Glucagón y aminoácidos plasmáticos

El glucagón fue descrito en 1923 como una sustancia hiperglucemiante  aislada de extractos acuosos de páncreas. El nombre glucagón es una combinación de glucosa y agonista y fue asignado a un péptido de 29 aminoácidos secretado por las células α de los islotes pancreáticos. Desde entonces, se acepta que el mayor rol fisiológico del glucagón es incrementar los niveles sanguíneos de glucosa. Por tanto, la supresión de la actividad del glucagón es considerada como una potencial forma de tratar la diabetes mellitus. Por otra parte, en 2012, se propuso un enfoque glucagonocéntrico de la diabetes mellitus que refuerza  el concepto del glucagón como una sustancia hiperglucemiante y, por consiguiente, un factor agravante de la diabetes mellitus. El enfoque glucagonocéntrico de la diabetes se basa principalmente en la observación que ratones con deficiencia del gen del receptor de glucagón (Gcgr^-/-) muestran bajos niveles de glucosa y resistencia a desarrollar diabetes después de la destrucción, inducida por estreptozotocina, de las células β de los islotes pancreáticos.  Sin embargo, además del glucagón, el péptido similar a glucagón- 1 (GLP-1) también es sobre producido por los ratones Gcgr^-/-. GLP-1 y glucagón derivan de un precursor común, el proglucagón. El GLP-1 es una incretina con efectos protectores sobre las células β además de sus efectos insulinotrópicos. Un incremento en la actividad del GLP-1, en combinación con la ausencia de actividad del glucagón, puede contribuir a la resistencia a la diabetes en  los ratones Gcgr^-/-.

   Los ratones con deficiencia de glucagón y GLP-1 (CGCKO) o con deficiencia de receptor de glucagón y GLP-1 (Gcgr^-/-Glp1r^-/-) desarrollan diabetes después de la inyección de estreptozotocina, indicando que el GLP-1 juega un rol importante en la resistencia a la diabetes que se observa en los ratones Gcgr-/-. Los ratones GCGKO y Gcgr^-/-Glp1r^-/- virtualmente son normoglucémicos bajo condiciones normales no diabéticas. Por tanto, la ausencia de actividad del glucagón per se no reduce los niveles sanguíneos de glucosa. La actividad del GLP-1 es un prerrequisito para disminuir los niveles sanguíneos de glucosa en ausencia de actividad del glucagón. Por el contrario, los niveles plasmáticos de aminoácidos aumentan en los ratones GCGKO y Gcgr-/-. Por tanto, la ausencia de actividad del glucagón per se es suficiente para incrementar los niveles plasmáticos de aminoácidos independientemente de la presencia o ausencia de GLP-1. La hiperaminoacidemia ha sido documentada en ratones y monos que reciben un anticuerpo contra el receptor de glucagón. Además de la hiperaminoacidemia, los defectos en la actividad del glucagón inducen un incremento en la masa de células α de los islotes pancreáticos. Los estudios en ratones demuestran que la ablación de receptores de glucagón en el hígado es suficiente para inducir la proliferación de células α. Estos datos demuestran que el glucagón tiene poco potencial para suprimir directamente la proliferación de células α y que factores derivados del hígado bajo el control del glucagón pueden regular la proliferación de células α. Los aminoácidos, especialmente la glutamina, están involucrados en la regulación  de la proliferación de células α.

