Acción metabólica de las neuronas Kiss1

En roedores, las neuronas Kiss1, productoras de kisspeptinas (Kp), están localizadas primariamente en el núcleo arqueado (Kiss1^ARC) y el núcleo anteroventral periventricular/núcleo periventricular (Kiss1^AVPV/PeN) del hipotálamo  y son reguladas diferencialmente por los esteroides sexuales. Las neuronas Kiss1^AVPN/PeN, las cuales son vestigiales en machos, juegan un rol mayor en el pico preovulatorio de hormona luteinizante (LH) en las hembras en respuesta a la retroalimentación positiva del estradiol (E2) bajo el control del núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo.  Por el contrario, en respuesta a la retroalimentación negativa de los esteroides sexuales, las neuronas Kiss1^ARC regulan la liberación tónica de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y LH, transmitiendo información acerca del medio hormonal y neuroendocrino (incluyendo señales metabólicas). En este contexto, la población neuronal Kiss1^ARC  co-expresa los neuropéptidos neuroquinina B (NKB) y dinorfina A (DynA),  y son llamadas neuronas KNDy, lo cual mantiene el pulso generador hipotalámico de GnRH, esencial para la función reproductiva. Más aún, las neuronas Kiss1^ARC son predominantemente glutamatergicas y tienen el potencial de liberar glutamato en neuronas vecinas en el ARC para regular el metabolismo y en neuronas Kiss1^AVPV/PeN para regular la fertilidad. Por otra parte, recientemente se ha identificado una población adicional de neuronas kiss1 en la parte posterodorsal de la amígdala medial (Kiss1^MePD) y varios estudios sugieren un rol importante de la señal Kiss1^MePD en la regulación del pulso generador de GnRH, además de roles potenciales en la conducta emocional y sexual, en el inicio de la pubertad y en la ovulación, al menos en ratones.

   La función reproductiva es costosa energéticamente y requiere un umbral de reservas energéticas, situaciones de balance energético negativo (por ejemplo, anorexia nervosa) o excesivos depósitos de energía (por ejemplo, obesidad, diabetes) pueden alterar el eje reproductivo. Las mujeres que sufren de desnutrición muestran amenorrea hipotalámica que se caracteriza por una baja secreción  de gonadotropinas (FSH y LH) e infertilidad, mientras las mujeres obesas muestran alto riesgo de complicaciones en el embarazo, anovulación e infertilidad, lo cual resulta por el incremento de la retroalimentación negativa sobre la secreción de gonadotropinas, debido a la conversión periférica de andrógenos en estrógenos. En esta línea, las mujeres que sufren de síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS), muestran hiperactivación del eje gonadotrópico y frecuentemente obesidad; aunque la relación causal entre los fenotipos metabólicos y reproductivos de las pacientes con PCOS todavía no es completamente entendido. No obstante, está bien establecido que el desbalance energético tiene severas repercusiones en la función reproductiva. 

   Las neuronas Kiss1 son nodos críticos que integran señales metabólicas para ajustar la función reproductiva a los depósitos de energía. Varios estudios han caracterizado el efecto inhibidor que el estrés metabólico (por ejemplo, privación de alimentos) ejerce sobre la expresión del gen Kiss 1 (codifica a la proteína kisspeptina (Kp)), provocando la disminución en los niveles de LH y, por tanto, alteraciones reproductivas en roedores y primates, lo cual frecuentemente se manifiesta como retardo o ausencia del inicio de la pubertad e infertilidad. Las neuronas kiss1 son blancos directos de hormonas metabólicas periféricas (por ejemplo, leptina, insulina); sin embargo, la relevancia de las neuronas kiss1 como sitio de respuesta metabólica de primer orden es cuestionada porque la lesión de receptores de señales metabólicas (por ejemplo, receptores de leptina e insulina) no parece alterar las funciones reproductivas y metabólicas.  No obstante, una característica de las neuronas Kiss1^ARC es su capacidad para comunicarse directamente con neuronas en el ARC que regulan el hambre y la saciedad, lo cual sugiere la existencia de un asa metabólica-reproductiva bidireccional. Las neuronas anorexigénicas proopiomelanocortina (POMC) y las neuronas orexigénicas péptido relacionado con el agouti (AgRP9/neuropéptido Y (NPY) son fundamentales para regular el balance energético y también juegan un rol crítico en la regulación de la fertilidad. Por una parte, la POMC, un polipéptido precursor, es expresada en el ARC, el núcleo del tracto solitario (NTS) del tallo cerebral y la hipófisis. La POMC genera varios péptidos activos biológicamente diferentes, incluyendo hormona estimulante de melanocitos-α (α-MSH), la cual maneja la saciedad e incrementa el gasto de energía a través de su unión selectiva a los receptores melanocortina, MC3R y MC4R, con el MC4R como el receptor primario que media la acción metabólica de las melanocortinas. Por otra parte, el AgRP se une selectivamente a MC4R para prevenir el efecto anorexigénico de la α-MSH, mientras el NPY se une preferencialmente a receptores Y1 e Y5 para inducir sus efectos orexigénicos.

