Efectos anti-inflamatorios de la testosterona

El desarrollo y la progresión de las enfermedades crónicas están correlacionados con bajos niveles de testosterona (T) y biomarcadores inflamatorios, pero sus mecanismos son pobremente entendidos. La deficiencia de T (también conocida como hipogonadismo) en hombres viejos ha sido asociada con síndrome metabólico, neurodegeneración y mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV), independientemente de otros factores de riesgo. El bajo nivel de T se correlaciona con  elevados niveles de proteína C reactiva (PCR), proteína inflamatoria de macrófagos 1α y 1β y factor de necrosis tumoral α (TNF-α) en hombres jóvenes y viejos. La PCR,  un marcador sensible de la inflamación producido por el hígado, se correlaciona con la enfermedad cardiaca coronaria y muertes por  otras causas. Un estado inflamatorio debido a citoquinas pro-inflamatorias es particularmente evidente en la vejez y en pacientes con bajos niveles de T y obesidad. Por otra parte, es conocido que las adipoquinas son mediadores de la resistencia a la insulina y las principales adipoquinas involucradas son adiponectina, leptina, resistina, visfatina, quemerina, TNF-α, interleuquina (IL)-1, IL-6, Il-8, IL-10, inhibidor del activador de plasminógeno-1, proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) y proteína ligadora de retinol-4 (RBP-4). Los niveles elevados de citoquinas pro-inflamatorias juegan un rol crucial en el desarrollo de ECV y la terapia con T proporciona efectos beneficiosos sobre los marcadores fisiopatológicos  y los síntomas clínicos de la enfermedad cardiaca coronaria. La etiología de la elevación de los marcadores inflamatorios es aun incompletamente definida, pero la nutrición y la inactividad física  ejercen un rol primario. Poco se conoce acerca de  cómo las hormonas esteroides sexuales y las rutas inflamatorias pueden interactuar para influir en el proceso de envejecimiento y la progresión de enfermedades crónicas, incluyendo ECV y cáncer de próstata, en hombres.

   Los bajos niveles de T en hombres están significativamente asociados con niveles altos de marcadores inflamatorios en diferentes condiciones clínicas como obesidad, síndrome metabólico, insuficiencia cardiaca, hipogonadismo, diabetes tipo 2, entre otras. Todos los estudios reportan una correlación negativa entre bajos niveles de T y PCR. Un extenso estudio epidemiológico revela que los hombres con bajo nivel de T tienen mayor incidencia de obesidad, síndrome metabólico, cáncer e inflamación aguda. La mayoría de estudios reportan un evidente efecto protector de la T contra l inflamación independientemente de la condición clínica. Algunos estudios demuestran que la terapia con T en hombres con hipogonadismo produce una disminución en la concentración de adipoquinas. Aparentemente, la administración de T es más efectiva en reducir la inflamación en hombres con hipogonadismo que en hombres con eugonadismo. En hombres con eugonadismo, el efecto de la T es dosis-dependiente y las dosis bajas son inefectivas.

   La T y la obesidad son interactivas y la relación inversa entre nivel de T y masa grasa corporal ha sido confirmada. Los andrógenos son muy activos en la regulación del metabolismo y la distribución de tejido adiposo debido a la presencia del receptor de andrógeno (AR) en los adipocitos. El AR está presente en los preadipocitos con mayor expresión en los depósitos de grasa visceral que en los subcutáneos.  Los adipocitos también expresan receptor de estrógeno (ER), α y β. La activación del ERα en hombres y mujeres tiene un efecto  protector contra la acumulación de grasa corporal, la inflamación y la fibrosis. En hombres, la acumulación de grasa visceral es significativamente mayor que en las mujeres debido a la baja activación del ERα. La grasa visceral se correlaciona con síndrome metabólico y ECV, independientemente de otras medidas de adiposidad. El efecto más consistente de los andrógenos sobre la grasa corporal es la activación de la lipólisis y la inhibición de la actividad de la lipoproteína lipasa del tejido adiposo. Los andrógenos inhiben marcadamente la adipogénesis bloqueando la diferenciación de preadipocitos, subcutáneos y viscerales, en adipocitos en ambos sexos. La T y la dihidrotestosterona (DHT) regulan a las células pluripotentes mesenquimales determinando su desarrollo preferencial en la línea miogénica más que en la línea adipogénica. Las células pluripotentes mesenquimales son dependientes de andrógenos y tienen efectos recíprocos sobre células musculares y adiposas.  El efecto de los esteroides sexuales sobre la diferenciación de preadipocitos puede explicar el dimorfismo sexual de la distribución de grasa corporal. Los andrógenos no aromatizables, como la DHT, tienen un fuerte efecto inhibidor sobre la diferenciación de “stem cells” mesenquimales humanas y preadipocitos humanos en los depósitos de grasa subcutáneos y viscerales en hombres, mientras en las mujeres este efecto no está claro. Los estrógenos favorecen el desarrollo de células grasas en el tejido adiposo subcutáneo y lo inhiben en la grasa visceral. Un alto nivel de andrógenos inhibe los depósitos de tejido adiposo y mejora la resistencia a la insulina y la tolerancia a la glucosa en hombres y mujeres. Entonces, la administración de T ejerce un efecto anti-inflamatorio primario reduciendo la masa grasa, la cual es la fuente de muchas citoquinas inflamatorias.

