IGF-2, crecimiento fetal y adiposidad

Los factores de crecimiento similares a insulina (IGF) son importantes para el adecuado crecimiento intrauterino y postnatal.  La hormona de crecimiento es conocida por afectar la composición del cuerpo a través del incremento de la lipólisis en los adipocitos y la promoción del desarrollo de la masa muscular. Esta relación es ilustrada por el ejemplo clínico del síndrome de Laron, una condición de resistencia a la hormona de crecimiento en la cual está alterada la función  de la hormona de crecimiento. La carencia de los efectos lipolíticos de la hormona de crecimiento provoca el fenotipo  de masa grasa incrementada, disminución de la masa muscular y corta estatura. Un estudio con un modelo de ratón  con el receptor de hormona de crecimiento selectivamente mutado en el tejido adiposo  demostró  que estos ratones tienen incremento de la grasa corporal sin alteración de la homeostasis de la glucosa, lo que sugiere  que otros órganos  son más importantes en la regulación de la glucosa por la hormona de crecimiento. Mientras la hormona de crecimiento por si misma puede impactar al tejido adiposo, los péptidos IGF-1 e IGF-2 también pueden contribuir a la composición del cuerpo.

IGF-1 e IGF-2 son péptidos secretados primariamente por el hígado. Postnatalmente, el IGF-1 es producido en respuesta a la hormona de crecimiento. Los estudios en humanos y roedores han demostrado el importante rol  de los IGF en el crecimiento intrauterino. La disrupción de los genes IGF1 e IGF2 en ratones “knockout” provoca reducción en el peso al nacer. Por otra pare, ratones heterocigotos  para una lesión en el gen IGF2 tienen 60% de reducción en el peso al nacer, lo que sugiere que el IGF-2 es un gran contribuyente  al crecimiento intrauterino. Reforzando esta teoría, un estudio en humanos demostró que las concentraciones de IGF-2 en sangre del cordón umbilical  son más de 6 veces  más altas que las concentraciones de IGF-1. También en humanos, aun lesiones parciales del gen IGF1 están asociadas con restricción del crecimiento intrauterino. Es interesante tener presente que no se han reportado casos humanos  de supresión del gen IGF2, lo que sugiere que la expresión del  gen IGF2 es necesaria para la supervivencia. En modelos de roedores, la supresión  del gen IGF2 provoca una mayor reducción de peso corporal  que la supresión de IGF1; por lo tanto, es posible que durante el desarrollo fetal los niveles circulantes de IGF-2 sean mayores que los de IGF-1. El IGF-2 es más abundante durante la vida fetal que el IGF-1 en fetos humanos y de oveja con concentraciones  de IGF-2 que disminuyen  a través de la gestación en las ovejas. En humanos, los niveles de IGF-1 aumentan más que los de IGF-2 en la vida postnatal debido al incremento en la producción de IGF-1 regulada por hormona de crecimiento. El IGF-2, además de afectar directamente el crecimiento fetal también contribuye al tamaño de la placenta y la distribución  de nutrientes, lo cual indirectamente impacta el tamaño fetal. La supresión de un promotor  de la expresión de IGF2 en la placenta de ratón reduce el crecimiento placentario y la distribución de nutrientes, lo cual provoca restricción del crecimiento fetal.

El IGF-2 es secretado primariamente por el hígado pero también in útero por la placenta. El IGF2 es un gen localizado en el cromosoma 11p15 cercano al gen H19. Cada uno de estos genes tiene regiones promotoras que son metiladas diferencialmente  y por lo tanto expresadas diferencialmente dependiendo del origen parental. La señal de transducción del IGF-2 ocurre a través  de la unión al  receptor de IGF tipo1 (IGF-1R) y a receptores de insulina (IR). El IGF-1R  tiene mayor afinidad  por el IGF-2 que los IR. El IGF-1R y los IR tienen homología similar, ambos son tetrámeros con dos subunidades alfa en la membrana unidas por enlaces disulfuro y dos subunidades beta intracelulares. Las subunidades beta consisten de un dominio transmembrana, un dominio de unión a ATP y un dominio tirosina quinasa, responsable de la transducción de la señal. Cuando ocurre la unión, el receptor tirosina quinasa fosforila a la proteína sustrato de receptor de insulina 1(IRS1). A continuación son activadas las rutas Ras/Raf/MAPquinasa y PI3quinasa/Akt,  provocando proliferación y/o diferenciación  de células. Por el contrario, el receptor de IGF tipo 2 (IGF-2R) es monomérico y consiste de un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un pequeño dominio citoplasmático. No hay mecanismo de transducción con el IGF-2R, la unión del IGF-2 al IGF-2R, provoca la degradación del IGF-2.

El IGF-2 puede unirse a los IR durante el desarrollo fetal, los cuales pueden mediar los efectos del IGF-2 sobre el tejido adiposo. Típicamente, la estimulación  de los IR por la insulina provoca la acumulación de grasa  a través de (i) la estimulación de la diferenciación  de pre-adipocitos en adipocitos, (ii) un incremento en la captación de ácidos grasos a partir de las lipoproteínas circulantes mediante la acción de la lipoproteína lipasa, (iii) la inhibición de la degradación de grasa en el tejido adiposo y (iv) la facilitación  de la entrada de glucosa  en el adipocitos.  Una vez que la glucosa entra en el adipocito, una porción de ella es convertida en glicerol, el cual se combina con ácidos grasos libres para formar triglicéridos.  Estudios recientes sugieren que la afinidad del receptor de insulina tipo A (IR-A) por el IGF-2 es similar a su afinidad por la insulina.  En humanos, el IR-A es expresado en el sistema nervioso central y células hematopoyéticas, mientras el IR-B  es más abundantemente expresado  en tejido adiposo, hígado y músculo. Sin embargo, en algunos tejidos  fetales como cerebro, músculo, hígado, riñón y fibroblastos predomina el IR-A. Aún no está claro si en el tejido adiposo fetal el IR-A es más abundante que el IR-B. In útero, los pre-adipocitos y los adipocitos expresan IR-A que potencialmente es estimulado por el IGF-2, lo cual provoca crecimiento de los adipocitos e incremento de la adiposidad.