   Las neuronas POMC y AgRP también han sido estudiadas por sus roles en la regulación de la fertilidad. En mujeres y ratones hembras, la deficiencia de MC4R está asociada con desórdenes reproductivos relacionados con retardo en el inicio de la pubertad, ciclos ováricos irregulares y reducción de desarrollo del cuerpo lúteo en ovarios, mientras la  activación de MC4R estimula su libido. En machos, el MC4R no parece estar involucrado en la gametogénesis o la esteroidogénesis gonadal; pero, está involucrado en la función eréctil  y la conducta sexual. 50% de las neuronas GnRH, localizadas principalmente en el área preóptica (POA) medial, expresan MC4R y 70% de estas células son excitadas por α-MSH a través de receptores MC3R y MC4R. Sin embargo, la mayoría de las acciones melanocortina sobre el eje hipotálamo-hipófisis-gónada (HHG) parecen ser mediadas por neuronas kiss1. Esto se basa en el hecho que: (1) las neuronas Kiss1 reciben proyecciones directas de fibras α-MSH; (2) la expresión de mARN en neuronas  Kiss1 disminuye en el ARC de ratones hembras puberales sometidas a inhibición crónica de MC3R/MC4R; (3) la acción estimuladora de las melanocortinas sobre el eje HHG es bloqueada en ratones con deficiencia de la señal Kp. Estos resultados están en línea con la presencia de MC4R en un subgrupo de neuronas Kiss1, lo cual sugiere una regulación directa de las neuronas Kiss1 por melanocortinas.

   La regulación directa de neuronas Kiss1 por AgRP también ha sido descrita, al menos, a través de impulsos inhibidores GABAergicos postsinápticos. La relevancia de esta ruta reguladora es evidenciada por estudios con modelos de ratones con deficiencia de leptina, los cuales exhiben un fenotipo infértil  derivado de un incremento en la actividad de las neuronas AgRP y la consiguiente reversión del fenotipo infértil después de la ablación de las neuronas AgRP. Mientras las conexiones directas de neuronas AgRP a neuronas Kiss1han sido demostradas, no hay evidencia de interacción directa entre neuronas AgRP y neuronas GnRH, lo cual sugiere que en condiciones de balance energético negativo, la acción inhibidora sobre el eje HHG ejercida por las neuronas AgRP ocurre a nivel de las neuronas Kiss1; enfatizando el rol crítico de las neuronas Kiss1 en mediar la transmisión de señales metabólicas en el eje reproductivo. En suma, estos datos sugieren que la regulación metabólica de la fertilidad por las neuronas POMC y AgRP ocurre principalmente a través de su acción sobre las neuronas Kiss1^ARC, las cuales actúan como guardianes en la regulación metabólica de la actividad reproductiva.

   Los estudios recientes han demostrado que la ausencia de la señal Kp (ratones Kiss1rKO) resulta en aumento de peso corporal de una manera sexo-dependiente y que este efecto es parcialmente independiente de la presencia de esteroides sexuales circulantes. Las hembras adultas Kiss1rKO, pero no los machos, muestran disminución de la ingesta de alimentos pero alto peso corporal como consecuencia de la reducción del gasto energético y la actividad locomotora, así como también alteración de la homeostasis de la glucosa y elevados niveles plasmáticos de leptina. Estas alteraciones metabólicas fueron restauradas en hembras, pero no en machos, en modelos de ratones de reinserción selectiva de Kiss1r solamente en neuronas GnRH, lo cual previene cualquier cambio en el peso corporal de cualquier sexo durante la adultez, pero retiene los cambios en el peso corporal en ratones Kiss1rKO prepuberales y adultos jóvenes. Esto indica que un gran componente del fenotipo observado en los ratones Kiss1rKO adultos es dependiente de esteroides sexuales. Sin embargo, estos ratones aun muestran incremento en la resistencia a la insulina a cualquier edad en comparación con los controles, lo cual sugiere la existencia de un mecanismo dependiente de Kp en la homeostasis de la glucosa.

