Roles del intestino en la homeostasis de la glucosa

El tracto gastrointestinal juega  roles importantes en la regulación de la glucosa postprandial. Uno  de esos roles es ilustrado por el efecto incretina, el  cual indica la secreción de sustancias insulinotrópicas (hormonas incretinas) por el intestino.  La administración oral de 25 g de glucosa  activa un mecanismo que aclara 6  de los 25 g de la circulación y es conocido como disposición de glucosa inducida gastrointestinalmente (DGIG).  Con grandes cantidades de glucosa, el DGIG aumenta significativamente y con la administración  de 100 g de glucosa en sujetos sanos, el DGIG es responsable  de remover 80% de   la glucosa administrada oralmente. El DGIG, por tanto, minimiza las excursiones de glucosa sanguínea muy eficientemente para mantener el nivel de la glucemia relativamente constate  con respecto a la cantidad de glucosa  ingerida.   En los pacientes con diabetes tipo 2, las cosas son muy diferentes, el DGIG  se reduce considerablemente  y puede llegar a 0%. ¿Qué mecanismos subyacen al DGIG? En personas sanas, las cargas crecientes de glucosa oral   están asociadas con incrementos en la secreción de insulina y esto es un mecanismo muy  importante porque  en los pacientes con diabetes tipo 1,  deficientes en insulina, el DGIG es usualmente cercano a 0. Por lo tanto, se puede concluir que el efecto incretina (la amplificación  de la secreción de insulina por factores gastrointestinales) es uno de los principales mecanismos  para la tolerancia a la glucosa normal. Estrictamente hablando, el efecto incretina se refiere  al aumento de la secreción de insulina  en respuesta a la glucosa oral o enteral, pero un aumento similar se observa también  después de la ingesta oral de grasa y proteína.  Entonces, aunque una comparación formal  entre administración oral e intravenosa no puede hacerse fácilmente con comidas mixtas, se puede asumir que el efecto incretina juega un rol importante en la homeostasis de la glucosa postprandial en general. El efecto incretina se debe  a hormonas secretadas por el epitelio intestinal, las más importantes son el polipéptido insulinotrópico  dependiente de glucosa (GIP) y el péptido similar a glucagón 1(GLP-1). Recientemente,  sobre la base de estudios en Drosophila,  se ha propuesto la existencia de una decretina, una hormona duodenal que inhibe la secreción de insulina. La contraparte humana sería el péptido neuromedina U, el cual puede inhibir la secreción de insulina.

La vista, el olfato, el gusto y los impulsos sensoriales generados por la presentación, la masticación  y la deglución de una comida resultan en señales excitadoras del tracto gastrointestinal. Esto ha sido estudiado en detalle con relación la secreción de ácido gástrico. En experimentos con animales, a menudo se puede demostrar una sustancial fase cefálica  de la secreción de insulina, pero en humanos es menos aparente. En efecto, un estudio reciente con las concentraciones  de glucosa  en un nivel permisivo (6 mmol/L, 108 mg/dl) no se pudo demostrar una respuesta de insulina, mientras la secreción de polipéptido pancreático (fuertemente dependiente de la actividad eferente vagal) aumentó grandemente. Asimismo, ha sido difícil demostrar una clara fase cefálica para la secreción  de hormonas intestinales involucradas  en el efecto incretina.  Aunque es fácil  demostrar experimentalmente  un efecto  de los nervios vagales eferentes sobre la secreción  de hormonas gástricas y pancreáticas, (pero no hormonas intestinales), este mecanismo no es claramente activado en la respuesta inicial a las comidas. 

