Hiperandrogenismo femenino

La proporción de mujeres en los deportes ha aumentado dramáticamente en los últimos 50 años, lo cual se refleja en la alta participación femenina en los Juegos Olímpicos. Por ejemplo, en los Juegos Olímpicos de Munich, en 1972, 15% de los participantes fueron mujeres en comparación con 44%  en 2012 en Londres, los primeras Olimpíadas en las cuales las mujeres participaron en todas las disciplinas. En efecto, la proporción de participantes femeninas en los Juegos Olímpicos es actualmente de 50% aproximadamente. Sin embargo, las mujeres deportistas de élite tienen mayor riesgo de lesiones que los atletas masculinos, incluyendo fracturas por estrés y daño en las rodillas, lo cual puede acortar la carrera deportiva de las mujeres.  Por otra parte, los desórdenes endocrinos son comunes en atletas femeninas, como lo demuestra la alta prevalencia de desórdenes menstruales como la  amenorrea. Estas alteraciones podrían ser una consecuencia del ejercicio físico intenso o resultado de la sobre representación de mujeres con estos tipos de características endocrinas en los deportes de élite. El hiperandrogenismo esencial es un ejemplo de ello por lo que ha recibido mucha atención en los últimos años.

   La amenorrea es común entre las atletas, particularmente aquellas que participan en deportes donde un cuerpo delgado es considerado ventajoso para el rendimiento físico,  como los deportes estéticos y de resistencia. Esta condición médica, descrita por primera vez a finales de los años 70, es conocida como “amenorrea atlética”, es decir, pérdida de la menstruación como resultado de  un entrenamiento físico intenso. La amenorrea atlética es considerada un disturbio funcional atribuido a la inhibición del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (HHG) y es llamada amenorrea hipotalámica funcional (AHF) por la disrupción de la liberación pulsátil de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) por el hipotálamo. Esto, a su vez, reduce la secreción de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante de folículo (FSH) por la hipófisis, lo cual resulta en disminución de la producción de esteroides sexuales en el ovario, incluyendo estradiol, progesterona y testosterona, así como el desarrollo de anovulación y amenorrea. Varios mecanismos subyacen a la inhibición del eje HHG, incluyendo la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) inducida por ejercicio y un consecuente incremento en la secreción hipotalámica de hormona liberadora de corticotropina (CRH) y de cortisol por las glándulas suprarrenales. Estas hormonas del estrés, conjuntamente con las endorfinas, también liberadas en respuestas a la actividad física, inhiben la secreción de GnRH por el hipotálamo.

   La amenorrea atlética está asociada con un estado hipometabólico que se refleja en bajos niveles de insulina y factor de crecimiento similar a insulina I (IGF-I) y altos niveles de hormona de crecimiento y proteína ligadora de IGF-I. Dado que el IGF-I estimula la liberación de GnRH y LH, una disminución en la actividad IGF-I puede, al menos en parte, explicar la reducción en la secreción de LH. Adicionalmente, los niveles plasmáticos de leptina, un marcador del estatus nutricional e involucrada también en la secreción pulsátil de GnRH, están significativamente reducidos en las atletas amenorreicas; así como también los niveles plasmáticos de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3). Estos hallazgos indican que la amenorrea atlética es debida a la inhibición central del eje reproductivo por hormonas del estrés y endorfinas en combinación  con la atenuación de la estimulación de GnRH, como consecuencia de los bajos niveles de IGF-I y leptina.

   Actualmente, la causa más importante de amenorrea atlética es una ingesta de energía sustancialmente menor que el gasto de energía, algunas veces debida al deseo de tener un cuerpo delgado. Una cantidad de grasa corporal relativamente baja con relación a la masa muscular es importante para el rendimiento en muchas disciplinas deportivas, incluyendo deportes estéticos y de resistencia. Al mismo tiempo, el control estricto de la ingesta de alimentos puede desarrollar desórdenes de la alimentación, los cuales son más prevalentes en atletas que en la población general. La baja disponibilidad de energía, la amenorrea y la deficiencia de estrógenos están asociadas con pérdida rápida de masa ósea y elevado riesgo de lesiones musculoesqueléticas. Dado que la actividad física usualmente promueve la formación de hueso, inicialmente se consideró paradójico que las atletas de élite exhibieran reducción de la masa ósea.  Ahora, se sabe que este fenómeno proviene de la deficiencia nutricional y sus consecuencias endocrinológicas, incluyendo bajos niveles de estradiol, testosterona e IGF-I y niveles aumentados de cortisol. La AHF es una condición adquirida que puede ser revertida restaurando el balance entre la ingesta y el gasto de energía y esto debería ser la intervención inicial para atletas con esta condición. Si la terapia nutricional y la reducción de entrenamiento por un año  no provocan la reaparición de la menstruación,  puede considerarse el tratamiento con estrógenos.

