Vitamina D y sarcopenia

El término “sarcopenia” fue propuesto por Rosenberg en 1989 y deriva del griego “sarx” que significa carne y “penia” que significa pérdida. Originalmente, sarcopenia se refería solamente a la pérdida de masa muscular esquelética  con el envejecimiento. En 2010, el European Working Group on Sarcopenia in Older People (EWGSOP) definió sarcopenia como un síndrome que se caracteriza por la progresiva y generalizada pérdida de masa y fuerza de músculo esquelético con un riesgo de consecuencias adversas como minusvalía  física, pobre calidad de vida y muerte.  Por su parte, el International Working Group on Sarcopenia describe la sarcopenia como una pérdida asociada con la edad de masa y función de músculo esquelético. La sarcopenia ha sido asociada con la propensión a las caídas de los adultos mayores. De acuerdo con los reportes, los individuos sarcopénicos de 80 o más años de edad sufren tres veces más caídas que los individuos no sarcopénicos. Más aún, los resultados de nueve estudios prospectivos demuestran que las personas con una alta masa muscular esquelética y velocidad rápida para caminar tienen mayor longevidad y  menos riesgo de sufrir sarcopenia.

   La sarcopenia se clasifica en primaria o secundaria según los factores etiológicos. La sarcopenia es considerada primaria  cuando no hay otra causa específica aparte del envejecimiento, mientras se considera secundaria cuando además del envejecimiento hay factores causales aparentes. La sarcopenia puede ocurrir secundaria a una enfermedad sistémica, especialmente enfermedades inflamatorias como procesos malignos y enfermedades endocrinas como la diabetes. La inactividad física también contribuye al desarrollo de sarcopenia. Más aún, la sarcopenia puede desarrollarse como resultado de desnutrición o mala absorción intestinal.

   El método de diagnóstico de sarcopenia más ampliamente aceptado, y recomendado por el EWGSOP, considera la reducción en masa y función (fuerza y capacidad física) muscular como el criterio estándar.  Esto ha sido desarrollado por una segunda convención (EWGSOP2) que enfatiza la baja fuerza muscular como el indicador primario de sarcopenia. Cuando la baja fuerza muscular es detectada, aumenta la posibilidad de la presencia de sarcopenia. El diagnóstico es confirmado cuando la baja fuerza muscular está acompañada por baja cantidad o calidad muscular.  Si el rendimiento físico también es pobre, la sarcopenia  es considerada severa. La masa muscular apendicular es la más comúnmente explorada usando absorptiometría con rayos X de energía dual y análisis de impedancia bioeléctrica. La velocidad al caminar (<08 m/s) y la prueba de caminata de 400 m (>6 min) son recomendadas para la evaluación del rendimiento físico. El Asian Working Group for Sarcopenia (AWGS) ha revisado los valores para criterio diagnóstico: la baja fuerza muscular es definida como <28 kg y <18kg para hombres y mujeres, respectivamente; el rendimiento físico reducido en la prueba  de caminata es una velocidad <1 m/s y un tiempo ≥12 s.

   La prevalencia de sarcopenia depende de los criterios usados para el diagnóstico y dado que  actualmente no hay criterios usados universalmente, la prevalencia puede varias ampliamente. Por ejemplo, en un estudio con 2123 participantes con edades entre 70 y 84 años, la prevalencia de sarcopenia en hombres y mujeres fue de 21,3% y 13, 8%, respectivamente. En otro estudio, la prevalencia de sarcopenia en adultos mayores fue de 33,9% para hombres y 29,3% para mujeres.

   La vitamina D es una molécula soluble en grasas que puede actuar como hormona a través de un receptor nuclear (VDR). La función más importante de la vitamina D está en la regulación de la concentración de Ca²⁺ en la circulación sanguínea y su deficiencia en el organismo provoca enfermedades como raquitismo en niños y osteomalacia en adultos. Estudios recientes demuestran que la deficiencia o insuficiencia de vitamina D se correlaciona positivamente con el riesgo de varias enfermedades incluyendo sarcopenia, enfermedades cardiovasculares, obesidad y cáncer.