Antes de ser absorbidos en la circulación, los nutrientes normalmente son retenidos por algún tiempo  en el estómago.  La tasa de vaciamiento gástrico depende altamente  de la composición  y el contenido de macronutrientes  de una comida. Existen diferencias fundamentales  en los patrones de vaciamiento gástrico de líquidos y sólidos.  El vaciamiento  de los componentes sólidos digeribles de una comida  comprende una fase inicial de 20-40  minutos  cuando los sólidos son reducidos  a pequeñas partículas, seguida por una fase de vaciamiento en un patrón aproximadamente lineal. Por el contrario, el vaciamiento de los líquidos sigue un patrón monoexponencial, sin una significativa fase inicial, que cambia a un patrón lineal cuando aumenta la densidad de los nutrientes. Aunque líquidos y sólidos son ingeridos en una comida mixta, el vaciamiento de los líquidos es preferencial con aproximadamente 80%  del vaciamiento de  líquidos antes del vaciamiento de los sólidos. La tasa de vaciamiento gástrico relativamente no es afectada  por el volumen  de la comida. Las comidas con alto contenido  de nutrientes  requieren un mayor tiempo  de vaciamiento, pero cuando se expresan como kilocalorías por minuto,  el vaciamiento ocurre en una tasa similar. Por lo tanto, en experimentos con  cantidades crecientes de glucosa ingerida  (25-75-125 g) en el mismo volumen, el pico de absorción  de absorción  se retarda de 30 a 90 y 180 minutos, respectivamente.

La tasa de vaciamiento gástrico es un determinante principal de la excursión de glucosa  postprandial en individuos sanos y personas con diabetes tipo 2. Consistente con el mantenimiento de niveles de glucosa postprandial relativamente constantes,  la carga  de glucosa está asociada con un incremento comparable de hormonas incretinas. En otras palabras, el vaciamiento de nutrientes es ajustado para que la tasa de entrada de la comida en el intestino sea relativamente constante y resulte en una respuesta de hormonas incretinas  que persista en la medida que los nutrientes  entran al intestino. Varios estudios reportan que la relación entre la glucemia y el manejo de la glucosa en el intestino delgado  no es lineal. La viscosidad  y el estado físico de la comida influyen en el manejo gástrico de la comida, cuando aumenta la viscosidad (como ocurre con varios productos fermentados de la leche) se enlentece el vaciamiento. El estado físico de algunos nutrientes puede cambiar cuando entran en el estómago. Por ejemplo, los lípidos emulsificados (leche, mayonesa) rápidamente forman  una fase lipídica que retarda su vaciamiento. Las proteínas dependiendo de su tasa de digestión gástrica mediada por pepsina y la reacción con el ácido gástrico, pueden coagular y formar sólidos (como se ha visto con las caseínas), lo cual influye en su digestión y vaciamiento.

Los mecanismos que regulan el vaciamiento gástrico son complejos e involucran hormonas gástricas e intestinales así como reflejos largos y cortos.  En general, los mecanismos dominantes que regulan el vaciamiento gástrico resultan de la interacción  de los nutrientes  con el intestino delgado más que de mecanismos intragástricos. La retroalimentación  del intestino delgado es mediada por  productos de la digestión  de carbohidratos, grasas y proteínas y es regulada por la longitud y la región  del intestino delgado expuesta a los nutrientes. El vaciamiento gástrico normal depende de la coordinación  de la actividad contráctil  del estómago proximal, el antro, el píloro y el intestino delgado superior, a través de sistemas nerviosos extrínsecos e intrínsecos así como rutas neurohumorales. La relajación receptiva gástrica  (y la posterior acomodación) es un reflejo vagal que permite  a las comidas entrar al estómago sin incrementar significativamente la tensión  de la pared, lo cual favorece la acomodación de comidas de diferentes tamaños.  La actividad motora del píloro  es regulada por ramas del nervio vago en un sistema  de reflejos cortos y mecanismos hormonales que son estimulados por la entrada de nutrientes  y fluidos gástricos en el duodeno. La introducción de ácido en el duodeno puede detener el vaciamiento gástrico mientras excita la motilidad propulsiva duodenal. La ghrelina, secretada por el estómago, puede acelerar el vaciamiento gástrico, mientras la secretina, la colecistoquinina (CCK) y la somatostatina, secretadas por el intestino delgado proximal, inhiben la secreción gástrica y el vaciamiento gástrico. El vaciamiento gástrico también puede ser regulado por hormonas del intestino delgado distal, incluyendo al GLP-1 y el péptido YY (tanto la hormona intacta PYY1-36 como el metabolito PYY3-36), los cuales son poderosos  inhibidores de la secreción y la motilidad.  Cualquier interferencia  con estos mecanismos tiene el potencial para influir en la tasa de absorción  de nutrientes en el intestino delgado y por consiguiente incrementar las concentraciones de glucosa y otros nutrientes en la circulación.