La comparación de los niveles de IGF-2 en sangre de cordón umbilical y peso al nacer ha tenido resultados contradictorios. En este contexto, los  recién nacidos con edad gestacional apropiada tiene niveles de IGF-2  mayores que los recién nacidos con restricción de crecimiento intrauterino. Sin embargo, ninguna diferencia en los niveles de IGF-2 fue identificada  cuando se compararon  neonatos de edad gestacional adecuada con neonatos que nacieron  con mayor edad gestacional. Por otra parte, un estudio con niños nacidos después de la 32ª semana de gestación demostró que las concentraciones de IGF-2 en sangre de cordón umbilical fueron más bajas en los niños con restricción de crecimiento intrauterino. Ahora bien, cuando se compararon niños de edad gestacional apropiada con niños de  mayor edad gestacional de madres sanas no diabéticas, los niveles de IGF-2 fueron significativamente mayores que los de IGF-1, aunque no se encontró correlación entre IGF-2 y peso al nacer. Por el contrario, estudios con dos diferentes cohortes  de niños a término reportan que los niveles de IGF-1 –pero no los de IGF-2- están asociados con mayor peso al nacer. Es de hacer notar que estos estudios proporcionan solamente niveles de IGF-1 e IGF-2 en el momento del nacimiento y no proporcionan información  de la trayectoria de los  péptidos  a través de la gestación. Dado que los niveles de IGF-2 son dinámicos  a través del desarrollo fetal, es posible que los niveles de IGF-2 al momento del nacimiento no siempre se correlacionen con su acción durante  la gestación, provocando estos resultados conflictivos.  Más aún, cuando se examina el riesgo de obesidad en humanos, es importante distinguir peso al nacer y adiposidad. El peso al nacer se correlaciona con la grasa corporal, pero es importante tener presente que el peso al nacer comprende tanto tejido adiposo como tejido magro por lo que  no siempre refleja incremento en el contenido de grasa.

Los investigadores han identificado una asociación de IGF-2 con masa grasa e índice ponderal definido como (peso(kg)/longitud(cm))³. En este contexto, el AVON Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) examinó niveles de factores de crecimiento, peso  y adiposidad en los primeros cinco años de vida del niño. Los niveles de IGF-2 en el nacimiento se relacionaron con los niveles plasmáticos de IGF-2 a los cinco años de edad, lo cual a su vez se relacionó con la masa grasa  a los cinco años de edad. Por otra parte, el nivel de IGF-1 a los cinco años se correlacionó con la masa libre de grasa. Estos resultados sugieren que el nivel de IGF-2 en sangre de cordón umbilical puede ser utilizado como  marcador de adiposidad. El ALSPAC también asocia el IGF-2 con el índice ponderal, específicamente elevaciones en la relación molar de IGF-2/IGF-2R soluble fueron asociadas con mayor peso al nacer e índice ponderal. El IGF-2R soluble resulta del clivaje proteolítico del IGF-2R intacto. La unión del IGF-2 al IGF-2R soluble resulta en la degradación  del IGF-2 y la inhibición  de sus efectos. Por lo tanto, las elevaciones  en la relación IGF-2/IGF-2R soluble resultan en mayor biodisponibilidad de IGF-2  y un mayor impacto sobre el crecimiento.

La epigenética es un  campo de estudio sobre las modificaciones en el ADN que pueden alterar la expresión de genes independientes de la secuencia de genes. Estos cambios pueden ser heredados o modificados por el ambiente intrauterino. Dado que el gen IGF2 es paternalmente expresado, los cambios epigenéticos en el IGF2 paternal podrían ser trasmitidos  al embrión y servir como un predictor de la obesidad en el niño.  Esta relación fue examinada en el Newborn Epigenetics Study (NEST). En el NEST  se examinó la región diferencialmente metilada (DMR) en el ADN de cordón umbilical de 67 recién nacidos. La obesidad paterna  fue asociada con hipometilación  de la DMR IGF2 en los recién nacidos  y la potencial sobre expresión  de IGF2. Esta relación persistió  aun cuando se controló  el peso al nacer.

En conclusión, el IGF-2  es necesario para el adecuado crecimiento humano. La sobre expresión del gen IGF2 está asociada con sobre crecimiento fetal y puede jugar un rol en la programación intrauterina del tejido adiposo. Dado que los niveles de IGF-2 varían a lo largo de la gestación, un incremento en los niveles de IGF-2 puede aumentar los efectos   de la unión a  IGFR e IR así como impactar en el tamaño de la placenta y en el manejo pasivo  de nutrientes fetales. Colectivamente, estos efectos pueden contribuir al sobre crecimiento fetal.

Fuente: Kadakia R y Josefson J (2016). The relationship of insulin-like growth factor 2 to fetal growth and adiposity.  Hormone Research in paediatrics 85: 75-82.