   Aunque la disponibilidad insuficiente de energía y la resultante AHF son probablemente la causa más común de amenorrea entre las mujeres que hacen ejercicio, no todas las mujeres deportistas con desórdenes menstruales son hipometabólicas.  En efecto, el síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) ha sido identificado como una explicación alternativa.  El PCOS es probablemente el desorden endocrino más común entre mujeres de edad fértil, afectando aproximadamente al 10% de la población femenina. Este síndrome  se caracteriza por la elevada producción ovárica de andrógenos, disturbios en la ovulación y hallazgos de ovarios poliquísticos en la exploración con ultrasonido. Aunque la etiología del PCOS es bastante desconocida, hay fuertes indicaciones de una predisposición genética.   

   El hiperandrogenismo y la resistencia a la insulina, las características endocrinas de la patogénesis del PCOS,  explican varios de los síntomas asociados. La anormalidad primaria parece ser el incremento en la producción de  andrógenos por los ovarios, favorecida por la disrupción del control por retroalimentación de la secreción pulsátil de GnRH que resulta en elevada secreción de LH y deficiencia relativa de FSH. Las consecuencias clínicas son la característica morfología de ovarios poliquísticos y la anovulación que provoca desórdenes menstruales y reducción de la fertilidad, así como hirsutismo y acné. Adicionalmente, las mujeres con PCOS son más resistentes a la insulina, independiente de obesidad, provocando hipersecreción secundaria de insulina, la cual estimula directamente la producción de andrógenos por las células tecales del ovario. Por otra parte, la insulina inhibe la síntesis hepática de la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG); elevando, por tanto, los niveles de testosterona libre y biodisponible. Más aún, la resistencia a la insulina puede provocar cambios metabólicos incluyendo obesidad abdominal.

   El PCOS generalmente es manejado a través del tratamiento de los síntomas, incluyendo desórdenes menstruales, infertilidad, hirsutismo y sobrepeso/obesidad, aunque el tratamiento específico no siempre es necesario. Sin embargo, un estilo de vida sano, es claramente beneficioso y debe ser recomendado desde el inicio del tratamiento. La anovulación de larga duración incrementa el riesgo de cáncer endometrial, pero los anticonceptivos orales o los progestágenos cíclicos pueden ser usados para regularizar la menstruación y abolir este riesgo. Los anticonceptivos orales combinados atenúan los efectos androgénicos y contrarrestan el hirsutismo y el acné.   La actividad física usualmente mejora el acné de mujeres con PCOS, pero la estimulación de la ovulación o la fertilización in vitro también puede ser ofrecida a las pacientes.

   El PCOS parece ser un desorden común entre atletas femeninas de élite  y la causa más frecuente de desórdenes menstruales en las mujeres deportistas olímpicas.  Las atletas con PCOS muestran elevada secreción diurna de LH y testosterona en comparación con las atletas sin PCOS. Por el contrario, en atletas con AHF debida a deficiencia de energía, la pulsatilidad de LH es abolida y los niveles de testosterona son bajos. Entonces, el perfil hormonal asociado con PCOS difiere completamente del de la AHF. Al mismo tiempo, el nivel de testosterona en las mujeres con PCOS se mantiene en la parte superior del rango normal. El cuerpo de tales atletas es más anabólico, con una mayor cantidad de masa muscular y mayor densidad mineral ósea que otras atletas. Por otra parte, el hiperandrogenismo parece proteger efectivamente contra la pérdida ósea, a pesar de la oligomenorrea/amenorrea y la deficiencia  relativa  de estrógenos. En algunas atletas con amenorrea, la causa puede ser mixta con  disturbios hipotalámicos funcionales por deficiencia de energía y PCOS.