Aunque la glucosa como monosacárido no es un componente principal  de la dieta normal, si es un componente mayor de los carbohidratos  ingeridos en la forma  de almidón, lactosa y sucrosa. Para estos nutrientes se requiere clivaje enzimático.  La amilasa salival  contribuye mínimamente  a la digestión de carbohidratos que depende principalmente de la amilasa pancreática conjuntamente con las enzimas  lactasa, maltasa, isomaltasa y sucrasa. Estos mecanismos normalmente no son  limitantes  para la absorción de glucosa. Por ejemplo, la sucrosa es digerida y absorbida  en una tasa proporcional a su carga en el intestino delgado. Sin embargo, para muchos carbohidratos complejos, la digestión enzimática es más compleja.  En condiciones normales, una cantidad sustancial de los carbohidratos de la dieta escapa de la absorción en el intestino delgado  y es presentada en el colon para fermentación bacteriana. El colon puede absorber glucosa, pero esta capacidad es poco explotada porque la fermentación procede rápidamente. Un resultado de la fermentación de carbohidratos es la producción de ácidos grasos volátiles (acetato, propionato y butirato), los cuales son importantes para el metabolismo del colon, pero también son absorbidos y pueden ser usados para combustión y gluconeogénesis hepática (particularmente el propionato). La gluconeogénesis también puede ocurrir en el intestino pero su contribución a la homeostasis de la glucosa en humanos es desconocida.

La siguiente etapa  en el manejo intestinal de la glucosa después de la digestión es el transporte a través del co-transportador de sodio-glucosa 1 (SGLT1). La fructosa, transportada a través de GLUT5, es parcialmente metabolizada en el intestino antes de alcanzar  el hígado para su metabolismo adicional y la regulación  de su producción de glucosa. Por lo tanto, la fructosa también puede influir en el metabolismo de la glucosa. El transporte de glucosa  a través de SGLT1 ocurre en co-transporte con dos moléculas de sodio y es muy eficiente. Alguna absorción de glucosa  también puede  ocurrir después de la translocación  de GLUT2 a la membrana apical. La tasa absoluta  de absorción de glucosa  depende de la tasa de exposición  del intestino delgado a la glucosa, la región y la longitud de intestino delgado expuesta  y el número de enterocitos funcionales  y su expresión  de transportadores de glucosa (y, por lo tanto, la disponibilidad de sodio luminal). Más aún, la motilidad del intestino delgado y el flujo de contenido luminal  son determinantes de la absorción de glucosa. La cirugía bariátrica/metabólica induce un crecimiento adaptativo, lo cual facilita la absorción. La absorción después de la cirugía  es extremadamente rápida y la absorción completa se obtiene más rápidamente  que en los individuos sanos. El incremento en el flujo sanguíneo intestinal durante la ingestión de comida también es importante para el transporte  de glucosa a la circulación sistémica. Parte de la glucosa  es metabolizada  y usada para combustión en el intestino, pero la mayor  parte pasa al hígado donde una proporción  es tomada y usada  para combustión o almacenada como glucógeno. Estos procesos son altamente regulados por la insulina. El hígado  es el principal blanco  para la acción de la insulina y, postprandialmente, la producción hepática de glucosa  es efectivamente disminuida mientras la captación hepática de glucosa es aumentada. Sin embargo, una parte considerable de la glucosa  absorbida  pasa a través del hígado y aumenta la concentración plasmática de glucosa. Simultáneamente, la captación de glucosa  en los tejidos que expresan transportadores de glucosa (GLUT1-4) aumenta como función del incremento en la concentración de glucosa. Con el aumento de la concentración de insulina y el aumento de la translocación  de GLUT4 estimulada por insulina, el transporte periférico de glucosa también aumenta. Después de la ingestión de glucosa, la secreción de glucagón normalmente disminuye, lo cual conjuntamente con el aumento  en las concentraciones de glucosa e insulina provocan la disminución de la producción hepática de glucosa (la cual en el estado de ayuno es mantenida por los niveles basales de glucagón que alcanzan el hígado).

