Las taquikininas y el control neuroendocrino de la reproducción

   La reproducción está bajo el control  de una compleja red reguladora, la cual involucra al eje hipotálamo-hipófisis-gónada (HHG). Las neuronas que producen hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), localizadas en el hipotálamo, son un componente importante  del eje HHG y regulan la función reproductiva, incluyendo la conducta sexual. La liberación de GnRH es pulsátil  y aunque las neuronas GnRH pueden exhibir actividad autónoma con descargas espontáneas, tal actividad no se correlaciona con pulsos GnRH/LH in vivo. Más aún, las neuronas GnRH carecen de la capacidad para “sensar” muchos factores que influyen en la función reproductiva, incluyendo señales endógena (Ej: esteroides sexuales) y factores ambientales (Ej: estresores). Las gonadotropinas hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH), secretadas por la hipófisis anterior en la circulación periférica, alcanzan las gónadas para estimular la gametogénesis y la producción de esteroides sexuales. A su vez, los esteroides sexuales ejercen efectos de retroalimentación negativa sobre células de la hipófisis y el hipotálamo.

    Los resultados de estudios anatómicos y funcionales sugieren que las kisspeptinas, codificadas por el gen Kiss1, son los más potentes secretagogos  de GnRH en todos los mamíferos estudiados hasta ahora. Las neuronas kiss1, las cuales establecen contacto directo con las neuronas GnRH, reciben impulsos reguladores centrales y periféricos que modulan la secreción de kisspeptinas para el inicio de la pubertad y el mantenimiento de la fertilidad en el adulto. Las neuronas Kiss1 también juegan un rol crítico en la transmisión de información acerca de los niveles de esteroides sexuales a las neuronas GnRH.  La acción de las kisspeptinas sobre las neuronas GnRH es necesaria pero no suficiente para la adecuada activación  de las neuronas GnRH. En este contexto, un creciente número de factores parecen ser críticos para el  inicio de la pubertad  y el mantenimiento de la fertilidad  a través de la regulación  de la liberación de kisspeptinas y/o GnRH/LH. En esta constelación de sistemas neuroendocrinos  hay uno que comprende a la neuroquinina B (NKB) y su receptor (NK3R) codificados en humanos por los genes TAC3 y TAC3R, respectivamente. Este sistema ha recibido sustancial atención con la identificación en 2009 de mutaciones en estos genes asociadas con hipogonadismo hipogonadotrópico y carencia del inicio de la pubertad. Adicionalmente, numerosos estudios en animales han confirmado que la NKB es un estimulador crítico  de la red GnRH en varias especies, aunque este efecto estimulador no ha sido observado  en hombres sanos probablemente debido a sus niveles circulantes de esteroides sexuales. Sin embargo, a diferencia de la deficiencia de kisspeptinas, el fenotipo de los pacientes que carecen de la señal NKB es menos severo  y se han documentado varios casos  de recuperación  de la función reproductiva  y la fertilidad después de la pubertad retardada.

   La NBK pertenece a la familia taquikinina, cuyos miembros tiene en común la secuencia C-terminal Fen-X-Gli- Leu-Met-NH₂. Esta familia también incluye  a la sustancia P (SP), la neurokinina A (NKA), el neuropéptido K (NPK) y el neuropéptido γ (NPγ). La mayor parte de la investigación se ha enfocado en SP, NKA y NKB, las cuales se unen preferencialmente  a los receptores acoplados a proteína G NK1R, NK2R y NK3R, respectivamente. Sin embargo, cada uno de estos neuropéptidos es capaz de provocar respuestas en los tres tipos de receptores de neurokininas. Los estudios iniciales demostraron  una acción  estimuladora de la liberación de LH por la SP en ratas, conejos y humanos. Por otra parte, estudios electrofisiológicos recientes describen potentes efectos despolarizantes  de SP y NKA  sobre las neuronas Kiss1  en el ratón. Estos hallazgos indican que la estimulación de la liberación de LH por estas taquikininas  involucra, al menos en parte, un mecanismo dependiente de kisspeptinas.

