Rol de TSH en tejidos extratiroideos

La hormona estimulante de la tiroides (TSH), como otras hormonas de la hipófisis, tiene un patrón de secreción pulsátil y variable. Los patrones circadianos reportados de los niveles sanguíneos de TSH muestran una forma similar en adultos normales  y en mujeres delgadas y obesas. En las mujeres delgadas, los valores máximos son aproximadamente 0,5 mU/l más bajos. Los niveles máximos, el ritmo circadiano y los pulsos de secreción de TSH son influenciados por el sueño, la edad, la estación y el ayuno, pero dependen poco del sexo. El tiempo de toma de la muestra sanguínea en la mañana puede no corresponder con el reloj biológico de individuos con cambios de horario, trastornos del sueño o jet lag. Por otra parte, los niveles de TSH aumentan en adultos mayores (particularmente en mujeres)  después de la recuperación  de  obesidad, insuficiencia adrenal e insuficiencia renal. Los niveles de TSH también se alteran en el hipotiroidismo subclínico y el hipertiroidismo subclínico, patologías usualmente asintomáticas que se caracterizan por niveles de T₃ y T₄ en el rango normal pero con niveles de TSH aumentados en el hipotiroidismo subclínico y disminuidos en el hipertiroidismo subclínico.

Los niveles de TSH son regulados por los niveles de T₃, T₄ y hormona liberadora de TSH (TRH). Las enzimas desyodasas de yodotironina tipo I, II y III (D1, D2 y D3) juegan un papel importante en este proceso. Estas enzimas regulan la actividad de las hormonas tiroideas a través de la remoción  de un yoduro específico de la T₄. La D2 activa la T₃, la D3 la inactiva mientras la D1  puede tener ambos efectos. Por otra parte, la extensión de la glucosilación regula la actividad biológica de la TSH. La glucosilación es regulada por la T₄. El hipotiroidismo está asociado con incremento de la sialización  y menor actividad biológica de la TSH. Algunos autores sugieren que en los pacientes hipotiroideos el incremento en los niveles circulantes de TSH compensa la disminución de la actividad biológica. El patrón de sialización muestra cambios circadianos y es alto en la noche y bajo durante el día. 

El receptor de TSH (TSHR) es similar en composición  a los receptores acoplados a proteína G para FSH, LH y gonadotropina coriónica. El  TSHR tiene un dominio transmembrana  (serpentina) y un gran dominio NH₂ extracelular de 400 aminoácidos  con sitios para glucosilación y secuencias ricas en leucina y cisteína. El COOH terminal del receptor está localizado intracelularmente.  La hipótesis actual sostiene que el dominio extracelular del receptor ejerce una acción inhibitoria, los receptores  que carecen de dominio extracelular son funcionales pero muestran un bajo nivel de actividad. El  TSHR es un trímero con subunidades α, β y γ. Si el receptor es activado, las subunidades β y γ se separan de la subunidad α y sus efectos son mediados por las subunidades Gαs y Gαq de proteína G. El complejo Gαs de proteína G inicia la señalización intracelular  a través de  la activación de  la ruta proteína quinasa A (PKA)-CREB o  activando la ruta MEK1/2/ERK/EIK1.  La ruta Gαq media la activación  de la fosfolipasa C y permite la formación de fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfato y la activación de la Akt. El diacilglicerol  activa la proteína quinasa C (PKC) y actúa  a través del NFκB  o vía c-RAF y ERK1/2.

El TSHR, además de la tiroides,  es expresado en otros tejidos incluyendo hipotálamo, ovario, testículo, piel, riñón, sistema inmune, medula ósea y hueso. Adicionalmente, los receptores de TSH son funcionales en adipocitos, fibroblastos, keratinocitos y células de músculo liso. La TSH es necesaria para la termogénesis  de ratones hyt^-/hyt^-, los cuales no expresan receptores para TSH y se vuelven hipotérmicos  después de recibir T₄, lo que sugiere que tanto T₄ como TSH son requeridas para la termorregulación. El rol de la TSH en el consumo de energía en humanos no está claro, algunos estudios  reportan una correlación de la expresión  de TSHR en tejido adiposo subcutáneo y el índice de masa corporal, mientras otros describen una asociación negativa  de la obesidad  y la expresión de TSHR en tejido adiposo subcutáneo y visceral. Aunque la TSH no juega un rol prominente en la termorregulación en humanos, puede ejercer efectos pro-inflamatorios en células adiposas. Después de la estimulación con TSH, los fibroblastos muestran inducción de IL-1, mientras los keratinocitos y las células de músculo liso proliferan. La secreción  de las citoquinas pro-inflamatorias IL-6, IL-8 y TNFα pueden jugar un rol en la oftalmopatía  de Graves.