   Algunas mujeres nacen con condiciones raras referidas como diferencias/desórdenes del desarrollo sexual (DSD) en las cuales el desarrollo del sexo cromosómico, gonadal y anatómico es atípico. Estas condiciones usualmente son diagnosticadas en el nacimiento o durante la infancia temprana a través de la presencia de genitales ambiguos o en el inicio de la pubertad debido a la presencia de amenorrea primaria. Sin embargo, en regiones con recursos y/o competencias médicos limitados, estas pacientes pueden llegar a la adultez sin ser diagnosticados. Las DSD involucran un cariotipo masculino y testículos no descendidos pero funcionales  con una producción de testosterona que puede alcanzar niveles similares a los de los hombres. Si los receptores de andrógenos son funcionales, su masa muscular se desarrollará como en los hombres conjuntamente con otros signos de virilización, incluyendo hirsutismo, voz grave, atrofia de las mamas e hipertrofia del clítoris. Las mujeres con DSD tienen un riesgo variable de desarrollar cáncer de células germinales (CCG).

   La deficiencia de la enzima 5α-reductasa tipo 2, una condición autosómica recesiva rara causada por una mutación en el gen SRD5A2, resulta en insuficiencia para convertir testosterona en 5-dihidrotestosterona (DHT). Dado que el desarrollo de los genitales masculinos durante la vida fetal depende de la DHT, esta condición provocará grados variables de subvirilización a pesar de la presencia de testículos y una producción normal de testosterona, lo cual resulta en la identificación como hembra en el nacimiento. Sin embargo, durante la pubertad, cuando los niveles circulantes de testosterona alcanzan los niveles normales de un hombre adulto, las hembras exhiben virilización y más de la mitad de ellas cambian su identidad de género y se vuelven hombres. El riesgo de CCG con esta condición es relativamente bajo.

   El síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA), causado por una mutación en el gen del receptor de andrógenos en el cromosoma X, provoca grados variables de subvirilización en individuos portadores de un cromosoma X y un cromosoma Y. En el caso de insensibilidad a los andrógenos completa (SIAC), aun con testículos no descendidos y niveles circulantes de testosterona en el rango normal para hombres, estos individuos responden muy poco o nada a los andrógenos y, por tanto, parecen mujeres completas.  Sin embargo, con insensibilidad a los andrógenos parcial (SIAP), el fenotipo puede variar desde una mujer virilizada hasta un hombre subvirilizado. Si las gónadas son intra-abdominales, el SIAP está asociado con un riesgo claramente elevado de CCG (30-40%), y, por tanto, la gonadectomía es recomendada en este caso.

   Una mutación en el gen 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 (17β-HSD) resulta en la conversión deficiente de androstenediona en testosterona. Clínicamente, estos individuos XY desarrollan genitales externos subvirilizados y fenotipos variables, con algunos casos identificados como hembra en el nacimiento. Sin embargo, como en el caso de la deficiencia de 5α-reductasa, cuando los testículos comienzan a producir grandes cantidades de testosterona durante la pubertad, estos individuos muestran marcada virilización y aproximadamente la mitad cambia su identidad de género a hombre. Esta condición está asociada con un riesgo medio alto de CCG.

   Los individuos con DSD ovotesticular (hermafroditismo verdadero), otra condición muy rara con cariotipos variables (aunque 46XX es el más común) desarrollan tejido ovárico y testicular. Ellos pueden tener ovario en un lado y testículo en el otro lado o tejido combinado,  llamado ovotestis. Dependiendo de su tejido gonadal, el fenotipo clínico varía ampliamente, desde un hombre normal hasta una mujer normal, aunque la naturaleza de los genitales externos a menudo es ambigua. Ellos pueden ser considerados hombre o mujer y poco se conoce  acerca de su identidad de género. El riesgo de CCG es bajo en la DSD ovotesticular.