   Las neuronas Kiss1 están localizadas principalmente en dos núcleos hipotalámicos: el núcleo arcuato (ARC) y el núcleo anteroventral periventricular (AVPV) en roedores o el área preóptica (APO) en rumiantes, monos y humanos. Las neuronas Kiss1 en el ARC median la retroalimentación negativa de los esteroides sexuales y la expresión de Kiss1 es inhibida por estradiol (E₂) y testosterona (T). Por el contrario, la expresión de Kiss1 en el AVPV/APO es regulada hacia arriba por E₂  y media la retroalimentación que provoca el pico preovulatorio de GnRH/LH específico de las hembras. Los estudios in vivo e in vitro destacan la importancia de una población de neuronas localizadas en el ARC en el pulso generador de GnRH. La noción prevalente se originó  en estudios en monas Rhesus ovariectomizadas (OVX) en las cuales la secreción de LH fue abolida por lesiones selectivas en el ARC y los hallazgos de la actividad eléctrica en la vecindad de las neuronas Kiss1 acoplada con pulsos de LH.   En este contexto, las neuronas Kiss1 en el ARC co-expresan  NKB y dinorfina (referidas como neuronas KNDy), las cuales actúan de una manera coordinada en la liberación de kisspeptinas en la eminencia media (EM) que a su vez induce la descarga intermitente  de GnRH en este sitio. Esto ha sido demostrado en varias especies de mamíferos. En este modelo, a través de asas autosinápticas, la NKB estimula la liberación de kisspeptinas mientras  la dinorfina inhibe la liberación  de kisspeptinas. Esto es apoyado por el hallazgo anatómico  que virtualmente todas las neuronas  KNDy expresan NK3R y >90% expresan el receptor opioide kappa (KOR). Más aún, las células NKDy están interconectadas con fibras NKB en el ARC formando una red finamente regulada. Estos hallazgos colocan las neuronas KNDy como los candidatos ideales para el rol de inductor del pulso generador de GnRH. Sin embargo, estudios recientes proporcionan evidencia que otras taquikininas como SP y NKA, son componentes adicionales fundamentales en el modelo del pulso generador de GnRH dominado por las neuronas KNDy. SP y NKA estimulan al eje gonadotrópico en varias especies, incluyendo humanos. Es por lo tanto, plausible especular que estas taquikininas están involucradas en la regulación central  de la liberación de GnRH y pueden ser elementos adicionales  en el modelo del pulso generador  de GnRH.

   La identificación topográfica de las taquikininas y sus receptores ha sido de gran ayuda en los mecanismos de acción  de estos sistemas para el control de la secreción de GnRH/LH. La población más grande de células NKB ha sido detectada en el ARC (y específicamente en las regiones media y caudal) del hipotálamo con poblaciones más pequeñas en la EM, el APO, el septum lateral, el núcleo del lecho de la estría terminal, la amígdala y el núcleo paraventricular (NPV). En el ARC, kisspeptinas y NKB  residen en la misma célula (KNDy), mientras ningún caso de colocalización de GnRH y NKB ha sido reportado. Por otra parte, estudios inmunohistoquímicos reportan la detección de SP en fibras que inervan al ARC y la EM, así como también en las fibras que rodean los capilares  del sistema porta hipofisario, lo cual indica que la SP puede tener la capacidad para actuar directamente en la hipófisis anterior. Por lo tanto, la SP puede regular  la secreción  de GnRH no solo indirectamente  a través de su acción sobre las neuronas Kiss1 sino también directamente actuando sobre las neuronas GnRH. El análisis de la expresión de los 3 receptores taquikininas (Tacr1, Tacr2 y Tacr3) en las neuronas Kiss1 y GnRH  demuestra que casi la mitad (49%) de neuronas Kiss1 en el ARC y aproximadamente 27% de neuronas Kiss1 en el AVPV expresan Tacr1, el cual también está presente en 23% de las neuronas GnRH. El Tacr2 está ausente en las poblaciones de neuronas Kiss1y GnRH de ratón. El Tacr3 está presente en todas las neuronas Kiss1 del ARC, pero solamente en 10% de las neuronas Kiss1 del AVPV de ratón. El Tacr3 también ha sido detectado en una pequeña (11%) población  de neuronas GnRH. En humanos, donde SP y kisspeptinas son colocalizadas, las acciones autocrinas/paracrinas  de la SP sobre las neuronas KNDy también son probables.

   En el ARC, las neuronas KNDy son inhibidas por esteroides sexuales como parte de su rol en la retroalimentación negativa sobre la liberación de GnRH. Esto también parece ser cierto  para SP y NKA. La regulación hacia abajo de SP y NKA en neuronas hipotalámicas puede mediar, al menos en parte la retroalimentación negativa de los esteroides gonadales sobre la secreción de gonadotropinas. El efecto estimulador de la NKB sobre la liberación de LH es menos potente que el de las kisspeptinas, y acciones inhibidoras sobre la secreción de LH también han sido documentadas, dependiendo de la especie y los niveles de esteroides sexuales. Por ejemplo, la NKB induce respuestas estimuladoras de la liberación de LH en ratas y ratones hembras adultas en condiciones de niveles fisiológicos  de esteroides sexuales, mientras los ratones machos adultos (pero no las ratas) también exhiben  respuesta estimuladora de la liberación de LH en las mismas condiciones. La acción inhibidora de la NKB sobre la liberación de LH parece ser mediado por opioides.