   La vitamina D es producida primariamente en la piel con la exposición a los rayos ultravioleta (UV). Un producto de la síntesis de colesterol, 7-dehidrocolesterol, es convertido en previtamina D por la irradiación con luz ultravioleta B (UVB) de longitud de onda de 290-320 nm. La previtamina D a su vez es convertida en vitamina D de una manera no enzimática a  temperatura corporal. Sin embargo, se requiere ingerir vitamina D con la dieta para compensar la insuficiente síntesis de novo de vitamina D en la piel. La vitamina D de la dieta se divide en dos grupos: vitamina D3 (colecalciferol) presente en pescado y yema de huevo, y vitamina D2 (ergocalciferol que se encuentra en los champiñones. Aproximadamente 80% de la vitamina D es sintetizada en la piel por la exposición a la UVB y el resto deriva de la dieta. La vitamina D es absorbida en el intestino delgado, incorporada en quilomicrones y transportada vía vasos linfáticos a las venas para su distribución en el cuerpo. En la circulación, la vitamina D se une a proteínas y es transportada al hígado donde es metabolizada. El metabolismo de la vitamina D es mediado por citocromo P450 oxidasas (CYP). En el hígado, la vitamina D es hidroxilada en la posición 25 por la CYP2R1 o la CYP27A1 para producir 25-hidroxivitamina D [25(OH)D]. Los niveles plasmáticos de 25(OH)D son usados para determinar la suficiencia de vitamina D. La 25(OH)D es hidroxilada en posición C1α por la CYP27B1 en el riñón, produciendo 1α, 25dihidroxivitamina D [1,25(OH)₂D], la cual se une al VDR nuclear, un factor de transcripción dependiente de ligando. La 1,25(OH)₂D regula la expresión de múltiples genes blanco de VDR. 25(OH)D y 1,25(OH)₂ son metabolizadas por la CYP24A1, inactivadas y excretadas en parte en heces y orina.

   La deficiencia de vitamina D reduce la absorción de calcio y fósforo en el tracto intestinal. La causa primaria de deficiencia de vitamina D es la disminución de su síntesis en la piel, la cual puede ser causada por inadecuada exposición UV, excesivo uso de protector solar y limitada actividad física. La deficiencia de vitamina D también está asociada con disminución de la ingesta de vitamina D, envejecimiento y desórdenes hepáticos o renales. El estado nutricional de vitamina D es evaluado midiendo la concentración plasmática de 25(OH)D. Una concentración de 30 ng/ml es indicativa de insuficiencia de vitamina D y una concentración de 20 ng/ml o menos refleja deficiencia de vitamina D. La hipervitaminosis D, exceso de vitamina D, es responsable de hipercalcemia, disfunción renal y nefrocalcinosis. Sin embargo, la vitamina D es relativamente segura y la hipervitaminosis D se presenta por un consumo sustancial de vitamina D durante un período de varios meses. Más aún, los niveles elevados de 1,25(OH)₂D debidos al incremento de la ingesta de vitamina D inhiben la actividad de la enzima renal CYP27B1 y estimulan la actividad de la enzima CYP24A1, provocando disminución de los niveles plasmáticos de 1,25(OH)₂D.

   El VDR forma complejos con proteínas co-factores; estos complejos regulan la expresión de genes en numerosos procesos fisiológicos. Una vez que la 1,25(OH)₂D se une al VDR como ligando, el VDR interactúa con el receptor retinoide X (RXR) y posteriormente a los elementos de respuesta a vitamina D (VDRE) localizados en los genes blanco. El VDR activado induce la expresión del gen de la CYP24A1, la cual inactiva a la 1,25(OH)₂D por hidroxilación en C 24, como una maquinaria de retroalimentación negativa. El receptor potencial vanilloide transitorio, subfamilia V, miembro 6 (TRPV6), un canal de calcio en la membrana mucosa del intestino delgado, también es un gen blanco del VDR. Otros genes blanco del VRDR incluyen al factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) y al receptor activador del ligando NF-κB (RANKL), involucrados en la homeostasis de calcio y fósforo. Recientemente, la distrobrevina alfa (DTNA), un miembro del complejo de proteínas asociadas a distrofina (DPAC), también fue identificada como gen blanco del VDR en músculo esquelético. Más aún, la 1,25(OH)2D incrementa la expresión del mismo VDR.  Por otra parte, la vitamina D también es capaz de actuar de una manera independiente del VDR. En este contexto, el metabolito 25(OH)D induce la degradación del  complejo SREBP/SCAP sin VDR y por consiguiente suprime a la proteína ligadora del elemento regulador de esterol-2 (SREBP-2), un factor de transcripción que induce la síntesis de colesterol.

