Kisspeptinas en la vida humana

La primera descripción del gen KISS1ocurrió en 1996 y sus productos son conocidos como kisspeptinas. Las kisspeptinas constituyen un grupo de péptidos endógenos que actúan como ligandos de un  receptor  acoplado a proteína G (KISS1R).  Estos péptidos son formados a partir de la degradación  de un producto del gen KISS1 de 145 aminoácidos y poseen un decapéptido común  en el extremo C-terminal, esencial para asegurar la bioactividad en el receptor de kisspeptina.  Aunque las investigaciones iniciales se enfocaron  en el rol del gen   kisspeptina  en las enfermedades oncológicas, la abundancia del gen KISS1 en el tejido placentario, el hipotálamo y las gónadas llevó a los investigadores  a proponer que las kispeptinas  podrían tener un rol en la salud reproductiva.  Aunque gran parte de ese conocimiento proviene de estudios en animales (en particular estudios en roedores), es conveniente señalar que el eje reproductivo de  los humanos  difiere del de los  roedores  en varios aspectos críticos. Por ejemplo,  el control del eje hipotálamo-hipófisis es más complejo en los roedores que en los humanos. Por otra parte, en los roedores, la maduración sexual es evidente tempranamente después del nacimiento, mientras en los humanos se presenta un período  quiescente postnatalmente. 

Las kisspeptinas son péptidos con un residuo arginina-fenilalanina  común en el extremo amino terminal que les confiere sus efectos a nivel de receptor. La molécula de 145 aminoácidos   codificada por el gen KISS1 es clivada proteolíticamente para dar lugar a un producto inicial de 54 aminoácidos, originalmente llamado “metastina” debido a sus efectos inhibitorios sobre las metástasis tumorales. La proteolisis de la kisspeptina 54  resulta en péptidos de 10, 13 o 14 aminoácidos.  En los humanos, los genes Kiss1 y KISS1R son expresados ampliamente  cerebro, hipófisis, placenta, gónadas, tracto gastrointestinal, hígado y vasos sanguíneos.  Las neuronas kisspeptina fueron localizadas inicialmente en el núcleo infundibular de mujeres. Este hallazgo fue reproducido en el núcleo infundibular/arcuato de varias especies. Estudios posteriores localizaron neuronas kispeptina en el área preóptica rostral  de humanos y en los núcleos anteroventral periventricular (AVPV) y periventricular en roedores. 

La secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) es crucial para el funcionamiento del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas (HHG) con un incremento en su pulsatilidad  a partir de la pubertad. Varios factores manejan  este “pulso generador  de GnRH” y las kisspeptinas  han demostrado ser  un potente  estimulador  de la liberación de GnRH in vitro e in vivo. La administración de kisspeptinas a roedores incrementa las gonadotropinas circulantes, un efecto ausente en ratones kiss1r^-1- lo que sugiere  que las kisspeptinas estimulan al eje hipotálamo-hipófisis. La administración  de antagonistas de kisspeptinas previene la secreción de GnRH en animales y humanos. La evidencia reciente indica que  otros péptidos  co-reguladores influyen  en la relación entre kisspeptina y GnRH. Una subpoblación  de neuronas kisspeptina (neuronas KNDy) en el núcleo infundibular/arcuato  co-expresan dinorfina (Dyn) y neurokininina B (NKB).  Estas neuronas, en contacto directo con las neuronas que secretan GnRH en humanos, se proyectan a la eminencia media en monos, roedores y ovejas. La Dyn (a través del receptor κ de opiode, KOR) y la NKB  (a través del receptor NK3) influyen en la secreción de la gonadotropina hormona luteinizante (LH).  Más aún, el naloxone, un antagonista de receptor de opiode,  incrementa la secreción de LH en mujeres durante las fases prefolicular y luteal del ciclo menstrual, mientras el naltrexone, un agonista opiode, incrementa la liberación  de LH mujeres con amenorrea hipotalámica, una condición  que se caracteriza  por bajos niveles circulantes de gonadotropinas y esteroides sexuales.  Evidencia adicional sugiere que ciertamente las neuronas NKB son cruciales en el funcionamiento del eje reproductivo.

