Chemerina y balance energético

La chemerina, codificada por el gen Rarres2 (retinoic acid receptor responder 2), también conocido como TIG2 (tazarotene-induced gene 2), es una adipoquina con roles autocrinos, paracrinos y endocrinos. La chemerina es una citoquina inflamatoria descubierta originalmente como un gen que responde al ácido retinoico en lesiones de la piel con psoriasis, lo cual implica un rol inmunomodulador. Inicialmente, la chemerina fue llamada TIG2 porque incrementa su expresión después del tratamiento de cultivos de piel con tazarotone, un retinoide sintético. Posteriormente, fue caracterizado como gen que responde a retinoides y por lo tanto fue llamado receptor que responde a retinoides 2 (Rarres 2). La respuesta de la chemerina al ácido retinoico fue confirmada más tarde en varias células y  tejidos. Varios estudios revelaron  que la chemerina es altamente expresada en tejido adiposo blanco (TAB), hígado y pulmones mientras su receptor CMKLR1 es expresado predominantemente en adipocitos y células inmunes.

   En células de mamíferos, la chemerina es inicialmente sintetizada como un pro-precursor (preprochimerina) de 163 aminoácidos. La “truncación” N-terminal del péptido señal de 20 aa resulta en la liberación de un precursor inactivo (prochemerina-S163) en los nichos extracelulares o la circulación sistémica. En el medio extracelular, el precursor requiere un clivaje C-terminal en varios sitios para generar chemerina activa y desactivada. Por ejemplo, el clivaje proteolítico en el extremo C-terminal por plasmina, elastasa y catepsina G activa la chemerina y genera varias isoformas (chemerina-K158, -S157 y -F156) con diferentes afinidades por el CMKLR1. El posterior clivaje de la chemerina bioactiva por una quimasa produce chemerina-F154 y termina su actividad. Entonces, el procesamiento enzimático del extremo C-terminal sirve como mecanismo regulador clave para determinar la concentración local y sistémica de la chemerina activa. Hasta el presente se han identificado ocho serina proteasas para el procesamiento del extremo C-terminal de la chemerina y su precursor. Estas serina proteasas generalmente son secretadas en la matriz extracelular o el plasma para ejercer su efecto biológico. 

   Después de ser secretado, el precursor de  chemerina es procesado por varias proteasas extracelulares pertenecientes a las cascadas de coagulación, fibrinolítica e inflamación, las cuales son expresadas diferencialmente en diferentes tejidos y por lo tanto producen diversas isoformas de la chemerina. Aunque el precursor inerte de chemerina es la isoforma dominante en el plasma de humanos sanos, en condiciones de inflamación han sido detectadas diferentes isoformas en sangre (chemerina-A155, -S157 y-K158), liquido cerebroespinal (chemerina-K158), ascitis (chemerina-S157), hemofiltrado (chemerina-F154) y liquido sinovial (chemerina-K158). Los resultados de los análisis con espectrometría de masa indican que la generación de chemerina bioactiva tiene lugar en las etapas iniciales de la inflamación. Por otra parte, los análisis con ELISA usando anticuerpos contra  péptidos C-terminal han demostrado que la chemerina-K158 es la isoforma dominante en  líquido sinovial de pacientes con artritis. Varios estudios reportan que la fracción de chemerina bioactiva es mucho mayor en líquido cerebroespinal y líquido sinovial de pacientes con artritis que en el plasma de voluntarios sanos. En el tejido adiposo de pacientes con obesidad, las isoformas de la chemerina exhiben un perfil diferente al del plasma con niveles mínimos de precursor de chemerina y niveles significativos de chemerina-S157 bioactiva.

