permita el acceso de NT al cerebro para invocar conductas mediadas centralmente que favorecen la pérdida de peso. La elevación plasmática de NT también ha sido reportada en individuos no obesos con cáncer de mama y colon, sugiriendo que los niveles de NT no solamente reflejan adiposidad o predisposición para ganancia de peso.

   La elevada NT plasmática puede acceder a algunas regiones cerebrales adyacentes a la barrera hematoencefálica que contribuyen a la saciedad, pero no a sitios cerebrales profundos ricos en receptores de NT e implicados en la supresión de la ingesta de alimentos. La mayor parte de la NT que actúa centralmente es producida en el cerebro y tiene acciones como neuropéptido en la transmisión nerviosa. La evidencia acumulada apoya que algunas, pero no todas, las neuronas NT y sus blancos que expresan receptor de NT restringen la ingesta de alimentos mientras promueven la actividad y el gasto de energía. Grandes dosis de NT administrada periféricamente y el péptido estructuralmente relacionado xenina atenúan transitoriamente la ingesta de alimentos en roedores hambrientos y en ayuno. La brevedad del efecto anoréxico puede ser atribuido a la corta vida media de los péptidos NT y xenina en la circulación. Comparativamente, el tratamiento sistémico con una forma más estable de NT produce una robusta reducción de la ingesta de alimentos de larga duración. Sin embargo, el tratamiento con NT o xenina por vía intracerebroventricular (ICV) también atenúa la actividad locomotora y promueve la conducta de reposo, contrarrestando el efecto anoréxico y la posible pérdida de peso. Estos efectos hipolocomotores son ejercidos por acción directa de la NT en el núcleo accumbens (NAc), donde la NT disminuye la actividad locomotora mediada por psicoestimulantes. Adicionalmente, la NT administrada ICV causa otros efectos que no son necesarios para modular el peso corporal como disminución de la presión sanguínea y la temperatura corporal.

   La administración farmacológica de NT en regiones cerebrales específicas sugiere que hay circuitos NT para modular funciones discretas y solo algunos están dedicados a la ingesta de alimentos y las conductas de actividad que afectan el peso corporal. Por ejemplo, la inyección de NT en la región periacueductal gris provoca analgesia, pero no altera la ingesta de alimentos. Por el contrario, la inyección de NT en el área tegmental ventral (ATV) o la sustancia nigra (SN) disminuye la ingesta de alimentos. La NT también ejerce efectos sitio-específicos sobre la actividad locomotora: la administración de NT en el ATV y el hipocampo incrementa la locomoción mientras la NT en el NAc disminuye la actividad locomotora y la respuesta psicoestimulante sin influir  sobre la ingesta de alimentos. VTA, SN, NAc e hipocampo son parte del sistema límbico, donde la dopamina modifica las recompensas emocionales y naturales (alimentos). Estos datos apoyan la noción que al menos algunos efectos anoréxicos mediados por NT ocurren por alteración de la señal dopamina. La NT también actúa en regiones hipotalámicas   específicas involucradas en la homeostasis de energía. Por ejemplo, el subgrupo de neuronas en el núcleo arqueado del hipotálamo que co-expresan neuropéptido Y (NPY) y NT influye en el peso corporal, aunque el rol de la NT en estas neuronas es aún desconocido. La NT también activa directamente neuronas del núcleo arqueado que son parte del sistema melanocortina y algunas de las cuales tienen efecto anoréxico dependiente de la señal melanocortina. La NT actúa sobre otros centros homeostáticos, incluyendo el hipotálamo ventromedial, el núcleo paraventricular del hipotálamo o el núcleo del tracto solitario que también disminuyen la ingesta de alimentos. Los datos de los estudios recientes sugieren que la NT central no es requerida para el control de la alimentación, aunque es suficiente para modificarla. La distribución de las neuronas NT apoya esta noción pues se localizan principalmente en regiones cerebrales relacionadas con el sistema límbico que modulan la alimentación  más que en los núcleos hipotalámicos críticos para la homeostasis (núcleo arcuato, hipotálamo ventromedial, hipotálamo dorsomedial).

   Las neuronas NT del hipotálamo lateral (HL) son un grupo específico de todas las neuronas del HL que se proyectan ampliamente a través del cerebro y expresan NT y ácido γ-aminobutírico (GABA). Algunas neuronas NT del HL también expresan la forma larga del receptor de leptina y son vitales para la regulación del peso corporal mediada por leptina. La lesión de las neuronas NT del HL promueve la adiposidad, mientras la activación de las neuronas NT del HL suprime la ingesta de alimentos y promueve alerta, actividad física y gasto de energía que favorecen la pérdida de peso. Estos efectos ocurren, en parte, vía regulación de neuronas dopamina del ATV mediada por NT, pero las proyecciones a otros sitios también pueden contribuir a la alimentación regulada por NT.