   La incidencia de 46XY DSD en la población general es estimada en 1 por cada 20000 nacimientos. En comparación, la prevalencia de esta condición entre las atletas femeninas que participan en los campeonatos mundiales que es de 7 en 1000, es decir, 140 veces mayor. Dado que las formas leve y severa de hiperandrogenismo parecen ser particularmente comunes entre las atletas femeninas, se ha sugerido que tales condiciones podrían aumentar el rendimiento atlético y jugar un rol en la decisión de las mujeres de participar en deportes competitivos.

   El sexo biológico es uno de los determinantes más decisivos del rendimiento atlético. En los deportes de fuerza, los hombres tienen, en general 10-20% de ventaja sobre las mujeres, con la diferencia más pronunciada en los deportes que involucran primariamente la fuerza muscular. Esta diferencia sexual obvia aún se mantiene, aunque el rendimiento de las mujeres ha mejorado considerablemente con el tiempo, dando lugar a la conclusión que la competición entre mujeres y hombres podría no ser significativa y, por tanto, muchos deportes involucran competiciones femeninas y masculinas. Las diferencias promedio en las características físicas que podrían conferir una ventaja masculina incluyen: mayor talla (lo cual es beneficioso en algunos deportes), una composición corporal más anabólica (relativamente más masa muscular que grasa corporal) y mayor fuerza muscular. Adicionalmente, las diferencias sexuales en los niveles de hemoglobina y los patrones conductuales, incluyendo competitividad, pueden dar a los hombres una ventaja sobre las mujeres.

   Entre todas las variables que pueden jugar un rol en el rendimiento atlético, la explicación de la diferencia sexual que es más aceptada involucra los niveles circulantes de testosterona, los cuales son, en promedio, 10-20 veces mayores en hombres que en mujeres. Las mediciones disponibles indican que el rango femenino normal es 0,1-1,8 nmol/l y el rango masculino normal es 7,7-29,4 nmol/l. Aun cuando las mujeres con hiperandrogenismo leve, como PCOS, sean incluidas, el límite superior femenino es 3,1 nmol/l  o 4,8 nmol/l.

   En mujeres de edad fértil, aproximadamente 50% de la testosterona circulante es secretada directamente, y en partes iguales, por los ovarios y las glándulas adrenales. El 50% restante es producido por la conversión periférica de precursores de andrógenos derivados de los ovarios y las adrenales. La androstenediona producida por el ovario, un precursor de estrógenos y andrógeno, puede ser convertida en testosterona, la cual es convertida posteriormente en DHT, un andrógeno mucho más potente, por la enzima 5α-reductasa localizada en el ovario y otros tejidos periféricos (hígado, riñón, músculo, tejido adiposo y piel). La glándula adrenal produce dehidroepiandrosterona (DHEA), dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS), androstenediona, testosterona y pequeñas cantidades de DHT. En los tejidos periféricos que expresan enzimas esteroidogénicas, los precursores DHEA y DHEAS pueden ser convertidos en estradiol, testosterona y DHT. En las mujeres, la DHEA es considerada una fuente mayor tejido-específica de testosterona y DHT.

   En la circulación sanguínea, aproximadamente 65-70% de la testosterona  está unida a SHBG, una proteína secretada por el hígado, 30-35% de la testosterona está unida a albúmina y solamente 0,5-3%  es testosterona libre. Las fracciones libre y unida a albúmina son consideradas testosterona biodisponible. Sin embargo, el índice andrógeno libre, es decir, la relación de testosterona total a SHBG multiplicada por 100, es usado como una medida de testosterona libre circulante.  La DHT en la circulación está unida a más fuertemente a la SHBG que la testosterona. La cromatografía de líquido (o gas)-espectrometría de masa es considerada la técnica más adecuado para el análisis de testosterona en suero, pues los métodos inmunológicos son limitados por la reactividad cruzada con otros esteroides y la sensibilidad insuficiente.  

   La testosterona y la DHT son los dos andrógenos que claramente se unen al receptor de andrógenos y por tanto ejercen actividad anabólica. Aunque la evidencia reciente indica que la 11-cetotestosterona y la 11-cetodihidrotestosterona, derivados de andrógenos producidos por la glándula adrenal son también potentes agonistas del receptor de andrógenos humano, su potencial rol biológico aún no está dilucidado.