   La chemerina tiene varios roles en la patogenia de enfermedades inflamatorias y metabólicas en múltiples órganos, incluyendo tejido adiposo, pulmón, piel, sistema cardiovascular, tracto reproductivo, tracto gastrointestinal, esqueleto y articulaciones. La función biológica de la chemerina como modulador pro- o anti-inflamatorio  se mantiene controversial. En el inicio de la reacción inflamatoria, las células polimorfonucleares son reclutadas en el sitio dañado, donde promueven la generación de chemerina bioactiva mediante la liberación en el medio de las proteasas elastasa y catepsina G. En seguida, la chemerina aumenta la quimiotaxis de células dendríticas inmaduras y macrófagos para el inicio de la respuesta inmune. Por el contrario, el tratamiento con chemerina reduce el reclutamiento de neutrófilos y macrófagos  en el sitio de la inflamación y la expresión de citoquinas pro-inflamatorias dependiendo de los sistemas biológicos. Estos estudios sugieren que la chemerina actúa como un modulador pro-inflamatorio o anti-inflamatorio dependiendo de los sistemas biológicos. Un cambio fundamental en el entendimiento de la función de la chemerina ocurrió en el año 2007 cuando se encontró que la chemerina es altamente expresada en el TAB. Los estudios posteriores revelaron que la chemerina actúa sobre su receptor CMKLR1 para afectar la adipogénesis, la angiogénesis y la inflamación en el tejido adiposo. La chemerina, además del metabolismo de lípidos, influye en la desregulación del metabolismo de la glucosa. En concordancia con los importantes roles de la chemerina en el metabolismo de glucosa y lípidos, los datos clínicos indican que los niveles de chemerina local y/o circulante aumentan en los pacientes con obesidad, diabetes y enfermedad cardiovascular.

   Como proteína quimioatrayente, la chemerina fue identificada inicialmente como ligando natural del receptor acoplado a proteína G CMKLR1, también conocido como ChemR23. Más tarde, debido a una secuencia idéntica, la chemerina también fue reconocida como ligando del receptor GPR1, otro receptor acoplado a proteína G. El tercer receptor de chemerina, CCRL2 (chemokine (C-C motif) receptor-like 2), fue identificado en experimentos con ensayos de unión. La chemerina se une con similar afinidad a CMKLR1 y GPR1, pero con baja afinidad al CCRL2. Los receptores de chemerina exhiben perfiles de expresión célula-específicos, por lo que la comparación de la activación del receptor en un mismo tejido se vuelve muy difícil.

   El CMKLR1 es un receptor acoplado a la proteína G_i/o que activa su señal intracelular a través de las rutas  proteína quinasa activada por mitogenos (MAPK), quinasa regulada por señal extracelular (ERK) y fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K)-AKT para regular funciones biológicas como angiogénesis e inflamación y es ampliamente expresado en diferentes órganos y tejidos. El CMKLR1 es expresado en el sistema inmune con alto nivel de transcripción  en macrófagos, células “killer” naturales, células dendríticas inmaduras y leucocitos. Adicionalmente, ha sido detectado en el sistema cardiovascular (incluyendo células de músculo liso, células endoteliales y cardiomiocitos), el sistema reproductivo y la piel. En línea con el rol de la chemerina como adipoquina, el CMKLR1 es expresado en el tejido adiposo con mayores niveles en los adipocitos blancos que en los adipocitos marrones. En el cerebro, el CMKLR1 se encuentra en microglías del hipocampo y células ependimales y tanicitos del hipotálamo. El GPR1 es expresado predominantemente en el sistema nervioso central (células de glioblastoma, microglías y células similares a fibroblastos), aunque también ha sido reportado en células de la piel, adipocitos blancos, células de Leydig y células granulosas. El GPR1 activa las rutas de señalización ERK1/2-MAPK. Por otra parte, la unión de chemerina a los receptores CMKLR1 y GPR1 promueve rutas dependientes de RhoA/ROCK. La unión de la chemerina al receptor CCRL2 no induce rutas de señalización y es designado como un receptor  atípico, silente.  El CCRL2 tiene la capacidad de amplificar la concentración local de chemerina para la interacción con el CMKLR1.