   Una correlación positiva entre la concentración plasmática de 25(OH)D y la función muscular ha sido demostrada en varios estudios. Concentraciones plasmáticas de 25(OH)D <39 ng/ml (75 nM) y <20 ng/ml (50nM) son indicativas de insuficiencia y deficiencia de vitamina D, respectivamente. En un estudio con una muestra de 80 mujeres mayores de 65 años, la insuficiencia de vitamina D fue reportada en 89% y la deficiencia de vitamina D en 28%. En las mujeres con niveles insuficientes o deficientes de vitamina D, 56,3% experimentaron caídas durante un período de observación de tres meses. En otro estudio, un meta-análisis para investigar los efectos de la suplementación de vitamina D (20 µg/día, 800 UI/día) sobre caídas y fracturas óseas en la vejez, reveló que la suplementación de vitamina D disminuyó el riesgo de caídas en 22% en comparación con calcio solo o placebo. Los adultos mayores con baja concentración plasmática de  25(OH)D  son susceptibles a sarcopenia. Por otra parte, la expresión de CYP24A1 incrementa con la edad en el riñón de rata. La reducción de la actividad física con la edad resulta en una disminución en la capacidad para sintetizar vitamina D y una disminución de la producción de previtamina D por la piel. Estos factores culminan con bajas concentraciones plasmáticas de 25(OH)D en los adultos mayores. Otra consecuencia del envejecimiento es la reducida capacidad para sintetizar 1,25(OH)₂D en los riñones.

   Los pacientes sarcopénicos a menudo se vuelven obesos (obesidad sarcopénica) como resultado de la correlación negativa que existe entre concentración plasmática de 25(OH)D y masa grasa corporal. La deficiencia de vitamina D frecuentemente se observa en personas obesas. Está demostrado que la vitamina D inhibe la diferenciación de preadipocitos a adipocitos maduros. La baja concentración de 25(OH)D podría significar que hay un reducido efecto inhibidor sobre la diferenciación de preadipocitos y, por tanto, es probable la obesidad.

   Los estudios sobre suplementación de vitamina D demuestran un incremento en la fuerza muscular debido a la suplementación. La suplementación de vitamina D es más efectiva en casos con baja concentración de 25(OH)D, como los adultos mayores. El VDR muscular aumentó 30% y el tamaño de las fibras musculares aumentó 10% en mujeres adultas mayores (edad promedio 78 años) que tomaron vitamina D oral en una dosis de 100µg/día (400 UI/día) durante cuatro meses, pero los beneficios de la suplementación de vitamina D no se limitan a la vez. La administración de vitamina D puede ser usada para la prevención y terapéutica de la sarcopenia. Las diferencias en los efectos de la suplementación de vitamina D pueden ser debidas a varias razones como la cantidad y el tipo de vitamina D usados, la duración de la intervención y el estado de la suficiencia de vitamina de los sujetos.

