Dinámica de la neuromatriz del estrés

El estrés comúnmente es visto como la respuesta del cerebro a una demanda y/o reto (referido como estresor).  Los estresores pueden ser reales o percibidos. Más aún, los estresores  tienen distintas  dinámicas temporales (recurrente, corto plazo  o prolongado) y pueden variar en su intensidad (al menos en la percepción  individual). Es decir, los estresores  pueden ser débiles y relativamente fuertes, o resultar   de eventos mayores, y pueden tener efectos inmediatos o a largo plazo sobre el bienestar  del sujeto. Entonces, es básicamente inevitable  que la mayoría de los individuos se sientan estresados, al menos de vez en cuando. Sin embargo, es importante destacar que no todo estrés es “malo” y/o perjudicial. En efecto, el estrés ha sido crucial para nuestra supervivencia como especie, está intrínsecamente relacionado con la evolución: supervivencia a través de la adaptación. Todos los animales y aún otros organismos, como las plantas, tienen repuesta al estrés; sin embargo, como en otros aspectos en la vida, si la respuesta al estrés no es moderada y controlada, puede causar daño.

Algunas características de la respuesta al estrés  son determinantes  para la instalación de una respuesta de mala adaptación al estrés: tiempo, variabilidad individual, predictabilidad y controlabilidad. El tiempo  no solamente se refiere  a la dinámica temporal de los efectos del estrés en el cerebro, sino también a cómo el cerebro organiza la respuesta a los estresores en diferentes estados. El segundo factor, variabilidad individual, se refiere a cómo diferentes individuos  experimentan el estrés  de manera diferente. Los síntomas varían desde ansiedad y/o depresión, ira y/o irritabilidad hasta complicaciones digestivas o de la piel  o inmunosupresión.  Hay variaciones significativas  en la manera que los sujetos responden al estrés y esto es un elemento critico  para el establecimiento  de la mala adaptación al estrés y para su impacto sobre la salud mental y física. El tercer factor,  predictabilidad, sugiere que si un individuo se expone repetidamente  al mismo estresor, el organismo desarrolla una respuesta adaptativa.  El cuarto factor, controlabilidad (tener o no tener el control sobre el estresor) es crítico para la instalación de sus efectos deletéreos.

Los factores antes mencionados no son los únicos aspectos críticos para entender cómo el estrés puede afectar y cambiar  la estructura del cerebro. En efecto, los conceptos de multiestabilidad, metaestabilidad y criticabilidad  son claves para comprender  como una red cerebral aprende  dependiendo del repertorio inicial del individuo.  Los cambios adaptativos son gobernados por  mecanismos  de bi -o tri- furcación donde ocurren distintas rutas. Estas rutas alternas  dependen unas de otras  y pueden ser vistas como dos fases sucesivas del proceso de aprendizaje/cambio. Una posible razón  es que se necesita un nivel mínimo de multiestabilidad  (alcanzado a través del mecanismo de bifurcación) para desarrollar gradualmente la ruta del cambio.  Obviamente, los circuitos cerebrales se vuelven inestables y dan lugar a la emergencia de nuevos estados. La dinámica de la coordinación multiestable confiere al cerebro la capacidad para disponer de varios patrones. En la dinámica de coordinación, la metaestabilidad es la realización simultánea  de dos tendencias competentes: la tendencia  de los componentes individuales para acoplarse y la tendencia de los componentes para expresar su conducta independiente.  La metaestabilidad emerge de la multiestabilidad  y, en el cerebro metaestable, la actividad de los elementos individuales no obedece ni a la dinámica intrínseca  de los elementos ni  a la dinámica dictada por el ensamble de los elementos. Los sistemas en criticabilidad  exhiben un rango dinámico  óptimo para procesar información  pero cambian  como resultado  de la adaptación plástica de las sinapsis.  El atributo de criticabilidad  es la razón  del rápido cambio entre los diferentes colectivos de neuronas cooperantes y por consiguiente de la generación  redes con nuevas propiedades.