   Varios estudios sugieren que la chemerina juega un rol crucial en la adipogénesis y está implicada en el control del tejido adiposo, la regulación de la homeostasis de la glucosa y el desarrollo de obesidad. En general, resultados contradictorios han sido reportados con relación al rol de la chemerina en el metabolismo corporal. Inicialmente, los estudios en humanos reportaron que la expresión del gen chemerina y los niveles circulantes se correlacionan positivamente con el incremento del índice de masa corporal y los biomarcadores relacionados con la obesidad. En apoyo de esta noción, los niveles plasmáticos de chemerina aumentan en ratones con obesidad inducida por dieta y disminuyen con el ayuno. En ratas mantenidas con dieta restringida, la disminución de chemerina en el TAB está asociada con una disminución en la concentración plasmática de chemerina. Cuando se suspende la restricción y las ratas son realimentadas, aumentan la expresión de chemerina en el TAB y la concentración plasmática de chemerina. Sorprendentemente, la inyección intraperitoneal de chemerina en ratas resulta  en disminución de peso corporal. Esto contradice la noción que los niveles plasmáticos elevados de chemerina promueven la obesidad. En este contexto, un estudio con inyecciones de chemerina directamente en el cerebro sugiere que hay una respuesta bimodal sobre el peso corporal y la ingesta de alimento. La inyección intracerebroventricular (icv) aguda de chemerina disminuye el peso corporal mientras la infusión crónica incrementa el peso corporal. Entonces, la chemerina puede ejercer acciones biológicas diferentes dependiendo del tiempo investigado. Por otra parte, las inyecciones intraperitoneales de chemerina en ratones sanos  no afectan la tolerancia a la glucosa, pero incrementan la intolerancia a la glucosa  en ratones ob/ob y db/db. Los ratones Gpr1-knockout alimentados con dieta rica en grasas incrementan la intolerancia a la glucosa, pero no se observan cambios en el peso corporal, la composición corporal y el gasto de energía.

   La chemerina y sus receptores se localizan en distintas regiones cerebrales, lo que indica un potencial rol central. En ratas y ratones, la chemerina es expresada en el hipotálamo. En ratas, el CMKLR1 es expresado en corteza prefrontal, hipocampo, cerebelo e hipotálamo. CMKLR1 y GPR1 son altamente expresados en el cerebro de ratón, pero la especificidad tisular no ha sido identificada entre las diferentes regiones cerebrales. En el hipotálamo de la rata,  la chemerina y el CMKLR1 se localizan en células ependimales y tanicitos de tercer ventrículo y núcleo arqueado, áreas relacionadas con la regulación del apetito. El receptor CCRL2 también se localiza en el hipotálamo e incrementa la señal local de la chemerina. En ratones, la chemerina es expresada predominantemente en células ependimales pero no en los tanicitos. La observación que la chemerina no es expresada uniformemente en el hipotálamo sugiere que juega  roles diferentes en regiones distintas.  La relación entre la chemerina y la regulación del apetito y el peso corporal en el hipotálamo fue identificada inicialmente en investigaciones sobre expresión de genoma.  Las investigaciones posteriores en ratas F344 sensibles al fotoperíodo  identificaron a la chemerina como blanco de la señal de ácido retinoico en el hipotálamo. Las inyecciones de ácido retiónico todo trans en el tercer ventrículo de ratas F344 incrementaron la expresión de chemerina en células ependimales  y tanicitos. En el hipotálamo de las ratas F344, la chemerina es regulada fuertemente por cambios en el fotoperíodo. Más aún, la administración icv de chemerina en ratas F344 altera la ingesta de alimento y el peso corporal con cambios asociados en los neuropéptidos hipotalámicos involucrados en la alimentación y el crecimiento. Sin embargo, esta respuesta en las ratas F344 es transitoria y no sostenida en el tiempo. En otro estudio, los investigadores usaron inyecciones periféricas de chemerina y observaron una reducción en la ingesta de alimento y el peso corporal, pero solamente un efecto menor sobre la expresión de los neuropéptidos hipotalámicos. Estos estudios indican que la chemerina puede no actuar directamente a través de las rutas neuroendocrinas conocidas que regulan el apetito para ejercer sus efectos. Esta idea es apoyada por el hallazgo que ratones que carecen de CMKLR1 exhiben reducción de la ingesta de alimento y el peso corporal pero no cambios en los neuropéptidos hipotalámicos. Una posibilidad es que la chemerina puede jugar un rol en la remodelación celular del hipotálamo. La administración central de chemerina (aguda o crónica) incrementa la expresión de vimentina, una proteína usada como marcador para visualizar células ependimales y tanicitos. Adicionalmente, la infusión central de larga duración de chemerina  resulta en cambios morfológicos en el hipotálamo. Estos resultados sugieren que la chemerina juega un rol importante en la remodelación hipotalámica disparando cambios de larga duración en la regulación del peso corporal y la ingesta de alimento. Independientemente del rol neuroendocrino de la chemerina, el CMKLR1 es regulado al alza en pacientes con enfermedad de Alzheimer y ratones y ha sido identificado como un receptor para péptidos amiloides-β, lo cual sugiere un potencial rol de la chemerina en el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Adicionalmente, la expresión de CMKLR1 en hipocampo y corteza prefrontal  de ratas ha sido relacionada con depresión, posiblemente a través de la activación  de resolvinas, agregando otro nivel de complejidad al rol biológico de la chemerina.