   La expresión de VDR y CYP27B1 se observa en músculo esquelético neonatal y dañado, y en menor extensión en el músculo esquelético maduro. Los ratones VDR “knockout” (KO) tienen reducción de masa muscular, tamaño de las fibras musculares y fuerza muscular. Adicionalmente, la expresión de los genes de la ATPasa  de transporte de calcio en el retículo sarcoplásmico (SERCA) y la calbindina, involucradas en la regulación de la concentración intracelular de calcio, disminuye en el músculo esquelético de ratones VDR-KO. Por otra parte, la vitamina D puede suprimir la actividad de factores de transcripción relacionados con la atrofia muscular. El incremento en la expresión de FOXO1 (forkhead box protein 01) comúnmente se observa durante la atrofia muscular en múltiples condiciones fisiopatológicas como malnutrición, inactividad física y cáncer. FOXO1 y su análogo FOXO3a son conocidos por inducir atrofia muscular a través de mecanismos que incluyen aumento de la degradación de proteínas y autofagia. La 1,25(OH)₂D suprime la actividad transcripcional de FOXO1. Más aún, la 1,25(OH)₂D suprime la expresión de los genes blanco de FOXO1, atrogina1 y catepsina L, las cuales inducen atrofia en los miocitos. En condiciones de inactividad física, la deficiencia de  vitamina D acelera la pérdida de masa muscular e incrementa la expresión de FOXO1 y sus genes blancos. En adultos mayores, la vitamina D y la actividad física muestran efectos interactivos sobre el rendimiento físico y la fuerza muscular.

   La evidencia reciente indica que la vitamina D puede estimular la síntesis de proteína a través de la señal del complejo blanco de rapamicina de mamífero-1 (mTORC1) e inducir hipertrofia de músculo esquelético. La sobre expresión de VDR en ratas induce hipertrofia muscular. Por el contrario, la deficiencia de vitamina D en ratas inhibe la señal mTORC1 y contribuye a la disminución de la síntesis de proteína en músculo esquelético.

   La disfunción mitocondrial resulta en inflamación crónica debido al incremento en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), provocando el deterioro cualitativo/cuantitativo del músculo esquelético, lo cual es una de las principales causas del inicio de la sarcopenia. Los reportes sugieren que la suplementación con 1,25(OH)₂D mejora la fosforilación oxidativa mitocondrial en músculo esquelético de humanos con deficiencia de vitamina D. Más aún, la 1,25(OH)₂D aumenta la tasa de consumo de oxígeno de las mitocondrias y activa a la piruvato deshidrogenasa en humanos. La regulación de la respiración mitocondrial depende del VDR y el silenciamiento del VDR en células de músculo esquelético reduce la tasa de consumo de oxígeno mitocondrial y la producción de ATP derivado de la fosforilación oxidativa. En un estudio con adultos mayores con edades de 60-80 años, la vitamina D redujo la acumulación intramiocelular de lípidos en combinación con el entrenamiento aeróbico.  Entonces, la 1,25(OH)₂D puede tener efectos beneficiosos sobre el músculo esquelético regulando la función mitocondrial.

   La Dietary Reference Intake de Estados Unidos y Canadá especifica la ingesta adecuada de vitamina D. Las cantidades recomendadas son: 15 µg/día (600 UI) para personas hasta  70 años; 20 µg/día (800 UI) para persona de 71 o más años. De acuerdo con la International Osteoporosis Foundation (IOF) se requiere una ingesta diaria de vitamina D  de 20-25µg/día (800-1000 UI) para prevenir caídas y fracturas ósea en la vejez. En varios países se han elaborado programas para fortificar alimentos con vitamina D como leche, margarina y yogurt. Un estudio reciente reporta que la nanoemulsión (233nm) de vitamina D incrementa 5,3 veces la eficiencia del transporte del transporte de vitamina D en las células cuando se compara con la suspensión de vitamina D libre.

   En conclusión, a menudo en la vejez hay una disminución progresiva en la masa y función de los músculos esqueléticos, una condición conocida como sarcopenia, la cual reduce la calidad de vida. La prevención y el manejo de la sarcopenia son importantes para mejorar la salud y la esperanza de vida de los adultos mayores. Recientemente, la vitamina D, una vitamina soluble en grasas, ha atraído la atención debido a su importancia en la sarcopenia. En el músculo esquelético, la vitamina D a través del VDR suprime la expresión de genes relacionados con la atrofia (atrogina-1 y catepsina L). Posiblemente, esto es activado  por la capacidad de la vitamina D para reprimir la actividad transcipcional de FOXO1, el cual activa los genes involucrados en la degradación de proteína.

Fuente: Uchitomi R et al (2020). Vitamin D and sarcopenia: potential of vitamin D supplementation in  sarcopenia prevention and treatment. Nutrients 12: 3189.