En sujetos sanos, un estimulo estresante produce una activación consistente y reproducible de un conjunto de regiones cerebrales. Esto puede ser considerado como la “matriz neurosensorial” del estrés, una red  necesaria, y probablemente suficiente,  para la percepción y evaluación del estresor.  La naturaleza del estresor determina la ruta sensorial que inicialmente es reclutada. Si el estresor es de naturaleza física (por ejemplo, un estimulo doloroso, la exposición a citoquinas inflamatorias, la hipovolemia, la hipoglucemia), tiene lugar la activación de núcleos del tallo cerebral o de órganos circunventriculares. De estos sitios parten proyecciones que activan neuronas que liberan hormona liberadora de corticotropina (CRH)  y arginina vasopresina (AVP)  (en el núcleo paraventricular del hipotálamo) que controlan la liberación de corticotropina en la hipófisis anterior, la cual a su vez controla la liberación de glucocorticoides en la corteza suprarrenal. Si el estresor es un estimulo psicosocial, la activación ocurre en la amígdala, el hipocampo y/o la corteza frontal entre otras estructuras del sistema límbico  que modulan la actividad de distintas regiones como   el núcleo del lecho de la estría terminal o el núcleo del tracto solitario, núcleos del hipotálamo dorsomedial, el núcleo arcuato, núcleos de la zona peri-paraventricular y por consiguiente la actividad del núcleo paraventricular. Estos constituyen algunos nodos/redes iniciales  de activación  en respuesta a los estresores.

Con el tiempo, la manera como el cerebro maneja  los estresores, en términos  de regiones y patrones de activación, sufre un considerable cambio, lo que sugiere que hay una diferencia entre la neuromatriz del estrés agudo  y la del estrés  crónico. En efecto, en el estado de mala adaptación al estrés crónico hay un compromiso  de neuronas adicionales  con proyecciones distintas, lo cual resulta en modificaciones de los nodos y redes. Más aún, la transición del estrés agudo al estrés crónico involucra una reorganización neural, estructural y funcional, que inicia una serie de eventos que potencian la ruta neural. Sobre la base de estas premisas se ha propuesto un modelo con etapas independientes, aunque interactuantes, que son moduladas  por factores que pueden explicar la dinámica del estrés crónico en el cerebro: (1) susceptibilidad; (2) respuesta e injuria inicial; (3) transición a la cronicidad y (4) mantenimiento  de un “cerebro estresado”.  Este modelo está inspirado  en investigaciones desarrolladas en el campo del dolor.  En el dolor crónico hay áreas y propiedades cerebrales específicas que están relacionadas con distintas condiciones del dolor crónico, este patrón de actividad  es el resultado de una reorganización específica, continua y de larga duración que justifica la noción del dolor crónico como un estado de enfermedad  neuropatológica.   De manera similar, en el estrés crónico, el modelo explica como el componente temporal emerge  de la interacción entre la red donde el estresor fue primero percibido/procesado  y las redes que conducen la reorganización  relacionada con la experiencia. De acuerdo con este modelo, la transición  de estrés agudo a estrés crónico es también la transición  de un estresor  que pasa de una simple señal  externa a una condición patológica. Esto puede ser relevante para entender  como el estrés  dispara varias condiciones psiquiátricas  como la depresión y el estrés post-traumático.   