   El rol activo de las neuronas Kiss1 en el control del balance energético ha sido demostrado en estudios con roedores. Este efecto es parcialmente indirecto a través de la regulación de los niveles circulantes de esteroides sexuales, y parcialmente directo a través de la acción de la Kp y co-transmisores adicionales. Sin embargo, si esta acción directa es mediada por el control de la ingesta de alimentos (acción anorexigénica), incremento del gasto de energía, o ambos, todavía es materia de debate. No obstante, esta acción de la Kp (y/o co-transmisores) como señales de saciedad mientras estimulan el eje reproductivo  está en línea con la acción clásica de las señales de saciedad, por ejemplo, melanocortinas y NUCB2/nesfatina-1.

   Los efectos anorexigénicos de la Kp fueron descritos inicialmente en ratones. La administración central de Kp durante el ciclo de luz, suprime significativamente la ingesta de alimentos. Sin embargo, este efecto solamente está presente en ratones que no ingieren alimento durante la noche, los cuales exhiben disminución de la frecuencia de comidas durante la realimentación. La misma dosis de Kp es inefectiva para alterar la ingesta de alimentos en animales alimentados ad libitum. Estos datos revelan un rol potencialmente anorexigénico de la Kp en ratones con balance energético negativo. Por otra parte, la Kp no parece tener una acción anorexigénica en humanos, la infusión de Kp en hombres sin ingerir alimento durante la noche no altera el apetito. En contraste con estos estudios, un estudio reciente en ratones sugiere que las inyecciones i.p. de Kp en animales alimentados ad libitum suprime la ingesta de alimentos en las primeras cuatro horas después de la administración de Kp, un efecto que se mantiene por 24 horas. Mientras la evidencia sobre las acciones metabólicas de la Kp es contradictoria,  la contribución de los co-transmisores liberados por las neuronas Kiss1 como glutamato o NKB puede aumentar el rol metabólico de las neuronas Kiss1.

   Las neuronas Kiss1^ARC se proyectan a una variedad de núcleos cerebrales incluyendo centros metabólicos centrales conocidos por regular la ingesta de alimentos, el peso corporal y la termogénesis: núcleo preóptico medial (MePO), núcleo del lecho de la estría terminal (BnST), núcleo paraventricular del hipotálamo (NPV), hipotálamo dorsomedial (HDM) e hipotálamo lateral. Un número significativo de estas proyecciones de las neuronas Kiss1^ARC tiene como blanco  al mismo ARC donde están localizadas las neuronas del hambre (AgRP) y la saciedad (POMC). En este contexto, los estudios iniciales apoyan la idea que las neuronas Kiss1^ARC contactan directamente con las neuronas POMC y AgRP vecinas. Primero, la Kp pueden modular la actividad de las neuronas POMC basadas en el hecho que (1) las neuronas POMC expresan Kiss1R, (2) las Kp son capaces de excitar a las neuronas POMC a través de la activación del intercambiador sodio/calcio, (3) la Kp incrementa la expresión de Pomc en el ARC. Segundo, además de los impulsos Kp, las neuronas AgRP y POMC reciben impulsos glutamatérgicos directos  de las neuronas Kiss1^ARC que las regulan diferencialmente  de una manera dependiente de esteroides sexuales a través de la activación de distintos receptores metabotrópicos de glutamato. Estos datos apoyan una acción directa de las neuronas Kiss1 en  la regulación de centros metabólicos centrales esenciales. Sin embargo, el efecto inductor de saciedad de la activación de neuronas POMC es considerablemente lento y usualmente requiere 24 a 48 horas para inhibir la ingesta de alimento (a través de la acción de la α-MSH sobre MC4R). En varios estudios sobre la acción anorexigénica de la Kp, el efecto se observó una hora después de la administración, lo cual sugiere que el efecto anorexigénico no es mediado a través de la activación de las neuronas POMC y se puede inferir que la Kp actúa sobre otras neuronas que inducen saciedad como un mecanismo indirecto para suprimir la ingesta de alimento. No obstante, el potencial efecto anorexigénico de la Kp a través de las neuronas POMC no puede ser descartado definitivamente.

   El glutamato ha sido descrito como el mediador del efecto (excitación) que las neuronas Kiss1^ARC ejercen sobre las neuronas POMC y para inhibir selectivamente las neuronas AgRP, lo cual apoya fuertemente un componente glutamatérgico en el fenotipo de modelo de ratón con neuronas Kiss1^ARC silenciadas. Más aún, la acción glutamatérgica de las neuronas Kiss1 sobre las neuronas POMC y AgRP vecinas es dependiente de hormonas gonadales y es aumentada por E2 en las hembras.