Las hormonas tiroideas y el recambio óseo están íntimamente relacionados como factores importantes para la resistencia del hueso a la fractura. El ciclo de remodelado óseo dura 150-200 días en individuos eutiroideos, la mitad de ese tiempo  en  pacientes hipertiroideos y alrededor de 700 días en sujetos hipotiroideos.  Varios estudios apoyan la hipótesis  que el incremento en los niveles  de T₃ y T₄ libres es menos importante  que los niveles de TSH para la patología observada. Las mujeres  hipertiroideas con niveles de TSH <0,1 mU/l son más afectadas  que las mujeres con niveles de TSH >0,5 mU/l. El efecto positivo  de la TSH sobre la formación de hueso ha sido demostrado con la formación de hueso normal después de tratamiento con TSH en un estudio con individuos con deficiencia de TSH debido a una mutación  del gen dela subunidad β de la TSH. Numerosos estudios han evaluado la acción de la TSH sobre la masa y la calidad ósea, pero los resultados son controversiales. La calidad del hueso incluye todos los factores que determinan cómo el hueso resiste la fractura. La microarquitectura, el daño microscópico acumulado, la calidad de colágeno y el tamaño de los cristales minerales  influyen en la calidad del hueso.  Bajos niveles de TSH incrementan el recambio óseo y disminuyen la densidad ósea, mientras los niveles supranormales de TSH reducen la calidad del hueso sin afectar la mineralización.

Los efectos de la TSH sobre el hueso han sido descritos principalmente en mujeres postmenopáusicas, teniendo en cuenta el rol directo e indirecto de los estrógenos en la patología tiroidea. Por ejemplo, los estrógenos incrementan los niveles de globulina ligadora de hormona tiroidea (TBG), lo cual reduce la cantidad de T4 libre en la sangre. Más aún, la activación de receptores de estrógenos (ERα, ERβ o GPR30)  regulan la proliferación de tirocitos.  La carencia de estrógenos después de una gonadectomía en ratas  disminuye los niveles circulantes  de TSH y la expresión de TSHR en los tirocitos. La prevención de la pérdida ósea  también depende  de un aporte suficiente  de estrógenos, los cuales ejercen efectos sobre los osteocitos y los osteoclastos.  La carencia se estrógenos  induce apoptosis de osteocitos, previene su estimulación por estímulos mecánicos y estimula la señal del receptor activador  del factor nuclear κ B (RANK) en los osteoclastos. Los osteoclastos se originan a partir de progenitores multipotentes en la medula ósea  que se diferencian en promonocitos. Después de la diferenciación, los precursores de los osteoclastos se fusionan  y se convierten en osteoclastos maduros multinucleados. El ligando de RANK (RANKL) es el mediador primario  de la diferenciación de los precursores de osteoclastos.  Los precursores de osteoclastos maduran cuando el RANKL se une a su receptor RANK conjuntamente con la activación del receptor del factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF). La sensibilidad de los osteoclastos  a la TSH es regulada por los estrógenos. Tanto la unión  de estrógenos al ERα como la de TSH al TSHR inhiben la señal RANKL y por consiguiente la degradación de hueso. Los estrógenos actúan los niveles de osteoprotegerina (OPG), la cual se une al RANKL y previene su unión al RANK, mientras la activación del TSHR puede antagonizar la señal RANKL. Cuando el RANKL se une a la OPG, no tiene lugar la activación de RANK. En los osteoclastos maduros, la supervivencia, diferenciación y activación  son mantenidas  a través de la activación  de las rutas  NFκB, MAPK y Akt. La unión de la TSH a su receptor antagoniza la señal RANKL mediante la inhibición de esas rutas. La TSH puede incrementarla masa ósea en ratas ovariectomizadas  a través de la inhibición de la formación de osteoclastos inducida por RANKL y la estimulación de la diferenciación de osteoblastos.