Hay una significativa variabilidad en la respuesta individual y la predisposición  a los efectos del estrés. Esta variabilidad tiene un origen multifactorial con algunos mecanismos genéticos y epigenéticos implicados. Está demostrado que los patrones de reacción a los estresores transmitidos genéticamente  son altamente preservados en las especies porque son críticos para la supervivencia y la evolución. Por otra parte, estudios recientes han demostrado  la relevancia de los mecanismos epigenéticos  en la programación de los circuitos cerebrales  del estrés. Los datos obtenidos en modelos de roedores  de estrés prenatal y perinatal o separación y variación en el cuidado materno han revelado que la exposición a las condiciones estresantes puede provocar perturbaciones neuroendocrinas más tarde en la vida, y algunas de ellas pueden ser transmitidas transgeneracionalmente. El estrés prenatal o la exposición a exceso  de glucocorticoides exógenos están relacionados  con situaciones de salud adversas, incluyendo bajo peso al nacer, disfunción neuroendocrina e incremento en el riesgo  de enfermedades cardiometabólicas y psiquiátricas  en la vida postnatal. Las alteraciones neuroendocrinas inducidas por el estrés están relacionadas  con problemas conductuales y/o enfermedades en la adultez. Estas observaciones  demuestran que la exposición previa  a condiciones estresantes  induce cambios  biológicos que modifican la maduración  de los sistemas involucrados  en los procesos activos de adaptación y mantenimiento de la homeostasis (alostasis), particularmente aquellos de la neuromatriz del estrés.

La activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) es un blanco conocido  de los efectos de programación que pueden resultar  en distintas susceptibilidades a los estresores. Estos efectos pueden ser trasladados a los distintos niveles de glucocorticoides (GC) producidos en condiciones basales  y en respuesta  a un estimulo estresante. A su vez, las variaciones en los niveles de GC y otras hormonas del estrés, directamente o a través de alteraciones indirectas, activan otros nodos  en el sistema nervioso central (SNC) y disparan nuevos cambios en la neuromatriz del estrés. En este contexto, gran parte de la investigación sobre los efectos del estrés en el cerebro está dirigida al hipocampo. La idea central indica que la exposición prolongada de las neuronas del hipocampo a altos niveles de GC resulta en la pérdida de la inhibición por retroalimentación  que esta región del cerebro ejerce sobre el eje HHA. Esta idea ha sido reforzada por las observaciones que indican que los GC pueden promover directamente la apoptosis  y hacen a las neuronas del hipocampo más vulnerables a la excitotoxicidad y al estrés oxidativo.  Sin embargo, el enfoque emergente  es que la plasticidad  de la red cerebral  en respuesta al estrés  involucra otros mecanismos. Un evento plástico más rápido y dinámico en la adaptación neuronal  es la remodelación sináptica, incluyendo cambios en las proteínas sinápticas, los contactos de  las astroglias en la sinapsis tripartita  y alteraciones en el número de dendritas y en el tipo de espinas. El estrés crónico o la exposición prolongada a niveles altos de GC alteran el rendimiento cognitivo  y dispara la atrofia de dendritas y la pérdida de sinapsis en circuitos del hipocampo dorsal. Sin embargo, estudios recientes demuestran que en el hipocampo ventral tiene lugar el fenómeno opuesto.  En este proceso pueden ocurrir dos tipos de cambios: (i) si el estrés es sostenido, los cambios a nivel de  dendritas y espinas tienden a evolucionar  hacia estados más definidos en la estructura y función de las neuronas, progresando a lo largo de rutas trans-sinápticas; (ii) por el contrario, en condiciones en las cuales el contexto que dispara la respuesta al estrés es alterado (por un período libre de estrés y/o intervención terapéutica), estos cambios son reversibles y asociados con recuperación funcional. Entonces, los efectos transitorios del estrés/GC sobre la estructura y función del hipocampo (y otras regiones del cerebro) tienden a apoyar la idea que la atrofia dendrítica y los cambios sinápticos, más que las variaciones en el número de neuronas, son los mecanismos críticos a  través de los cuales tiene lugar la transición del estrés inicial a la fase  de cronicidad.