La evidencia acumulada sugiere  que los estrógenos actúan vía  receptor de estrógeno ERα sobre las neuronas kisspeptina para ejercer retroalimentación negativa  en la liberación  de GnRH. Los estrógenos también  influyen en la expresión de Dyn y NKB. En modelos animales, la expresión de Dyn, NKB, KOR NK3  es inhibida por los estrógenos. Los datos indican que las neuronas kisspeptina  que median la retroalimentación negativa  están localizadas en el núcleo arcuato de roedores o en el núcleo infundibular de humanos. Por el contrario, una segunda población  de neuronas kisspeptina, localizada en el AVPV en animales, es estimulada por los estrógenos  en una respuesta  mediada por ERα, lo que explica el pico de  LH en el ciclo menstrual.

La presunción de  un rol de las kisspeptinas  durante el embarazo está sustentada en el hallazgo de un incremento en sus niveles circulantes   durante la gestación que alcanza un pico  en el tercer trimestre con valores hasta 7000 veces mayores que las mujeres no embarazadas. Los niveles de kisspeptina disminuyen dramáticamente después del parto, lo que indica que la  placenta es responsable de los cambios observados. La  evidencia reciente sugiere que las kisspeptinas pueden tener un rol en varios procesos vitales necesarios para un embarazo normal. En roedores,  la implantación del embrión requiere la función Kiss1 para asegurar la adecuada adhesión a la pared uterina. Después de la implantación del embrión ocurre la decidualización del endometrio, un proceso que se caracteriza por la proliferación y diferenciación de las células del estroma. La expresión uterina de kiss1 y kiss1r aumenta significativamente con la decidualización. Esto también ha sido observado en casos de pseudoembarazo,  lo que sugiere que se trata de un proceso independiente  del desarrollo del embrión. Adicionalmente, se ha demostrado que durante la implantación existe un sistema de señalización kisspeptina funcional. Esta señal kisspetina  es importante en la regulación  del endotelio uterino. Aunque el proceso de decidualización  es diferente en humanos, pues comienza  antes de la implantación del embrión, los hallazgos sugieren un posible mecanismo que subyace a la relación entre kisspeptina y función placentaria.

La expresión del gen KISS1 en la placenta  humana es 29 veces mayor  en el primer trimestre  que al final del embarazo, con los mayores niveles en las células del sincitiotrofoblasto. La kisspeptina 10 bloquea la migración  del trofoblasto y actúa como inhibidora de la implantación.  Aunque esto podría parecer contradictorio, los datos indican que la expresión de la kisspeptina y su receptor es mayor durante el primer trimestre cuando la invasión de citotrofoblasto es máxima, apoyando por lo tanto la noción que la kisspeptina  tienen un rol regulador  en la placentación.  Estudios in vitro apoyan  este hallazgo, demostrando que la kisspeptina inhibe la migración del trofoblasto. Los niveles circulantes  kisspeptina no solo  se correlacionan con la función placentaria sino que hay evidencia que los niveles de kisspeptina son más bajos en las mujeres cuyo  embarazo  terminan  en aborto. La relación de las kisspetinas con el aborto ha sido demostrada en embarazos gemelares, donde la muerte de uno de los fetos  está asociada con un nivel más bajos de kisspeptinas que en el embarazo sin complicaciones.

Las investigaciones recientes han proporcionado evidencia sobre la existencia de  neuronas que expresan kisspeptina en el feto humano. Por otra parte, los estudios en animales han identificado en ratones la expresión de kisspeptina y kiss1r en el hipotálamo mediobasal  y el área preóptica  a partir del día 13 de gestación. Este período  se correlaciona  la migración de neuronas GnRH hacia el área preóptica. La presencia del receptor de kisspeptina y su ligando  sugiere que este sistema es activo  tempranamente en la vida. Los estudios in vivo e in vitro han demostrado  que la longitud  de la neurita GnRH aumenta significativamente en presencia de KISS1 en comparación con los controles sin KISS1.

El eje HHG intacto es requerido para la diferenciación sexual normal, el desarrollo puberal y la fertilidad con la GnRH  actuando como un mensajero  clave que estimula la liberación de gonadotropinas por la hipófisis. La reactivación de las neuronas GnRH  es el proceso clave que dispara los cambios puberales. Los hallazgos de la investigación clínica apoyados por varios estudios en animales  generaron un ratón mutante con alteración del receptor kiss1r cuyo análisis fenotípico  demostró anormalidades en el desarrollo  de los genitales internos y externos de machos y hembras.  Estos hallazgos sugieren que no solo es necesario el kiss1r sino también el funcionamiento normal del péptido kisspeptina para el desarrollo puberal. Adicionalmente, la disrupción del kiss1r  específicamente en las neuronas GnRH  es capaz de alterar  la producción de esteroides sexuales. Los ratones machos y hembras kiss1r  “knockout” también presentan retardo en el inicio de la pubertad. Estos hallazgos sugieren que el rol de las kisspeptinas a nivel   de las neuronas GnRH influye en el inicio de la pubertad y la salud reproductiva. Es difícil saber en qué extensión los estudios en roedores  pueden ser extrapolados  a los humanos. Sin embargo, aunque estos estudios sugieren que a pesar  de la alteración de la señal kisspeptina puede ocurrir la maduración, en ninguno de los modelos descritos el desarrollo  puberal fue completamente normal.