Los niveles bajos de TSH (<0,1 mU/l) están asociados con problemas cardiovasculares y un modesto incremento en la mortalidad en adultos mayores. Los adultos mayores con niveles bajos de TSH experimentan complicaciones cardiovasculares (fibrilación atrial) más frecuentemente que los individuos con niveles normales de TSH. Un estudio con pacientes con cáncer de tiroides diferenciado reporta  que la aplicación de TSH recombinante  redujo la vasodilatación dependiente de endotelio e indujo reacciones inflamatorias  en el endotelio con incremento de marcadores de estrés oxidativo.  En estudios celulares, se demostró que la TSH promueve la regulación hacia arriba  de moléculas de adhesión  inducida por el factor de necrosis tumoral α (TNFα), disminuye la síntesis de óxido nítrico y prostaciclina e incrementa la de endotelina 1 e inhibidor  del activador de plasminógeno 1, lo cual apoya la hipótesis  que la TSH promueve la disfunción endotelial.

Los bajos niveles de TSH también parecen afectar de manera negativa la función cerebral. Por ejemplo, en algunos estudios la depresión ha sido relacionada con bajos niveles de TSH en mujeres y adultos mayores. Sin embargo, otros estudios no encontraron  ninguna asociación  entre valores de TSH y síntomas depresivos en poblaciones de individuos de 45-74 años de edad. Por otra parte y de acuerdo con una hipótesis, los niveles aumentados de TSH son debidos a una disminución de la bioactividad de TSH. La carencia de incrementos relacionados con la edad podría ser la manifestación  de una reducida capacidad de adaptación en las enfermedades cerebrales orgánicas.  El patrón de glucosilación de TSH determina  su bioactividad y es posible  que en las enfermedades cerebrales las células de la hipófisis produzcan una molécula  de TSH con menos bioactividad. La carencia de adaptación  en las enfermedades cerebrales  se observa en pacientes  con depresión y desordenes bipolares quienes presentan niveles normales de hormona tiroidea y TSH, pero la respuesta a la estimulación con  TRH disminuye marcadamente. No obstante, los niveles aumentados de TSH han sido relacionados con problemas cognitivos y la sobre expresión de TSHR ha sido documentada en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down.

La relativamente alta frecuencia de enfermedades autoinmunes de la glándula tiroides sugiere una relación entre  el sistema inmune y la tiroides. La enfermedad de Hashimoto ha sido identificada en estudios postmorten  en 27% de mujeres adultas y en 7%  de hombres adultos. La enfermedad de Graves  tiene una prevalencia  de 0,28-1,2% en mujeres y 0-2% en hombres. La tiroides y el timo tienen un origen ontogénico común y las alteraciones en la producción de TSH en hipófisis y células inmunes ocurren en paralelo. La TSH estimula el desarrollo  de células T en el timo, aumenta la producción de anticuerpos y mejora la actividad de las células killer naturales. Un estudio reciente reporta que los timocitos responden a la estimulación con TSH de una manera dependiente del tiempo, la  aplicación a las 09 horas fue eficiente mientras la aplicación a las 18 horas no indujo proliferación. Estos hallazgos indican la importancia  de los cambios circadianos en los niveles de TSH y la expresión  de TSHR en sujetos sanos.

En conclusión, los estudios sobre hipotiroidismo subclínico  e hipertiroidismo subclínico   demuestran que los niveles bajos de TSH están asociados con más efectos negativos que los niveles supranormales. Los principales factores involucrados en los efectos adversos de la supresión de TSH tienen que ver con la interacción con los estrógenos, los cambios circadianos en los niveles de TSH y potencialmente con la carencia de respuesta a la TRH. Aunque los resultados no son consistentes  sobre los efectos adversos  de los niveles sanguíneos subnormales y supranormales de TSH sobre corazón y cerebro, los estudios demuestran  un claro efecto negativo  de los niveles bajos de TSH  sobre la densidad mineral ósea. Adicionalmente, los datos experimentales apoyan un importante rol de la TSH en el sistema inmune. De acuerdo con las recomendaciones actuales, los individuos con niveles de TSH <10 mU/l en ausencia de síntomas no requieren tratamiento con hormona tiroidea. Los adultos mayores (>70 años)  con niveles >10 mU/l no deben ser tratados  a menos que  exista riesgo cardiovascular o de hipotiroidismo.   Por el contrario, los pacientes con niveles de TSH  <0,1 mU/l deben recibir tratamiento para prevenir la osteoporosis y las fracturas óseas.

Fuente: Fröhlich E y Wahl R (2016). Impact of isolated TSH levels in and out of normal range on different tissues.  European Journal of Endocrinology 174: R29-R41.