   El cerebro recibe múltiples señales de la periferia relacionadas con el estatus energético, incluyendo niveles de glucosa y señales hormonales de energía suficiente (leptina, péptido similar a glucagón-1 (GLP1)) y deficiencia de energía (ghrelina). Mientras la ghrelina, la insulina y los niveles de glucosa no actúan directamente sobre las neuronas que expresan NT, hay evidencia que la hormona anoréxica leptina modula el sistema NT central. La leptina incrementa la expresión  de NT y el sitio de interacción entre la leptina y la NT es el hipotálamo lateral, donde un subgrupo de neuronas NT expresan la forma larga del receptor de leptina y son activadas por leptina. Específicamente, la leptina activa neuronas NT del HL que se proyectan y modulan la actividad de neuronas orexina y dopamina para alterar la alimentación y la actividad física. Actualmente, el HL parece ser el único sitio de interacción entre neuronas NT y leptina.

   La NT actúa a través de la unión a tres receptores: receptor neurotensina 1 (NTR1), -2 (NTR2) y -3 (NTR3/sortilina). NTR1 y NTR2 son receptores acoplados a proteína G (GPCR) y la unión de la NT altera el acoplamiento entre Gα y β-arrestina para cambiar la señal intracelular y la actividad neuronal. El NTR3/sortilina no es GPCR sino un receptor transmembrana que juega un rol en la salida de proteínas intracelulares. Las tres isoformas de NTR se encuentran en el cerebro, pero difieren en afinidad de unión a  NT, estructura y distribución, lo cual sugiere que contribuyen a diferentes aspectos de la fisiología mediada por NT. Aunque el NTR3/sortilina puede contribuir a  la analgesia mediada por NT y otras funciones, no está relacionado con el control del peso corporal. En la periferia, hay también algunos NTR que juegan un rol en la motilidad intestinal y posiblemente en el balance energético.

   El NTR1 es el receptor de alta afinidad para NT y también se une a xenina. El NTR1 es expresado en la membrana plasmática de un subgrupo de neuronas cerebrales adultas. Es la única isoforma de NTR que ha sido explícitamente relacionada con el balance energético y el peso corporal, aunque también media otras funciones como desarrollo neonatal, analgesia, recompensa y cardiorespiración. El NTR1 es generalmente aceptado como la isoforma NTR que modula la alimentación. El análisis  estructural del NTR1 sugiere que este GPCR puede acoplarse con Gα_q/11, Gα_i/o, Gα_s y β-arrestinas. Consistente con la señal GPCR general, el acoplamiento del NTR1 determina el efecto intracelular de la NT. El acoplamiento Gα_q incrementa la actividad de la inositol fosfatasa que aumenta el calcio intracelular y la activación de la proteína quinasa C. Por el contrario, el acoplamiento Gα_i/o puede reducir el nivel de cAMP mientras las β-arrestinas guían la internalización del receptor. Los datos farmacológicos apoyan un rol del NTR1 en la regulación de conductas que afectan el peso corporal. Los agonistas NTR1 suprimen la alimentación, pero los antagonistas NTR1 bloquean los efectos anoréxicos y locomotores de la NT en roedores adultos. Sin embargo, la NT central o sistémica o los agonistas NTR1 también producen una peligrosa hipotermia y vasodepresión. El NTR1 es expresado por algunas neuronas dopamina del ATV y la SN, donde es acoplado a Gα_q/11. La NT puede activar directamente neuronas dopamina que expresan NTR1 y promover su liberación  al NAc, donde la dopamina modula la alimentación, el movimiento y el peso corporal. Dado que las neuronas NT del HL se proyectan y modulan neuronas dopamina del ATV, estos datos apoyan un circuito neuronas NT del  hipotálamo lateral-NTR1: dopamina del ATV en la regulación del peso corporal.

   El NTR2 tiene menor afinidad por la NT que el NTR1, pero es más ampliamente expresado en el cerebro. El NTR2 es expresado en regiones que contribuyen a la alimentación, el movimiento y el peso corporal como hipocampo, hipotálamo, núcleo del lecho de la estría terminal y ATV. Sin embargo, el NTR2 es expresado predominantemente en astrocitos más que en neuronas. Los astrocitos son importantes moduladores de la alimentación, el metabolismo y el peso corporal, lo cual aumenta la posibilidad que los astrocitos que expresan NTR2 puedan contribuir a estos procesos. En el área preóptica, el NTR2 induce hipotermia a través de las acciones colectivas de los astrocitos que expresan NTR2 y las neuronas adyacentes que expresan NTR2. Se especula que las diferencias  en las concentraciones de NT en las regiones cerebrales pueden producir  respuestas fisiológicas opuestas a través de los NTR. Por ejemplo, una baja concentración de NT incrementa la señal excitadora en el ATV vía NTR1, mientras una alta concentración de NT reduce la señal excitadora vía mecanismo dependiente de NTR2.

   En conclusión, el péptido NT está implicado en una diversidad de procesos incluyendo analgesia, termorregulación, recompensa, alerta, presión sanguínea y modulación del peso corporal. La NT ejerce efectos opuestos sobre el peso corporal a través de su rol en la absorción de grasa en el intestino y el efecto anoréxico en el cerebro. Las nuevas técnicas sugieren que, aún en el cerebro, no todos los circuitos NT ejercen la misma función. Las alteraciones en NT han sido descritas en individuos con obesidad o desórdenes de la alimentación, sugiriendo que la alteración de la señal NT puede contribuir a disturbios del peso corporal.

Fuente: Ramirez-Virella J, Leininger GM (2021). The role of central neurotensin in regulating feeding and body weight. Endocrinology 162: 1-14.