Los estudios en modelos animales indican que las kisspeptinas afectan la liberación de gonadotropinas en machos y hembras. En concordancia con los estudios en animales, las diferentes isoformas de kisspeptinas  son capaces  de estimular la secreción  de gonadotropinas en hombres sanos cuando son administradas por diversas rutas. Aunque este  efecto involucra la liberación de  FSH y LH,  es más marcado  sobre la LH, lo que sugiere que la kisspeptina actúa  sobre la GnRH que tiene  un efecto preferencial sobre la LH. Por otra parte, la respuesta de las mujeres a la administración de kisspeptina exógena  varía de acuerdo con la fase del ciclo menstrual, con mayores niveles de gonadotropinas en la fase folicular temprana.  Kisspeptina-10 y kisspeptina-54 son capaces de estimular la secreción de LH en mujeres en la fase folicular, aunque estos efectos son menos obvios  que en otras fases  del ciclo menstrual, lo cual puede deberse en parte  al incremento en la secreción endógena de kisspeptina.

La utilidad de las kisspeptinas  se extiende más allá  de la edad reproductiva. Las mujeres postmenopáusica  poseen un perfil hormonal que se caracteriza por bajos niveles circulantes de esteroides sexuales y altos niveles de gonadotropinas al inicio debido a la disminución de la retroalimentación negativa. Por otra parte, varios estudios reportan marcada hipertrofia  de las neuronas del núcleo infundibular de mujeres postmenopáusicas. Este hallazgo ha sido reportado también en el núcleo infundibular de monas ovarectomizadas, en las cuales es evidente la hipertrofia de neuronas kisspeptina.  Cuando esas monas son tratadas con estrógenos o estrógenos con progesterona, el número de neuronas que expresan KISS1 se reduce a niveles casi indetectables, lo que sugiere que los cambios en la expresión de KISS1 ocurren debido a la pérdida  de los estrógenos ováricos. Aunque no está claro  si las kisspeptinas  modulan los síntomas  de la menopausia, o si su manipulación puede tener algún beneficio terapéutico, los resultados experimentales indican que pueden ser capaces de influir en el alivio de los síntomas.  

El proceso de envejecimiento también afecta el eje reproductivo masculino, con niveles aumentados de gonadotropinas y disminución de los niveles circulantes  de testosterona libre. Dado que la evidencia ha demostrado  que los esteroides sexuales influyen  en la secreción de kisspeptinas, es de esperar que la expresión de neuronas kisspeptina en el hombre también  se altere con la edad. En efecto, la población de neuronas kisspeptina  en el núcleo infundibular de los varones aumenta significativamente con la edad. Sin embargo, existe un dimorfismo sexual que se manifiesta de tal manera  que   la población de neuronas kisspetina  es marcadamente diferente en hombres y mujeres, con un efecto mucho mayor del envejecimiento en las hembras.

En conclusión, las kisspeptinas son péptidos endógenos codificados por el gen KISS1. En los humanos, las neuronas que producen kisspeptinas existen en el hipotálamo  y en particular en la región preóptica  y el núcleo infundibular. Su rol es crucial en la función reproductiva, regulando hacia abajo la fertilidad en situaciones de sobre ejercicio o pérdida de peso y controlando el desarrollo fisiológico  en la pubertad. Las neuronas kisspeptina también han sido identificadas en el feto humano  y en el período postnatal inmediato. Por otra parte, está confirmado que las kisspeptinas  estimulan la liberación de gonadotropinas por la hipófisis. La población de neuronas kisspeptina en el núcleo infundibular aumenta con la edad, pero se observa un dimorfismo sexual  con un efecto mucho mayor en mujeres. Las mujeres postmenopáusicas tienen una mayor respuesta a las kisspeptinas exógenas.

Fuente: Clarke SA y Dhillo WS (2016). Kisspeptin across the human lifespan: evidence from animal studies and beyond. Journal of Endocrinology 229: R83-R98.