Esteroides neuroactivos

Los esteroides neuroactivos  son neuromoduladores endógenos que alteran rápidamente la excitabilidad neuronal a través de la unión  a receptores de membrana. Ellos pueden ser sintetizados en el cerebro a partir del colesterol, en cuyo caso son llamados neuroesteroides,  o pueden llegar al cerebro a partir  de órganos esteroidogénicos periféricos como las glándulas suprarrenales y las gónadas y ser metabolizados localmente (ej: aromatización de testosterona en estradiol). La síntesis de esteroides neuroactivos requiere la translocación de colesterol a través de la membrana mitocondrial, lo cual ocurre  mediante un complejo molecular formado por la proteína translocadora  de 18kDa (TSPO), la proteína esteroidogénica reguladora aguda (StAR), la proteína canal de aniones dependiente de voltaje (VDAC) y la proteína transportadora de nucleótidos de adenina (ANT). En la mitocondria, el colesterol  es convertido en pregnenolona por la enzima P450 clivadora de cadena lateral (P450scc), la pregnenolona difunde  en el citoplasma  donde es metabolizada  en diferentes esteroides  neuroactivos.  Aunque la TSPO es altamente expresada  en microglias y astrocitos y menos abundante en neuronas, la neuroesteroidogénesis ocurre primariamente  en las neuronas principales de varias áreas cerebrales  que poseen la maquinaria enzimática necesaria para convertir el colesterol en esteroides neuroactivos.

Aunque el colesterol puede ser sintetizado de novo a partir de acetato en las neuronas y otras células cerebrales, la lipoproteína circulante  es la fuente principal para la neuroesteroidogénesis. La proteína StAR de la membrana externa mitocondrial juega un rol clave en el transporte de colesterol. La StAR interactúa con una maquinaria compleja, de la cual la TSPO  sirve como un portal  para movilizar el colesterol a la membrana interna donde es clivada la cadena lateral por la P450scc. Como resultado, el colesterol es convertido en pregnenolona soluble. La pregnenolona puede ser oxidada a progesterona bajo la acción de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD) o salir de la mitocondria sin necesidad de transporte activo. En el cerebro de la rata, la 3β-HSD también está presente en el retículo endoplásmico. Sin embargo, la mitocondria parece poseer un ambiente más favorable para una reacción oxidativa porque la relación NAD⁺/NADH es aproximadamente dos ordenes de magnitud  mayor que en el retículo endoplásmico. Pregnenolona y progesterona  son sustratos para la P450c17 en el retículo endoplásmico, donde son convertidas en dehidroepiandrosterona   (DHEA) y androstenediona, respectivamente.  La DHEA puede ser oxidada  a androstenediona bajo la catálisis de la 3β-HSD y luego la androstenediona es  convertida en testosterona o estrona y posteriormente en 5α-dihidrotestosterona  y 17β-estradiol, respectivamente.

La TSPO es una estructura transmembrana  localizada en la membrana externa e interna de mitocondrias y su expresión es enriquecida  en órganos esteroidogénicos. La TSPO tiene una secuencia de aminoácidos  en el extremo C-terminal identificada como un sitio de unión de colesterol, la cual juega un rol funcional en el transporte de colesterol a través del espacio hidrofílico intermembrana.   Hasta ahora, se han identificado numerosos ligandos endógenos de la TSPO, incluyendo al inhibidor de la unión de diazepam, triakontatetraneuropéptido, la fosfolipasa A2,  y la protoporfirina IX, los cuales tienen la capacidad para estimular  el transporte de colesterol en mitocondrias y la neuroesteroidogénesis. Los estudios estructurales indican que la unión del ligando  estabiliza la estructura terciaria de la TSPO facilitando el transporte de colesterol. Numerosos estudios han demostrado la capacidad de los ligandos de TSPO para incrementar la producción de esteroides neuroactivos en el cerebro a través del aumento del aporte de colesterol a la P450scc en la membrana interna mitocondrial, la etapa limitante en la neuroesteroidogénesis. La TSPO, además del transporte de colesterol, ha sido implicada en otras funciones mitocondriales, incluyendo la respiración mitocondrial y la producción de ATP, las cuales pueden contribuir a las acciones protectoras de los ligandos de la TSPO. Los ligandos de la TSPO  tienen diversos beneficios neuropsiquiátricos, incluyendo propiedades ansiolíticas, anti-depresivas y estimuladoras de la cognición, las cuales han sido atribuidas  a su capacidad  para incrementar los niveles  de 3α,5α-THP, progesterona y testosterona.