   La chemerina y el CMKLR1 son expresados en altos niveles en el TAB pero en bajos niveles en el tejido adiposo marón (TAM). El TAM está asociado con la termogénesis, lo cual sugiere que la chemerina ejerce su efecto sobre el peso corporal regulando la adipogénesis más que la termogénesis. Sin embargo, recientemente se ha demostrado que la pérdida de CMKLR1 suprime la expresión de genes relacionados con la termogénesis en TAB y TAM. Debido a su capacidad para producir calor, en vez de ATP, que resulta en pérdida de peso, el TAM ha sido identificado como un potencial blanco para el tratamiento de la obesidad. Por otra parte, el ácido retinoico juega un rol clave en la regulación de la termogénesis del TAM. Dado que la chemerina es regulada  por la señal de ácido retinoico, es posible que la chemerina promueva la actividad del TAM y/o la marronización del TAB. Durante la diferenciación de preadipocitos humanos en adipocitos, la expresión de chemerina y CMKLR1 aumenta dramáticamente. La activación del eje chemerina-CMKLR1 facilita la proliferación y diferenciación  de los preadipocitos a través de la inducción de las cascadas de señalización AKT-mTOR y ERK.

   El CMKLR1 es expresado en células endoteliales de tejido adiposo humano y es regulado al alza por citoquinas pro-inflamatorias. La chemerina activa rutas angiogénicas  a través de las señales  PI3K-AKT y MAPK-ERK e induce angiogénesis in vitro promoviendo la proliferación, diferenciación y migración de células endoteliales. La expresión de chemerina en células endoteliales ha sido asociada con la regulación al alza del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que promueve la angiogénesis. El tejido adiposo, además de adipocitos y células endoteliales,  contiene células inmunes. Es ampliamente aceptado que el incremento de la adiposidad está asociada con inflamación sistémica de bajo grado  crónica. El inicio de la inflamación local y sistémica  por la interacción adipocito-inmunocito contribuye significativamente  a la resistencia a la insulina y la obesidad. El CMKLR1 es expresado las células inmunes que se acumulan en el tejido adiposo obeso, incluyendo células dendríticas, macrófagos y células killer. Un estudio reciente confirma que la chemerina recluta células dendríticas circulantes en el tejido adiposo visceral. Por lo tanto, la chemerina exacerba la adiposidad reclutando células inmunes en el tejido adiposo. El incremento en la concentración plasmática de chemerina que ocurre en la obesidad se correlaciona con el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2  en humanos. La chemerima y su receptor CMKLR1 son expresados en las células β del páncreas, lo que implica un rol en la modulación de la secreción de insulina. En efecto, la señal chemerina incrementa la secreción de insulina  aunque el mecanismo preciso no está claro. La chemerina también regula la sensibilidad a la insulina y la captación de glucosa. La chemerina, regulada al alza en obesidad y diabetes, reduce la captación de glucosa en hígado pero no en tejido adiposo o músculo esquelético. Más aún, la pérdida de chemerina altera la supresión inducida por insulina  de la producción  hepática de glucosa.

   En conclusión, la chemerina, codificada por el gen Rarres2, es una adipoquina involucrada en inflamación, adipogénesis, angiogénesis y metabolismo energético.  En humanos, los niveles locales y circulantes de chemerina se correlacionan positivamente con el índice de masa corporal y biomarcadores  relacionados con la obesidad. La chemerina incrementa la ingesta de alimento en animales estacionales a través de su acción sobre los tanicitos del hipotálamo.

Fuente: Helfer G y Wu GF (2018). Chemerin: a multifaceted adipokine involved in metabolic disorders. Journal of Endocrinology 238: R79-R94.