   El glucagón juega un rol importante en la regulación de la concentración plasmática de aminoácidos. Los modelos de animales con deficiencia de glucagón no siempre muestran bajos niveles sanguíneos de glucosa, pero se caracterizan por tener hiperaminoacidemia. Más aún, está demostrado que la administración de glucagón disminuye la concentración plasmática de aminoácidos y que la hipoaminoacidemia es un síntoma mayor en el síndrome  glucagonoma. Por tanto, el exceso y la deficiencia de glucagón  resultan en hipoaminoacidemia e hiperaminoacidemia, respectivamente. Entre los aminoácidos plasmáticos, la glutamina está presente  en la más alta concentración, la cual puede alcanzar el orden milimolar, comparable con la concentración de glucosa, en animales con actividad defectuosa de glucagón. Los aminoácidos, incluyendo la glutamina, pueden servir como sustratos para la gluconeogénesis. Para funcionar como aminoácido glucogénico, la glutamina primero es convertida en glutamato  a través de una desaminación por la glutaminasa. El glucagón activa la glutaminolisis hepática. Los ratones deficientes en glutaminasa hepática (Gls2^-/-) tienen bajos niveles sanguíneos de glucosa y elevados niveles de glutamina.  Más aún, los ratones Gls2^-/- muestran un incremento de células α y los niveles de glucagón en ayunas. Estos datos demuestran que la alteración en la glutaminolisis en el hígado es suficiente para inducir proliferación de células α y una elevación de los niveles circulantes de glucagón, y que la glutamina es importante como mediador de la regulación por retroalimentación entre el hígado y las células α pancreáticas.

   El glucagón juega un rol esencial en la  retroalimentación entre el hígado y las células α pancreáticas, y ejerce efectos supresores sobre la concentración plasmática de aminoácidos, especialmente glutamina. En reconocimiento al efecto del glucagón como supresor de los niveles plasmáticos de glutamina, se ha propuesto el nombre alternativo “glutaminostatina”. El glucagón incrementa la glucogenolisis y la gluconeogénesis en los hepatocitos, por tanto, aumenta los niveles sanguíneos de glucosa. Los elevados niveles sanguíneos de glucosa estimulan, en las células β de los islotes pancreáticos, la secreción de insulina, la cual a su vez suprime la secreción de glucagón. El glucagón también convierte aminoácidos en sustratos disponibles para la gluconeogénesis y reduce los niveles plasmáticos de aminoácidos. Sin embargo, la ausencia de la actividad del glucagón per se es insuficiente para reducir el nivel sanguíneo de glucosa y si ocurre tal disminución es dependiente de GLP-1. La elevación de los niveles plasmáticos de aminoácidos induce la secreción de glucagón y la proliferación de células α. La comunidad científica espera que el análisis de las concentraciones plasmáticas de aminoácidos, especialmente glutamina, conjuntamente con las de glucagón, glucosa e insulina arrojen luces sobre los roles desconocidos del glucagón/glutaminostatina en condiciones fisiológicas y/o patológicas.

   La asociación entre los niveles plasmáticos de aminoácidos y el riesgo de diabetes tipo 2 ha sido analizada en numerosos estudios. Uno de esos estudios reporta que la alta concentración de glutamina y una alta relación glutamina/glutamato están asociadas con un menor riesgo de incidencia de diabetes tipo 2 en individuos japoneses. Otro estudio reporta que los niveles plasmáticos de glutamina y glucagón se encuentran aumentados en individuos daneses con resistencia a la insulina, y los investigadores sugieren que la resistencia al glucagón y la resistencia a la insulina juegan un rol en la desregulación del metabolismo. Por tanto, si la resistencia al glucagón es la causa del incremento en los niveles plasmáticos de glucagón, la intervención terapéutica debe estar dirigida a hacia la resistencia, pero no a suprimir la actividad del glucagón.

   En conclusión, el glucagón/glutaminostatina juega un rol esencial en la regulación homeostática de los niveles plasmáticos de aminoácidos. Los modelos animales con deficiencia de la actividad del glucagón se caracterizan por presentar hiperaminoacidemia e incremento de la masa de células α de los islotes pancreáticos. Por el contrario, la administración de glucagón  suprime la concentración plasmática de aminoácidos, incluyendo la glutamina. El glucagón también tiene un rol esencial en la retroalimentación entre el hígado y las células α de los islotes pancreáticos. La elevación en los niveles plasmáticos de aminoácidos induce la secreción de glucagón y la proliferación  de células α. La glutamina es el aminoácido con la más alta concentración plasmática y es un mediador de la retroalimentación entre el hígado y las células α. El glucagón activa la glutaminolisis hepática.

Fuente: Hayashi Y (2019). Glutaminostatin: another facet of glucagon as a regulator of plasma amino acid concentrations. Journal of Diabetes Investigation 10: 1391-1393.