Endocanabinoides y tracto gastrointestinal

La planta Cannabis sativa es la droga ilícita más comúnmente usada para propósitos recreacionales en el mundo. Actualmente, muchos pacientes usan  cannabis para obtener alivio en  una amplia variedad de síntomas, comúnmente de origen gastrointestinal (GI), particularmente náuseas y dolor. La eficacia terapéutica de la cannabis en el tratamiento de la disfunción GI se debe a que el tracto GI expresa receptores canabinoides y N-araquidonoiletanolamina (anandamida, AEA) y 2-araquidonoilglicerol (2-AG), sus ligandos endógenos mejor caracterizados. Clásicamente, los receptores canabinoides conjuntamente con AEA, 2-AG y las enzimas que sintetizan y degradan canabinoides forman el sistema endocanabinoide (SEC). Sin embargo, a partir de 1995, el término endocanabinoide (EC) ha sido ampliado  para incorporar a otros ligandos endógenos recientemente identificados como 2-araquidonoilglicerol éter (noladin éter, N-araquidonoil-dopamina (NADA) y O-araquidonoiletanolamina (virodamina).  Por otra parte, en años recientes, han sido descritos varios mediadores derivados de lípidos, estructuralmente relacionados con los EC clásicos. Estos análogos incluyen a N-linoleyletanolamina (LEA), N-oleoiletanolamina (OEA), N-palmitoyletanolamina (PEA) y N-estearoiletanolamina (SEA), los cuales actúan sinérgicamente con los EC clásicos.

   A diferencia de otros mediadores, los EC y sus congéneres no son almacenados en vesículas citoplasmáticas, sino que son sintetizados “por demanda” a partir de precursores de membrana. Después de su liberación en el espacio extracelular, estos compuestos de vida media corta, son rápidamente removidos por transportadores de membrana y degradados por enzimas específicas. Los EC son capaces de ejercer sus múltiples actividades a través de la unión con un gran número de receptores que aún no han sido identificados completamente. Los receptores mejor caracterizados son los receptores canabinoides tipo 1 y 2 (CB1 y CB2), dos receptores acoplados a proteína  expresados en los sistemas nerviosos central y periférico, así como también  en numerosas células no neurales. El CB1 es responsable de los clásicos efectos psicotrópicos de la marihuana y es expresado principalmente en el sistema nervioso central (SNC). En el tracto GI, el CB1 es expresado en los plexos mientérico y submucoso  del sistema nervioso entérico, principalmente por motoneuronas, interneuronas y neuronas aferentes primarias, pero también por células epiteliales. Por el contrario, el CB2 exhibe una distribución predominantemente periférica, con la más  alta tasa  de expresión en células del sistema inmune, aunque también se encuentra en neuronas entéricas. Los EC y los compuestos relacionados también exhiben varios efectos mediados por receptores  no CB1/CB2, con diferente afinidad. El receptor orfan acoplado  a proteína G 55 (GPR55), identificado en 1999, ha sido propuesto como el tercer receptor CB, aunque no ha sido estudiado muy extensamente. Uno de los receptores no CB mejor caracterizado para EC es el receptor transitorio potencial vanilloid tipo 1 (TRPV1), localizado principalmente en las fibras nerviosas aferentes primarias. El TRPV1, originalmente identificado como receptor para la capsaicina,  es activado por NADA y AEA tan efectivamente como la capsaicina. La AEA es un agonista completo de receptores TRPV1, pero también ejerce efectos indirectos a través de su unión con el CB1. Por otra parte, algunos EC se unen a receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR).

   Los compuestos similares a EC, como las N-acetiletanolamidas (NAE), tienen semejanza estructural con los EC clásicos, pero no exhiben actividad sobre receptores CB. Sin embargo, estos compuestos exhiben algunas actividades biológicas y rutas biosintéticas similares a las de los EC típicos, particularmente AEA. La síntesis de AEA  está acoplada con la formación de PEA, OEA y LEA. Aunque OEA y PEA no activan directamente a los CB, indirectamente potencian la señal EC compitiendo con los EC por la degradación enzimática o incrementando la afinidad por su receptor. PEA y OEA pueden reducir el catabolismo de AEA y por consiguiente aumentar la concentración de EA. Por otra parte, PEA y OEA son capaces de aumentar los efectos de la AEA sobre receptoresTRPV1. Estos compuestos están involucrados en  una variedad de funciones incluyendo el control de la ingesta de alimentos, la neuroprotección y la inhibición del dolor y la inflamación.  Los niveles de PEA aumentan en los tejidos inflamados, posiblemente como un efecto protector debido a sus propiedades analgésicas y anti-inflamatorias.

   En tracto GI de humanos y animales, los EC ejercen marcados efectos antipropulsivos mediados principalmente por una reducción en la liberación de acetilcolina a través de la activación de receptores CB1 presinápticos. Adicionalmente, las evidencias recientes sugieren que los efectos de los EC sobre la motilidad GI están relacionados con la inhibición de todos los componentes del reflejo peristáltico. En paralelo con la inhibición de la liberación de acetilcolina, los agonistas CB1inhiben significativamente la liberación de sustancia P y péptido intestinal vasoactivo (VIP), los cuales inhiben la contracción ascendente  y la relajación descendentes del reflejo peristáltico, respectivamente. Estas líneas de evidencias sugieren que los EC son capaces de reducir significativamente la contractilidad del músculo liso, principalmente a través de la unión con CB1. El receptor CB2 no parece tener un rol importante en el control de la motilidad intestinal en condiciones fisiológicas. Sin embargo, en modelos animales, los agonistas CB2 inhiben la motilidad intestinal en condiciones fisiopatológicas asociadas con inflamación intestinal.

   El rol de los EC en la regulación de la inflamación intestinal ha sido confirmado por la evidencia que el tratamiento farmacológico con inhibidores de la enzima ácido graso amida hidrolasa (FAAH), la cual convierte EC en ácido araquidónico,  previene el desarrollo de colitis en roedores. En modelos animales, estos efectos son dependientes  de CB1 y CB2. Por otra parte, los estudios en humanos demuestran un significativo incremento en la expresión de CB y niveles de EC en condiciones inflamatorias crónicas, incluyendo enfermedad intestinal inflamatoria, diverticulítis y enfermedades celíacas.

   El efecto mejor documentado  de los EC  es el control  de la sensibilidad visceral y los tratamientos basados en fitocanabinoides han sido  usados por mucho tiempo para controlar el dolor crónico. En años recientes, varios estudios han dilucidado el mecanismo molecular por el cual los EC son capaces de reducir el dolor visceral. La reducción del umbral de la sensibilidad visceral  a la distención  colorectal  es dependiente de CB1 y CB2. Los receptores CB1 y TRPV1 están íntimamente conectados  y el CB1 es capaz  de inhibir la actividad TRPV1 directa e indirectamente. La interconexión entre las rutas de señalización canabinoide y vanilloid puede tener un rol importante en la hiperalgesia visceral.

   En conclusión, el sistema EC es una ruta de señalización endógena involucrada  en el control  de varias funciones GI a nivel central y periférico. En el tracto GI, los EC tienen un rol importante en la regulación de la motilidad, secreción y sensibilidad, pero los EC también están involucrados en la regulación de la inflamación intestinal. La interacción entre las rutas de señalización canabinoide y vanilloid puede tener un rol importante en la hiperalgesia visceral.

Fuente: Pesce M et al (2018). Endocannabinoid-related compounds in gastrointestinal diseases. Journal of Cellular and Molecular Medicine 22: 706-715.