   La SP, identificada en década de 1930, ha sido asociada con procesos no relacionados con la reproducción como percepción del dolor, inflamación y desordenes psiquiátricos. Sin embargo, actualmente es también involucrada en la regulación del eje reproductivo. Los estudios conducidos en conejas intactas y ovariectomizadas reportan que el efecto estimulador de la SP sobre la liberación de LH es independiente de esteroides sexuales, pero en ausencia de esteroides ováricos, la SP es estimuladora solamente durante la fase elevada de un pulso de LH. Más aún, un estudio en cerdos reporta que la SP estimula la secreción de LH en la hipófisis como resultado de una acción directa sobre las células gonadotropas. Esta acción de la SP depende de los niveles extracelulares  e intracelulares de Ca²⁺. Sin embargo, en un estudio en ratas con gónadas intactas, la administración i.c.v. de un agonista específico de NK1R (GR73632) no alteró los niveles de LH, indicando una potencial diferencia de especies en la acción de la SP sobre el eje reproductivo.

   A nivel neuroendocrino, el enfoque prevaleciente es que durante los periodos infantil y juvenil, las neuronas que secretan GnRH son sometidas a una persistente inhibición sináptica. Cuando esta inhibición es removida, aumenta la secreción de GnRH, lo cual provoca la pubertad. Sin embargo, se reconoce que también es indispensable un incremento de impulsos excitadores en las neuronas GnRH. Numerosos estudios han demostrado que la carencia o el retardo de la maduración puberal en humanos y ratones están asociados con mutaciones en los genes KISS1/KISS1R o TAC3/TACR3. Por lo tanto, las kisspeptinas son señales reguladoras  de la liberación de GnRH indispensables durante la pubertad. En la misma línea, la taquikinina NKB ha sido involucrada como estimuladora prepuberal  de Kisspeptinas y la expresión de Tac2 incrementa antes que Kiss1, lo cual sugiere un rol de la NKB en la activación puberal de la secreción de kisspeptina-GnRH. El rol equivalente de SP y NKA en el incremento prepuberal  de la liberación de LH y su contribución al inicio de la pubertad recién comienza a recibir atención. Una serie de pruebas funcionales y estudios genéticos en ratones hembras han demostrado que la señal SP/NK1R y NKA/NK2R participan en el inicio de la pubertad. Esta conclusión deriva de hallazgos que indican que: (1) un agonista NK1R selectivo induce liberación de LH en hembras prepuberales; (2) la expresión de Tac1 y Tacr1 en el ARC incrementa antes de la pubertad, (3) la exposición repetida a agonistas de NK1R en la pre-pubertad adelanta el inicio de la pubertad, lo cual sugiere que el NK1Restá presente y es funcional durante este período del desarrollo; (4) ratones hembras Tac1KO exhiben un significativo retardo en la abertura vaginal, un evento que ocurre con el incremento de la secreción de estrógenos y es considerado un marcador indirecto del inicio de la pubertad. Esto sugiere que aunque los estrógenos son  producidos por los ovarios en estos ratones no es suficiente para disparar el pico de LH durante la fase inicial post-abertura vaginal y la retroalimentación positiva que ejercen los estrógenos también puede estar comprometida durante la adultez. Otro hallazgo que apoya el rol de la SP en el control central del inicio de la pubertad es el hecho que los mayores niveles de SP detectados en el cerebro de pacientes después de un traumatismo cerebral se correlacionan significativamente con una mayor cantidad de niños con pubertad precoz después de traumatismo cerebral. Estos datos sugieren una mayor sensibilidad a la SP (y posiblemente NKA) hipotalámica en el tiempo del inicio de la pubertad, y que presumiblemente contribuye a un incremento de pulsos  de GnRH y la activación del eje gonadotrópico.

   En conclusión, existe evidencia sustancial en apoyo de la hipótesis que las taquikininas están involucradas en el control de la liberación de GnRH a través de la modulación de la descarga de las neuronas KNDy en el ARC, directamente (NKB y SP) o indirectamente (NKA), para regular los pulsos de kisspeptinas. Adicionalmente, las taquikininas, particularmente la SP, también pueden actuar directamente sobre las neuronas GnRH y/o Kiss1 para contribuir a: (a) los pulsos de GnRH y/o (b) la generación del pico preovulatorio de LH.

Fuente: Fergani C y Navarro VM (2017). Expanding the role of tachykinins in the neuroendocrine control of reproduction. Reproduction 153: R1-R14.