Una pregunta critica es si los efectos disparados por el estrés son reversibles y/o si hay un “punto de no retorno”.  Aunque algunos laboratorios han explorado el tema de la reversibilidad, ninguno ha estudiado específicamente  el establecimiento del punto de no retorno, donde los cambios se vuelven irreversibles. No obstante, se ha demostrado que similar a lo que ocurre en el hipocampo, los cambios inducidos por el estrés en la morfología de la corteza prefrontal  son reversibles cuando los animales jóvenes  tienen un periodo de recuperación después del estrés. Sin embargo, el mismo protocolo experimental falló  en inducir la recuperación en los animales viejos. Esto indica que el punto crítico de reversibilidad es probablemente influenciado  por varios factores, uno de los cuales es la edad. En humanos, también se ha demostrado que el impacto del estrés en las redes corticoestriadas a nivel estructural y funcional, es reversible, pero quedan algunas secuelas después del período libre de estrés. Las intervenciones terapéuticas, particularmente el uso de antidepresivos también producen una importante reorganización en circuitos neuronales relevantes en el contexto de la neuromatriz del estrés. Por ahora, el punto de no retorno, su relevancia clínica y si todos los individuos lo experimentan en un nivel similar o distinto, son preguntas abiertas.

La función del cerebro se produce a partir de patrones de actividad generados por nodos cerebrales interconectados. Esto se observa claramente en estudios de imágenes cerebrales que permiten  examinar la actividad cerebral e integrar tal actividad en redes. Estos estudios indican que el cerebro puede ser registrado como una red  con procesos    que pueden ser sincronizados. En este contexto, la caracterización  de los cambios en la conectividad funcional entre redes cerebrales involucradas en distintas funciones psicofisiológicas  es de relevancia para entender  los síntomas disparados por el estrés. Por ejemplo, un estudio reciente reveló un patrón alterado en la conectividad de la red en ratas con estrés crónico. En humanos, se ha reportado el hallazgo de un incremento en la conectividad funcional entre la corteza prefrontal  y la corteza del cíngulo  en sujetos estresados, el cual puede ser manejado con antidepresivos. Por otra parte, varios estudios reportan que la exposición a un episodio mayor  de estrés es un antecedente  relevante para el desarrollo de futuras formas agudas y crónicas de estrés post-traumático. La pregunta clave es por qué algunos individuos desarrollan tales trastornos, mientras otros son más resistentes  al episodio de estrés agudo. Varios predictores  (género, problemas psiquiátricos previos, intensidad y naturaleza de la exposición al evento traumático y carencia de apoyo social) están implicados en esa variabilidad.  Estas observaciones  indican que el patrón de actividad cerebral en el estrés crónico  es bastante diferente del observado en sujetos sanos, reforzando la idea de que un cambio hacia una neuromatriz  estresada también subyace  en la transición de un episodio de estrés agudo a un constructo patológico.

En conclusión, tomando en cuenta que el cerebro es una matriz compleja y dinámica, donde la conectividad  es modificada constantemente  por la experiencia instantánea del organismo, es obvio que considerar al estrés crónico como una activación  de nodos sensoriales  y del eje HHA  resulta simplista e inadecuado. Mientras la repuesta al estrés depende de algunos factores (tiempo, variabilidad individual, predictabilidad, controlabilidad), la transición a la cronicidad y la recuperación  dependen de determinantes multifactoriales  de susceptibilidad/resistencia individual. La noción de una neuromatriz del estrés única y constante no es sostenible. En la exposición al estrés crónico hay activación  de muchas regiones del cerebro  fuera de esa red, lo cual sugiere que hay una distinción entre la neuromatriz del estrés agudo y la del estrés crónico. Los estudios preliminares que colocan  a las redes cerebrales  en distintos estados de estrés  revelan tanto las alteraciones  dinámicas y las propiedades/respuestas particulares  que tienen lugar  en la neuromatriz estresada. El modelo para la transición del estrés agudo al estrés crónico integra evidencias preclínicas y clínicas y refleja las diferencias entre  sujetos que experimentan estrés en diversas extensiones, incluyendo el contexto de diferentes condiciones clínicas.

Fuente: Sousa N (2016). The dynamics of the stress neuromatrix.  Molecular Psychiatry 21:302-312.