   La T interactúa con muchas citoquinas pro-inflamatorias.  La leptina, la hormona más específica secretada por los adipocitos, está asociada con la expansión del tejido adiposo y con el índice de masa corporal (IMC). La concentración de leptina es significativamente mayor en los individuos obesos que los delgados y para un IMC dado, la concentración de leptina  es mayor en mujeres que en hombres. La leptina reduce la secreción de T en el testículo de roedores inhibiendo la isoforma del receptor de leptina presente en las células de Leydig. La T, a su vez, inhibe la secreción de leptina en hombres, independientemente del IMC, lo cual sugiere que la T ejerce un efecto inhibidor sobre los adipocitos. En hombres con síndrome metabólico, el nivel de leptina es alto, mientras el nivel de T es más bajo que en sujetos normales. Por el contrario, en mujeres, los niveles de andrógenos se correlacionan positivamente con altos niveles de leptina en el síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS), lo cual evidencia un dimorfismo sexual de la T sobre la secreción de leptina. Hay un efecto bidireccional entre la secreción de leptina y la de T. la carencia de leptina o de receptor de leptina en humanos y ratones provoca obesidad e infertilidad. La leptina tiene un efecto modulador sobre la función de las células de Leydig, inhibiendo la producción basal de T. Hay una significativa correlación inversa entre los niveles plasmáticos de leptina  con T e IMC en hombres. La administración de T por corto tiempo a jóvenes con pubertad retardada disminuye las concentraciones de leptina e insulina y, por lo tanto, la obesidad. El efecto anti-obesidad de la T puede ser mediado por la supresión de leptina.

   La adiponectina, la citoquina de mayor expresión en los adipocitos, se correlaciona inversamente con desordenes metabólicos y ECV. Un elevado nivel de adiponectina es expresado en hombres y mujeres  delgados y se correlaciona con una mejor sensibilidad a la insulina y un bajo nivel de TNF-α. El nivel de adiponectina es bajo en obesos en comparación con sujetos sanos quienes tienen mayor nivel de adiponectina y menor riesgo de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). Los pacientes con DMT2 y ECV tienen menor nivel de adiponectina que los pacientes diabéticos sin ECV. Más aún, los niveles plasmáticos de adiponectina aumentan significativamente después de una reducción en el  peso corporal en sujetos diabéticos y no diabéticos. Los niveles circulantes de adiponectina tienen un dimorfismo sexual porque normalmente son mayores en mujeres que en hombres, la masa corporal influye más en las mujeres que en los hombres.  En las mujeres con PCOS, el nivel de adiponectina es reducido y se correlaciona más con la resistencia a la insulina que los andrógenos. En hombres jóvenes, el tratamiento agudo con T determina una reducción de los niveles de adiponectina de alto peso molecular (HMW) y un nivel bajo de T está asociado con aumento en los niveles de adiponectina HMW. La terapia con T ejerce un efecto supresor directo sobre la secreción de adiponectina en hombre con DMT2. El estradiol tiene un efecto opuesto, estimula la secreción de adiponectina. En ratas, la T controla directamente las diferencias sexuales en adiponectina mediante la activación de efectos mediados por andrógenos que regulan  la secreción y el metabolismo de la adiponectina. Los cambios en los niveles circulantes de adiponectina se correlacionan altamente con los niveles de andrógenos,  pero no con los niveles de estrógenos.

   La osteoprotegerina (OPG) es una citoquina de la familia TNF que regula la resorción ósea y el metabolismo del calcio en huesos y tejidos vasculares. La grasa corporal es  una potencial fuente de OPG. La OPG ha sido propuesta como mediador de la calcificación vascular. Los altos niveles plasmáticos de OPG se correlacionan con mayor incidencia de mortalidad por ECV, calcificación vascular en coronarias y aorta y enfermedad arterial en DMT2. El nivel de OPG es inhibido por los andrógenos, mientras los estrógenos muestran el efecto opuesto. Esta diferencia sobre la secreción de OPG puede explicar porque la T es menos eficiente que el estradiol para inhibir la resorción ósea en humanos. La administración de T en hombres reduce significativamente el nivel de OPG, lo cual disminuye la incidencia del riesgo de ECV. En mujeres, los niveles de OPG se correlacionan positivamente con el nivel de T. en mujeres premenopáusicas,  la obesidad favorece el incremento en los niveles plasmáticos de OPG, mientras la pérdida de peso tiene el efecto contrario. En mujeres con PCOS, el nivel de OPG es menor que las mujeres no hiperandrogénicas. Entonces, la producción de OPG es inhibida por T en hombres, menos evidente en mujeres donde la masa grasa corporal tiene un efecto prevalente.

