Taquikininas placentarias

La placenta es un órgano endocrino que secreta hormonas peptídicas durante el embarazo. A diferencia de otros tejidos endocrino, la secreción de la placenta es constitutiva: la síntesis y liberación de cada hormona peptídica  es controlada a nivel de la transcripción. En circunstancias normales, las hormonas peptídicas generalmente tiene vida media corta (<10 minutos) en la circulación. Esto podría significar una considerable carga metabólica para la placenta para mantener concentraciones sanguíneas significativas  de cada péptido a través del embarazo. Sin embargo, es conocido que muchas hormonas peptídicas placentarias  llevan a cabo una modificación post-translacional (MPT) que contiene fosfocolina (FC) que puede alargar la vida media del péptido. La proteína C reactiva (PCR), una proteína de fase aguda que se une fuertemente a FC, es secretada normalmente por el hígado como un pentámero estable en respuesta a una infección microbiana o a una enfermedad autoinmune. Las concentraciones sanguíneas de PCR son elevadas en el embarazo, particularmente en la preeclampsia y la placenta ha sido recientemente identificada como fuente de PCR. Dado que la vida media de la PCR en la circulación es de 19 horas aproximadamente, su unión a cualquier péptido placentario fosfocolinado podría provocar un incremento sustancial  en la vida media del péptido, acompañado por un incremento en la bioactividad debido a su capacidad para agrupar sus respectivos receptores en pentámeros.

   Las taquikininas son una familia  de péptidos biológicamente activos que se distinguen por contener el dominio  C-terminal común: Fen-X-Gli-Leu-Met-amida. En los humanos, hay cuatro miembros de la familia taquikinina: sustancia P (SP), endokinina (EKA/B, también conocida como hemokinina), neurokinina A (NKA) y neurokinina B (NKB). Estos péptidos actúan a través de tres receptores (NK1-3R) acoplados a proteína G. La SP y la EKA/B tienen la misma secuencia hexapeptídica (Gln, Fen-Fen-Gli-Leu-Met-amida) en su C-terminal y tienen preferencia por el NK1R. La NKA  tiene preferencia por el NK2R y la NKB por el NK3R. Los receptores  NK1R y NK2R se encuentran en el cerebro y en la periferia, pero el NK3R se encuentra principalmente en la periferia. Las taquikininas, como ejemplo de péptidos biológicamente activos, son únicas en ser expresadas en los sistemas nervioso, inmune y endocrino y están involucradas en la regulación de diversos procesos fisiológicos y patológicos. Las taquikininas NKB y EKB se encuentran en la placenta.

   El primer gen taquikinina identificado en la placenta fue el TAC3 que codifica al precursor de la NKB. El decapéptido NKB ha sido detectado  en la placenta humana  y en la sangre de mujeres embarazadas. Elevadas concentraciones del péptido en el rango nanomolar se encuentran en la sangre de mujeres que sufren preeclampsia. En embarazadas sanas, la estimulación normal  de NK3R periféricos puede causar  un modesto incremento en la frecuencia cardiaca, contracción de la vena porta hepática y de vasos sanguíneos mesentéricos. Esto podría alterar la circulación sanguínea de otros órganos maternos como el útero. La placenta pobremente implantada que se observa en la preeclampsia responde hipersecretando NKB con sobre estimulación de NK3R que resulta en hipertensión arterial. La NKB también causa edema en pulmón e hígado similar al que se observa en la preeclampsia. Sin embargo, la NKB placentaria no reacciona con algunos anticuerpos contra la forma cerebral natural del péptido y el análisis de espectrometría de masa revela que tiene  mayor masa  y una MPT que contiene FC. El análisis de espectrometría de masa también indica que la MPT consiste en una variante del factor activador de plaquetas adherido por un enlace ester a la cadena lateral del residuo aspartato en la posición 4 del decapéptido NKB. Por otra parte, la evidencia reciente indica que la NKB es solamente un agonista parcial del NK3R y que la MPT fosfocolinada agregada por la placenta la convierte en un agonista completo del NK3R. La enzima fosfocolina transferasa B es expresada únicamente en la placenta de la mujer embarazada donde está asociada con el retículo endoplásmico, el sitio de síntesis del péptido NKB. La NKB no es el único péptido placentario con una MPT fosfocolinada. En la rata, los péptidos/proteínas placentarios hormona liberadora de corticotropina (CRH), pro-activina, folistatina y pro-hemokinina (endokinina), entre otros,  también presentan esta MPT, lo cual sugiere que tal MPT representa un mecanismo fundamental que regula la longevidad de hormonas peptídicas en la sangre y potencialmente modula su actividad biológica.