Los esteroides neuroactivos más potentes son los metabolitos de la progesterona (3α,5α)-3-hidroxipregnan-20-ona (3α,5α-THP o alopregnanolona) y (3α,5α)-3,21-dihidroxipregnan-20-ona deoxicorticosterona (DOC) (3α,5α-THDOC o alotetrahidrodeoxicorticosterona), los cuales aumentan la neurotransmisión mediada por el receptor GABA_A y producen efectos neuroconductuales inhibidores.   Los metabolitos 3α,5α-reducidos de testosterona y DHEA, 3α,5α-androstandiol y 3α,5α-androsterona, respectivamente, también actúan sobre  receptores GABA_A aunque con menos potencia. Los sitios de unión específicos  para esteroides neuroactivos  han sido identificados en las subunidades α del receptor GABA_A que modulan alostéricamente  la unión a los sitios de reconocimiento de GABA y benzodiacepinas. En concentraciones nanomolares, la 3α,5α-THP aumenta la afinidad del GABA por su receptor, mientras, en concentraciones micromolares activa directamente el canal receptor. La 3α,5α-THP y la 3α,5α-THDOC modulan  receptores GABA_A tanto sinápticos como extrasinápticos, aunque con mayor potencia a los receptores extrasinápticos que contienen subunidades δ. La 3α,5α-THP también modula receptores de serotonina tipo 3, receptores nicotínicos de acetilcolina  y canales de calcio activados por voltaje, aunque con potencia micromolar. Otro sitio de acción de la 3α,5α-THP recientemente identificado es  el receptor nuclear xenobiótico pregnano  (PXR). Por el contrario, el derivado sulfatado de la pregnenolona inhibe la liberación de GABA y ejerce acciones excitadores al  unirse con alta afinidad a –y promover el tráfico de- receptores NMDA. Aún no está claro cómo los esteroides neuroactivos actúan sobre sus receptores de membrana  y sí es a través de mecanismos autocrinos o paracrinos o por difusión a través de la membrana celular.

El metabolismo de 3α,5α-THP y/o 3α,5αTHDOC es controlado principalmente por un  “switch” molecular   dual que comprende   la 17β-HSD10 y la 3α-hidroesteroide deshidrogenasa tipo III (AKR1C2) localizadas en distintos compartimentos subcelulares, mitocondria y retículo endoplásmico, respectivamente. La 17β-HSD10, codificada por el gen HSD17B10 y clonada en cerebro humano en el año 1997, juega roles esenciales en la neuroesteroidogénesis así como en la ruta de degradación de la isoleucina. La 17β-HSD10 puede catalizar la reacción oxidativa  de 17β-estradiol  en estrona. Es bien conocido que el 17β-estradiol  exhibe significativos efectos neuroprotectores. Por lo tanto, los elevados niveles cerebrales   de 17β-HSD10 reportados en la enfermedad de Alzheimer pueden tener un rol en la patogénesis de la enfermedad como resultado del desbalance  del metabolismo de esteroides neuroactivos. Por otra parte, un andrógeno débil, 3α-androstanediol, puede ser convertido en un andrógeno más potente, 5α-dihidrotestosterona, bajo la catálisis de la 17β-HSD10.

El PXR ha sido identificado como un factor que regula hacia arriba el metabolismo del colesterol. El PXR es un receptor nuclear que une esteroides e influye en la transcripción  de enzimas citocromo P450 involucradas en el metabolismo de muchos factores incluyendo colesterol  y esteroides. Aunque el PXR es más conocido por su rol en el hígado, ha sido identificado en  regiones cerebrales involucradas en la motivación, el afecto y la cognición, como el área tegmental ventral, el hipocampo y la corteza cerebral. El PXR es requerido para la producción de 3α,5α-THP. Los efectos del PXR pueden involucrar blancos de la 3α,5α-THP como los receptores NMDA y GABA_A.