   Mientras la demostración de una acción de la Kp sobre la ingesta de alimentos no ha sido consistente en los diferentes modelos experimentales, una característica crítica de estos modelos, que incluyen la deficiencia de la señal Kp (Kiss1RKO) o el silenciamiento de las neuronas Kiss1^ARC, es una disminución en el gasto de energía. En ambos casos, los ratones son menos activos físicamente, lo cual puede contribuir a la pérdida de masa magra y al incremento en grasa corporal. Mientras esto es un mecanismo posible, no se puede excluir un rol directo de las neuronas Kiss1^ARC en la regulación del gasto de energía a través de la acción sobre núcleos centrales involucrados en este proceso metabólico, por ejemplo, MePO, NPV, HDM y NTS, los cuales reciben proyecciones de las neuronas Kiss1^ARC.

   El concepto que la Kp puede controlar el gasto energético es apoyado por la identificación de Kiss1r en el tejido adiposo marrón (TAM), crítico para la regulación del gasto de energía a través de la inducción de la termogénesis, y la disminución en la activación del TAM que se observa en ratones hembras obesas Kiss1rKO. Bajo la influencia de ritmos circadianos, las neuronas Kiss1^ARC pueden participar en la regulación del gasto de energía a través de la acción directa sobre el TAM. Sin embargo, la complejidad del rol metabólico de la Kp es evidenciada por el hecho que la remoción de la señal Kp del TAM incrementa la tasa metabólica y la temperatura corporal, lo cual sugiere que la obesidad de  ratones hembras Kiss1rKO o neuronas Kiss1^ARC silenciadas no se debe a la acción directa de la señal Kp sobre el TAM, sino que es consecuencia de alteraciones  de la señal Kp en núcleos desconocidos  involucrados en la regulación del gasto de  energía. Las neuronas Kiss1^ARC también pueden participar en la regulación del gasto de energía   a través de acciones indirectas sobre neuronas POMC en el ARC, las cuales se proyectan a neuronas que expresan MC4R en núcleos desconocidos para regular la termogénesis vía activación del TAM.

   La homeostasis de la glucosa es mantenida por el balance de la secreción de insulina y glucagón para controlar los niveles sanguíneos de glucosa. Varios estudios han documentado que los ratones que carecen de la señal Kp presentan alteración de la tolerancia a la glucosa que no deriva exclusivamente del incremento de peso corporal. Ratones hembras Kiss1rKO alimentadas ad libitum o con dieta rica en grasas presentan una significativa  intolerancia a la glucosa después de una prueba de tolerancia a la glucosa. Este efecto es dependiente de edad y sexualmente dimórfico. Más aún, este efecto es exacerbado en ausencia de esteroides sexuales, la intolerancia a la glucosa en ausencia de Kp es mejorada después de la restauración selectiva de Kiss1r en las neuronas GnRH que normaliza los niveles circulantes de esteroides sexuales. Otros estudios aportan  evidencia adicional que apoya un rol de la señal Kp en la función pancreática: (1) la presencia de Kiss1 y Kiss1r en células  α y β de los islotes pancreáticos, (2) la exposición in vitro a Kp de islotes pancreáticos de mono y humano estimula la secreción de insulina inducida por glucosa. Además de las acciones periféricas, también es posible un efecto central de la señal Kp en la homeostasis de la glucosa, pues las neuronas Kiss1 co-expresan receptores de insulina.

   En conclusión, los mecanismos neuroendocrinos que regulan la función reproductiva y el balance energético están recíprocamente relacionados.  Las neuronas Kiss1^ARC son blancos directos de factores metabólicos centrales y periféricos, los cuales forman un elemento regulador esencial del eje HHG. Por otra parte, las neuronas Kiss1^ARC controlan activamente la función metabólica a través, al menos, de conexiones directas con neuronas AgRP y POMC en el ARC, aunque no se descartan acciones adicionales en otras redes neuronales que regulan el balance energético, en vista de las proyecciones de las neuronas Kiss1 en el cerebro. En este contexto, el efecto anorexigénico de las neuronas Kiss1 puede ser mediado por: (1) proyecciones directas a las neuronas del NPV, (2) estimulación directa de las neuronas POMC las cuales, a su vez, (3) inhiben la ingesta de alimentos a nivel del NPV y/o (4) a través de acciones indirectas sobre otros sistemas neuronales involucrados en la saciedad. Sin embargo, la naturaleza del mecanismo predominante que subyace al rol metabólico de las neuronas Kiss1 es materia de debate. Mientras algunos estudios sugieren un efecto sobre la ingesta de alimentos, datos negativos han sido descritos en varias especies, incluyendo al humano, lo cual ha dado lugar a la especulación que este efecto es altamente dependiente de edad, sexo y medio hormonal.

Fuente: Talbi R, Navarro VM (2020). Novel insights into the metabolic action of kiss1 neurons. Endocrine Connections 9: R124-R133.