   La PCR es sintetizada en el hígado, se une fuertemente a FC y sus concentraciones sanguíneas son muy bajas en individuos sanos. Los niveles de PCR aumentan rápidamente en respuesta a la inflamación por infección bacteriana o por daño tisular.  La estructura de la PCR presenta cinco protomeros  formados en un pentámero estable, cada protomero tiene cinco sitios de unión para FC. La PCR circula  como pentámero y se une a la FC en la superficie de los microbios, la agregación resultante inicia la respuesta inmune. Elevadas concentraciones de PCR también se encuentran en la sangre de mujeres embarazadas, especialmente en la preeclampsia, con la placenta como fuente principal donde es sintetizada en el sincitiotrofoblasto. La acción coordinada de PCR y NKB–FC causa los síntomas de la preeclampsia. La simple unión  de la NKB-FC a la PCR podría resultar en un significativo incremento en la vida media de la taquikinina  placentaria de unos pocos minutos a varias horas, lo cual permite a la placenta mantener concentraciones sanguíneas significativas de NKB con una tasa de secreción relativamente baja. La unión de NKB-FC a la PCR podría también prevenir la endocitosis del NK3R y por consiguiente aumentar su potencia. En un embarazo normal, las bajas concentraciones de PCR unida a NKB-FC en NK3R periféricos resultan en una débil agrupación de NK3R en pentámeros en corazón, vena porta hepática y vasos mesentéricos provocando cambios en los vasos sanguíneos de la madre que benefician  al útero y la placenta. La sobre secreción de NKB-FC y PCR por alguna alteración placentaria podría provocar la sobre estimulación  y el agrupamiento de NK3R, lo cual podría originar los síntomas de la preeclampsia. La observación que la inhibición de la síntesis de fosfocolina transferasa placentaria y/o el bloqueo  de NK3R reduce la severidad  de los síntomas de la preeclampsia en ratas embarazadas tratadas con PCR, proporciona un considerable soporte  a esta hipótesis. 

   Aunque el gen para SP no es expresado en la placenta humana, el gen TAC4 que codifica a la EKA/B, el mayor agonista de NK1R, si es expresado. Hay cuatro variantes  del gen TAC4: α-TAC4, β-TAC4, γ-TAC4 y δ-TAC4, las cuales son expresadas en muchos tejidos del cuerpo. Las variantes γ-TAC4 y δ-TAC4 son altamente expresadas en la placenta. El péptido precursor pro-endokinina es inusual porque no contiene la clásica doble secuencia básica  del péptido taquikinina. Por lo tanto, la pro-endokinina más que  ser procesada a un péptido de 11 o 10  residuos como la sustancia P y la NKB, da origen a la endokinina que tiene una larga extensión N-terminal. La variante α-TAC puede dar origen al péptido EKA. Las variantes β, γ y δ-TAC podrían provocar la secreción del péptido EKB. La EKA contiene seis residuos extra insertados entre Trp¹⁵ /Glu¹⁶ con el resto de la secuencia igual a la de EKB. En EKA y EKB, la posición arginina (37 en EKA y 31 en EKB) ha sido sustituida por treonina que automáticamente remueve el doble sitio básico que presentan los precursores de  SP, NKA y NKB. La EKB de la placenta humana también es fosfocolinada  y es un péptido más  largo que la NKB placentaria. La extensión N-terminal  podría incrementar la potencia  de EKB en el NK1R. La endokinina humana tiene un residuo aspartato (el aminoácido con la MPT adherida en la NKB placentaria) en su extremo N-terminal para la potencial adherencia  de la MPT que contiene FC por la placenta. Como ocurre con la NKB-FC, la unión EKB-FC-PCR podría incrementar significativamente su vida media en la circulación y resultar en el agrupamiento de su receptor preferido, el NK1R.

   Aunque la NKB fue originalmente propuesta como la taquikinina secretada por la placenta que podría causar vasodilatación local vía NK1R, la EKB es claramente un candidato más confiable. La EKB-FC  en unión con la PCR placentaria podría incrementar su vida media de minutos a varias horas y también provocar el agrupamiento de receptores NK1R que podría ser el estímulo para la neovascularización en la placenta y el útero, la cual es vital para la difusión eficiente de gases, nutrientes y productos de desecho durante el embarazo. Las taquikininas fosfocolinadas de la placenta formando complejo con la PCR, estimulan receptores NK1R y NK3R y podrían ser responsables de los cambios beneficiosos en el flujo sanguíneo periférico en un embarazo saludable. Esto involucra al gasto cardiaco, la “compliance” arterial, un incremento en el flujo plasmático renal y una reducción en la resistencia vascular y la presión arterial. Estas alteraciones comienzan  después de la concepción y persisten durante la gestación con un pico en el segundo trimestre del embarazo.