Los esteroides neuroactivos, como resultado de sus acciones sobre receptores GABA_A, ejercen acciones psicofarmacológicas con efectos ansiolíticos, antidepresivos, anticonvulsivantes, sedantes, anestésicos, analgésicos y amnésicos. Más aún, la 3α,5α-THP promueve la conducta sexual de roedores hembras. Los esteroides neuroactivos también poseen propiedades recompensa en roedores y pueden modular  la ingesta de etanol o cocaína. La administración aguda de varias drogas de abuso como alcohol, nicotina, morfina, ácido γ-hidroxibutírico o ∆9-tetrahidrocanabinol, incrementa las concentraciones cerebrales y plasmáticas de 3α,5α-THP y/o sus precursores progesterona y pregnenolona en ratas o ratones y este incremento  contribuye a sus efectos recompensa. Además de estos efectos psicofarmacológicos, los esteroides neuroactivos ejercen efectos neuroprotectores, neurotróficos  y anti-apoptosis en modelos animales  de trauma cerebral, neuropatía periférica, isquemia cerebral, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.

Las concentraciones de esteroides neuroactivos fluctúan  en respuesta a condiciones fisiológicas como el estrés, el desarrollo, el ciclo ovárico, el embarazo y estas fluctuaciones  han sido asociadas  con cambios en la plasticidad del receptor GABA_A. En el estrés agudo, los esteroides neuroactivos aumentan en ratas y humanos y este efecto puede representar un mecanismo homeostático para restaurar la función del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. La respuesta al estrés de los esteroides neuroactivos es un fenómeno complejo que involucra adaptaciones en la plasticidad del receptor GABAA y presenta diferencias entre las especies. Las concentraciones de esteroides neuroactivos también fluctúan  a través del desarrollo. En la rata, los niveles cerebrales  de 3α,5α-THP son elevados  en el embrión, disminuye alrededor del nacimiento, muestran un incremento transitorio  en los días 10-14 postnatales y se mantienen bajos hasta la pubertad. El inicio de la pubertad está asociado con una rápida elevación  en los niveles de 3α,5α-THP y un marcado incremento en receptores α4β8GABA_A, el principal blanco de la 3α5α-THP. Más aún, los esteroides neuroactivos fluctúan a través del ciclo ovárico: los niveles de progesterona y 3α,5α-THP incrementan en el cerebro de ratón durante el diestrus y en plasma de mujer  durante la fase luteal del ciclo menstrual. Estos cambios se acompañan con incremento en la expresión de la subunidad β y disminución de la expresión de la subunidad γ2 del receptor GABA_A, con un incremento posterior en la inhibición tónica  y disminución de la ansiedad. En el embarazo, los niveles de progesterona y 3α,5α-THP aumentan marcadamente en ratas y mujeres y disminuyen  antes del parto, retornando a los niveles basales  2 días después del parto.

El descubrimiento  de las propiedades neuroprotectoras, neurotróficas y anti-inflamatorias de los esteroides neuroactivos ha propiciado  numerosas investigaciones sobre su potencial terapéutico en las enfermedades neurodegenerativos. La alteración de la neuroesteroidogénesis ha sido reportada en modelos animales  y humanos con esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y trama cerebral, lo que sugiere que los esteroides neuroactivos pueden contribuir a los procesos neuropatológicos de estas enfermedades. En humanos, la reducción en el contenido de 3α,5α-THP se correlaciona con la severidad de la enfermedad de Alzheimer. Entonces, restaurar las concentraciones  de esteroides neuroactivos  puede representar un procedimiento terapéutico útil para estos desordenes neurodegenerativos.

En conclusión, los esteroides neuroactivos son neuromoduladores sintetizados en el cerebro que alteran la excitabilidad  neuronal. Además de la regulación de la expresión de genes, los esteroides neuroactivos  inducen potentes efectos ansiolíticos, antidepresivos, anticonvulsivantes, sedantes, analgésicos y amnésicos, principalmente a través de la interacción con el receptor GABA_A. Ellos también ejercen efectos neuroprotectores, neurotróficos y anti-apoptosis en varios modelos animales de enfermedades neurodegenerativas. Los esteroides neuroactivos regulan muchas funciones fisiológicas como la respuesta al estrés, la pubertad, el ciclo ovárico, el embarazo y la recompensa. Sus niveles son alterados en varias enfermedades neuropsiquiátricas y neurológicas y los estudios preclínicos y clínicos enfatizan un potencial terapéutico de los esteroides neuroactivos para estas enfermedades. Por lo tanto, la modulación de la neuroesteroidogénesis  para restaurar la alteración en el tono endógeno de esteroides neuroactivos puede representar un beneficio terapéutico.

Fuente: Porcu P et al (2016). Neurosteroidogenesis today: novel targets for neuroactive steroid synthesis and action and their relevance for translational research. Journal of Neuroendocrinology 28:1-19.