   Los andrógenos pueden aumentar el rendimiento atlético a través de sus efectos sobre el tejido muscular, la masa ósea, la eritropoyetina, el sistema inmune y patrones conductuales, aunque la mayor parte de los estudios en este contexto se han realizado en hombres. En el tejido muscular, los andrógenos incrementan el número de fibras musculares, células satélites y mionúcleos, así como también el tamaño de las neuronas motoras. Más aún, los hallazgos experimentales indican que en el músculo esquelético,  la testosterona eleva la expresión de miostatina, la biogénesis mitocondrial, la expresión de mioglobina y el contenido de IGF, lo cual resulta en aumenta de la actividad del músculo esquelético. Obviamente, el crecimiento muscular y el incremento en fuerza y potencia pueden aumentar el rendimiento. Adicionalmente, los andrógenos estimulan la formación de hueso, directamente y a través de su aromatización local en estrógenos. Más aún, el incremento en fuerza y masa muscular estimulado por los andrógenos promueve la formación de hueso. La testosterona también estimula la formación de nuevos eritrocitos y eleva los niveles circulantes de hemoglobina, aparentemente como resultado de la secreción de más eritropoyetina y menos hepcidina. Los experimentos revelan una relación lineal entre los niveles de hemoglobina y el consumo máximo de oxígeno durante el ejercicio.   Los andrógenos también pueden ejercer efectos conductuales y psicológicos que influyen en el rendimiento atlético. La administración de testosterona exógena en hombres aumenta la conducta competitiva y dominante, reduce el temor y promueve la conducta de alto riesgo.

   La influencia de los niveles endógenos de andrógenos en el rango normal sobre el rendimiento atlético ha sido muy poco estudiada en mujeres, mientras en hombres hay evidencia de una asociación entre niveles normales de testosterona  endógena y rendimiento físico en atletas y no atletas. Una razón para la carencia de tal investigación en mujeres podría ser las complicaciones introducidas por las variaciones hormonales  durante el ciclo menstrual y el uso de anticonceptivos. Un estudio que incluye atletas femeninas (n=22) demostró que los niveles plasmáticos de testosterona en reposo se correlacionan positivamente con el rendimiento explosivo. En otro estudio, se examinaron más de 100 atletas olímpicas suecas y controles sedentarios de la misma edad e IMC con respecto a masa muscular y ósea, fuerza muscular y perfil de andrógenos en suero y orina. Aunque las atletas exhibieron niveles de andrógenos en suero en el rango normal, sus niveles de precursores de andrógenos, incluyendo DHEA, fueron mayores y los niveles de estrona menores que los correspondientes a los controles. Adicionalmente, los niveles de DHT y DHEA en suero se correlacionaron positivamente con el rendimiento físico de las atletas. Esta observación es importante porque la evidencia acumulada indica que, en las mujeres, la DHEA es el mayor precursor de andrógenos bioactivos al ser convertida intracelularmente en testosterona y DHT, las cuales se unen al receptor de andrógenos. Estos hallazgos indican que, en atletas femeninas, aun los niveles normales de andrógenos endógenos se correlacionan positivamente con la masa magra y el rendimiento físico.

   En conclusión, la evidencia emergente indica que la testosterona incrementa la masa y fuerza musculares, estimula la eritropoyesis, promueve la conducta competitiva y aumenta el rendimiento físico de las mujeres. Adicionalmente, los niveles de testosterona en el rango normal se correlacionan con la masa muscular y el rendimiento físico en atletas femeninas. Más aún, entre estas atletas, la prevalencia de condiciones hiperandrogénicas, incluyendo PCOS y DSD, las cuales incrementan grandemente la producción de testosterona, es elevada. Estos hallazgos han dado lugar a la propuesta que el hiperandrogenismo esencial es beneficioso para el rendimiento atlético y juega un rol en la decisión de las mujeres para competir en actividades atléticas.  La testosterona circulante es considerada el factor más fuerte para explicar la ventaja masculina en el rendimiento deportivo.

Hirschberg AL (2020). Female hyperandrogenism and elite sport. Endocrine Connections 9: R81-R92.