   La administración sistémica de sustancia P, agonista NK1R, en animales de experimentación causa emesis y su aplicación tópica en el área postrema (la parte de la médula oblongada debajo de la barrera hemato-encefálica) induce actividad neuronal. Aunque el gen TAC1/sustancia P no es expresado en la placenta humana, la potente actividad de la PCR unida a EKB-FC, liberada por la placenta agrupa a los NK1R en el área postrema  y podría proporcionar una explicación para la relación  entre una placenta sana  y la emesis del embarazo. En efecto, un estudio reciente demuestra que las mujeres que experimentan náuseas en la mañana tienen un embarazo saludable, lo cual sugiere que la viabilidad de la placenta está relacionada con la emesis. Por otra parte, las mujeres que no experimentan emesis durante el embarazo, presumiblemente  debido a una reducción de la sensibilidad de los NK1R en su cerebro, tiene una mejor tolerancia a la quimioterapia para el tratamiento del cáncer más tarde en la vida.  La excesiva salivación  durante el embarazo (ptialismo gravidarum) que invariablemente  acompaña a la hiperémesis gravidarum proporciona evidencia de la secreción  de EKB por la placenta. La acción sialogógica  de la sustancia P fue reconocida hace 50 años, cuando un péptido con esta actividad fue aislado en el hipotálamo. El péptido tenía la misma composición de aminoácidos  de la sustancia P aislada  en el intestino. Estudios farmacológicos más recientes  han confirmado que la salivación  es mediada a través del  NK1R.

   Los humanos y los animales generalmente tratan de escapar  del humo cuya inhalación induce náuseas. Esta es probablemente la razón por la que muchas personas evitan exponerse a -o inhalar- el humo del cigarro. Ellas tienen NK1R sensibles en  su área postrema y su estimulación provoca náuseas. Entonces, la EKB liberada por los pulmones  en la circulación durante la inhalación de humo del cigarro estimula NK1R en el área postrema que inicia las náuseas. En un estudio reciente, la concentración  de EKB aumentó 30 veces en sujetos no fumadores después de la inhalación del humo del cigarrillo y se mantuvo elevada hasta dos horas después cuando el sujeto aún tenía náuseas. ¿Por qué algunos individuos  pueden inhalar el humo del cigarrillo sin experimentar náuseas? Esto puede deberse a una regulación a la baja de los NK1R o a insensibilidad natural  de los mismos receptores mientras simultáneamente  se vuelven adictos a la nicotina. Es bien conocido que las mujeres fumadoras durante el embarazo desarrollan una considerable protección contra las náuseas matinales y la preeclampsia, lo cual sugiere que los receptores NK1 y NK3  son regulados a la baja y desensibilizados, respectivamente. Los vómitos y las náuseas inducidas por quimioterapia son también menores en las personas fumadoras. Los hijos de mujeres fumadoras durante el embarazo sufren retardo en el crecimiento pre y postnatal, mayor riesgo de morbilidad  placentaria y anomalías conductuales. El pobre desarrollo placentario puede ser debido a la EKB liberada por los pulmones durante el fumado, la desrregulación de los NK1R o el desplazamiento de la EKB-FC  de los NK1R  placentarios/uterinos que previene la acción coordinada  de PCR/EKB-FC y el agrupamiento los NK1R en pentámeros, eventos necesarios para la estimulación de la neovascularización  y una placenta saludable. Es posible también que la alta concentración de endokinina pulmonar en la sangre uterina altere el gradiente de concentración de endokinina placentaria necesario para el correcto crecimiento direccional de las arterias espirales que asegura el eficiente intercambio  de nutrientes, gases y productos de desecho en la interfase placenta/útero.

En conclusión, la placenta es fuente de las hormonas peptídicas conocidas como taquikininas y modula la fisiología del embarazo a través de una MPT única de las taquikininas que produce. Esto no solamente extiende las señales hormonales derivadas de la placenta sino que también cambia la naturaleza de sus acciones. Mientras esto parece formar parte de un mecanismo fundamental que controla los cambios fisiológicos requeridos para un embarazo saludable, la sobre actividad de algunas de esas taquikininas subyace a varios de los más frecuentes desórdenes relacionados con el embarazo.

Fuente: Lowry P, Woods R (2018). The placenta controls the physiology of pregnancy by increasing the half-life in blood and receptor activity of its secreted peptide hormones. Journal of Molecular Endocrinology 60: R23-R30.