¿En qué extensión el manejo hepático de la glucosa es influenciado por el sistema nervioso? El hígado humano tiene fibras vagales y simpáticas. El sistema simpático aumenta la producción hepática de glucosa través de las acciones de las catecolaminas sobre la glucogenolisis, pero las acciones del vago no son muy claras. La actividad del sistema simpático  es regulada por el hipotálamo como parte de la reacción al estrés pero también puede recibir impulsos del intestino. Las fibras nerviosas sensibles a glucosa en la mucosa intestinal y el sistema porta hepático envían impulsos al cerebro. Estas señales viajan por las aferentes vagales o por las neuronas simpáticas sensoriales que entran en la medula espinal y activan tractos ascendentes hacia el cerebro, pero la evidencia sugiere que predominan los mecanismos vagales.  Estos mecanismos han sido estudiados en animales y su importancia en humanos es desconocida. La regulación de la producción hepática de glucosa por el sistema nervioso central es ejercida principalmente  a través de la inervación simpática del hígado, la cual puede ser activada por neuronas hipotalámicas  sensibles a glucosa. Sin embargo, el rol  de estos sistemas en la homeostasis normal de la glucosa en humanos es desconocido. Los nutrientes intestinales sensados  por una variedad  de mecanismos  regulan la producción hepática de glucosa a través de una ruta refleja que comprende aferentes vagales ascendentes a los núcleos hipotalámicos, los cuales a su vez regulan la producción hepática de glucosa. Las principales señales intestinales  son la CCK y la leptina derivada del estómago, pero los efectos inconsistentes de la CCK en la glucorregulación humana y la limitada supervivencia  de la leptina en la luz del tracto gastrointestinal limitan la importancia de estas señales. Aunque los mecanismos sensoriales aferentes  juegan un importante  en la regulación de la ingesta de alimentos, el soporte experimental para un mecanismo reflejo similar  para la regulación de la producción hepática de glucosa  en humanos es débil.

El intestino delgado, además de regular los niveles postprandiales de la glucosa sanguínea a través del control de la tasa de vaciamiento gástrico, modula el apetito y la secreción de hormonas pancreáticas a través de la liberación de hormonas intestinales.  El control endocrino del apetito es mediado por hormonas como GLP-1, PYY y CCK, las cuales son producidas por células enteroendocrinas  dispersas en ele epitelio intestinal. La acción anorexigénica de estas hormonas  es mediada a través   de al menos dos rutas distintas: la actividad alterada  de los nervios sensoriales intestinales (particularmente el nervio vago) es transmitida al hipotálamo  a través del tallo cerebral y señales directas de hormonas intestinales  en el tallo cerebral y/o hipotálamo. Las hormonas intestinales, a través del control del apetito y la ingesta de energía, influyen en el tamaño de los depósitos de tejido adiposo, los cuales son los determinantes principales la sensibilidad periférica a la insulina.  El control de la secreción de hormonas pancreáticas por las hormonas intestinales subyace al efecto incretina mediado por GIP y GLP-1. Ambas hormonas son producidas por células enteroendocrinas, pero mientras el GIP se encuentra predominantemente en células K localizadas en el duodeno e intestino delgado proximal, el GLP-1 es producido por células L  localizadas principalmente en yeyuno, ileum y colon. Las células K y L responden a las tasas de absorción de nutrientes y son capaces de “sensar” una  variedad  de componentes nutricionales ingeridos, incluyendo carbohidratos, grasas y proteínas. Debido a que las células K están localizadas en el duodeno, su exposición  a nutrientes, y por lo tanto, su tasa de secreción depende altamente de la tasa de vaciamiento gástrico.  La localización más distal  de las células L agrega complejidad al perfil postprandial  de las concentraciones de GLP-1. El pico inicial en la secreción de GLP-1 disparado por la presencia de nutrientes en el yeyuno está asociado con enlentecimiento del vaciamiento gástrico.