   El TNF-α es una potente citoquina secretada por los macrófagos que infiltran el tejido adiposo en humanos obesos. El TNF-α media la apoptosis, la resistencia a la insulina y la lipólisis en el tejido adiposo. Asimismo, promueve el primer estadio de la ateroesclerosis incrementando el transporte de lipoproteínas de baja densidad  a través de las células endoteliales. La T atenúa significativamente la liberación de TNF-α de una manera dosis dependiente, puede reducir la respuesta inflamatoria y modular al sistema inmune. La terapia con T en hombres con DMT2 causa una reducción de la producción de TNF-α. En mujeres jóvenes con sobre peso y mujeres obesas con PCOS, los altos niveles de TNF-α se correlacionan positivamente con el nivel de andrógenos y la resistencia a la insulina.

   La MCP-1 es una citoquina secretada por adipocitos en sujetos obesos y promueve la infiltración de monocitos/macrófagos en el tejido adiposo. El nivel de MCP-1 es significativamente alto en sujetos obesos, lo cual sugiere que la inflamación crónica se debe al exceso de adiposidad. El nivel bajo de T y el nivel alto de estradiol tienen efectos adversos directos sobre la MCP-1. En adipocitos cultivados con monocitos, la activación del AR determina la supresión de la liberación de MCP-1. En mujeres, un alto nivel de andrógenos se correlaciona con un significativo incremento en el nivel de MCP-1 y con obesidad abdominal.

   La IL-6 es una citoquina que juega un rol fundamental en la inflamación, la respuesta inmune y la hematopoyesis. La IL-6 es secretada principalmente por tejido adiposo blanco, músculo esquelético e hígado. La expresión de IL-6 se correlaciona con la obesidad abdominal, el IMC y el nivel de ácidos grasos libres. En tejido adiposo e hígado, la IL-6 ejerce la actividad pro-inflamatoria responsable de la resistencia a la insulina. La IL-6 también es producida por el músculo esquelético durante el ejercicio y afecta la masa de tejido adiposo blanco regulando la capacidad de captación de glucosa y factores lipogénicos y lipolíticos. Después de un ejercicio físico intenso, la producción de IL-6 se correlaciona inversamente con el nivel de T. Después de una pérdida de peso, el nivel plasmático de IL-6 disminuye y mejora la sensibilidad a la insulina. El tratamiento con T en hombres viejos con DMT2 reduce la producción de IL-6.

   La resistina es una citoquina pro-inflamatoria que tiene el mayor efecto en la promoción de ateroesclerosis y ECV, y es usada como marcador de insuficiencia cardiaca. El nivel plasmático de resistina se correlaciona positivamente con la enfermedad arterial coronaria. La resistina muestra una significativa correlación con resistencia a la insulina, obesidad e inflamación en los pacientes con DMT2 y puede ser un enlace entre resistencia a la insulina y andrógenos. Sin embargo, aunque la terapia con T en hombres hipogonadales con DMT2 disminuye los niveles de leptina y adiponectina, no se ha observado ningún efecto significativo sobre el nivel de resistina.

   La concentración plasmática de visfatina está aumentada en personas con sobrepeso/obesidad, DMT2, síndrome metabólico y ECV. En pacientes con síndrome metabólico, la visfatina se correlaciona con adiponectina, mientras en los pacientes sin síndrome metabólico, los niveles circulantes de visfatina se correlacionan significativamente con los niveles de glucosa, insulina y triglicéridos. El elevado nivel circulante de visfatina es una característica intrínseca de PCOS, lo cual convierte a esta adipoquina en un potencial biomarcador de PCOS.

   En conclusión, el nivel de T es determinante en la regulación de los procesos inflamatorios a través de la inhibición de  la expansión, diferenciación y función de los adipocitos, y la supresión de la formación de citoquinas (leptina, TNF-α, IL-6, MCP-1, resistina). Un bajo nivel de T tiene implicaciones para la salud metabólica en hombres y mujeres y debe ser considerado un factor de riesgo. Los adipocitos son la fuente primaria de las más importantes adipoquinas responsables de la inflamación y enfermedades crónicas. El efecto inhibidor de los andrógenos sobre la secreción de adipoquinas también puede interferir en la carcinogénesis reduciendo la progresión y difusión  de la enfermedad. El bajo nivel de T se correlaciona con un alto nivel de adipoquinas  e inflamación y la terapia con T es necesaria para restaura el nivel fisiológico.

Fuente: Bianchi VE (2019). The anti-inflammatory effects of testosterone. Journal of the Endocrine Society 3: 91-107.