Las células enteroendocrinas  detectan la tasa de absorción de nutrientes  a través de una variedad de mecanismos. La captación de glucosa dependiente de SGLT1por las células K y L  genera directamente una señal eléctrica  a través de la captación concomitante de iones Na⁺ que a su vez dispara la apertura de canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje y la liberación de hormonas  dependiente de Ca²⁺. Las tasas de secreción de GIP y GLP-1por las células K y L están relacionadas  con las tasas de absorción de glucosa  por los enterocitos vecinos. La detección de la grasa ingerida  depende grandemente  de receptores acoplados a proteína G (GPR) que detectan los productos de la digestión de triacilglicerol, ácidos grasos (sensados por GPR40 y GPR120) y monoacilgliceroles  (sensados por GPR119). La detección de ácidos grasos dependiente  de GPR40 por las células L también depende de la tasa de absorción de nutrientes. Algunos de los más prominentes efectos metabólicos  de las incretinas GIP y GLP-1son mediados a través de sus acciones directas sobre las células β pancreáticas, productoras de insulina. Los receptores que detectan GIP y GLP-1son altamente expresados en la superficie de las células β y la unión de la hormona a su receptor dispara una cascada de señalización  intracelular  que eleva la concentración citoplasmática  de AMPc, el cual a su vez aumenta la liberación de insulina. Una característica fundamental de la secreción de insulina disparada por las hormonas incretinas es su dependencia de glucosa: cuando la concentración glucosa está en -o arriba de- los niveles normales, la señal AMPc  es inefectiva en la célula β.  La importancia de este hallazgo se observa en pacientes  con diabetes tipo 2 tratados  con miméticos del GLP-1, los cuales  a diferencia de las sulfonilureas o la insulina, no están asociados con un incremento en el riesgo de hipoglucemia.  Las incretinas, al mismo tiempo que incrementan la secreción de insulina, modulan la liberación de otras hormonas pancreáticas,  glucagón y somatostatina.  Mientras el GIP aumenta la liberación de glucagón, el GLP-1 la suprime. El mecanismo por el cual el GLP-1 suprime la liberación de glucagón es un misterio porque el GLP1R solamente es expresado por el 10% o menos  de las células α que producen glucagón. Una ruta indirecta involucra la estimulación de la secreción de somatostatina dependiente de GLP1R porque los receptores de somatostatina  generalmente están acoplados  con la inhibición de sus células blanco.  Este concepto es apoyado por estudios en páncreas perfundido que demuestran  que, en presencia de inhibidores de receptor de somatostatina, se pierde el efecto inhibitorio del GLP-1 sobre  la liberación de glucagón.

Las alteraciones de la microbiota intestinal han sido observadas en numerosas enfermedades, incluyendo enfermedades metabólicas como obesidad, diabetes tipo 2 y síndrome de colon irritable, y algunos experimentos en animales  sugieren causalidad. Sin embargo, pocos estudios han validado la causalidad en humanos y los mecanismos subyacentes aun no han sido dilucidados. En estudios del microbioma de pacientes con bypass gástrico en Y de Roux o gastroplastía en banda vertical, los cambios similares  en el microbioma intestinal  resultaron en niveles alterados de metabolitos fecales o circulantes. Los experimentos en ratones sugieren que la microbiota intestinal juega un rol directo en la reducción de la adiposidad  observada después de cirugía bariátrica y que los cambios se deben principalmente a la pérdida de peso. Por otra parte, la eliminación  de la microbiota del colon tiene poco o ningún efecto sobre el metabolismo de la glucosa en humanos.

En conclusión, de los factores del tracto gastrointestinal para la regulación  de la glucosa en humanos, algunos son intrínsecos del intestino y son forman parte esencial  del proceso de absorción de nutrientes, incluyendo la actividad propulsiva, el incremento de la exposición de nutrientes en la mucosa intestinal, los mecanismos de digestión y absorción y el flujo sanguíneo intestinal. El vaciamiento del estómago, quizá representa el más poderoso de los mecanismos de regulación  de la concentración postprandial de glucosa.  La función gastrointestinal a su vez  es regulada por señales metabólicas, endocrinas  y neuronales generadas en el intestino o asociadas con la actividad del nervio vago, estas señales influyen en la secreción de hormonas intestinales que regulan el apetito, la motilidad gastrointestinal y las funciones endocrinas del páncreas. Entre las hormonas intestinales están las incretinas que, a través de acciones sobre la secreción de insulina y la motilidad intestinal, aseguran que las excursiones postprandiales de glucosa sean relativamente constantes a pesar de las cantidades variables de carbohidratos ingeridas. La regulación prandial de la producción hepática de glucosa  resulta principalmente  de las acciones de la glucosa portal y las hormonas pancreáticas, aunque los estudios en animales sugieren que la regulación central  puede también jugar un rol. Estudios recientes demuestran que la microbiota intestinal también puede influir  en el metabolismo a través, por ejemplo,  de la producción  de ácidos grasos de cadena corta y el metabolismo de ácidos biliares.

Fuente: Holst JJ et al (2016). Roles of the gut in glucose homeostasis. Diabetes Care 39: 884-892.