Macronutrientes, ingesta calórica y longevidad

El envejecimiento es un de los retos sociales más  grandes en el mundo moderno.  Los estilos de vida, los adelantos tecnológicos y la medicina moderna han contribuido  a un crecimiento rápido de la población adulta mayor. Sin embargo, el problema primario del mayor tiempo de vida es el incremento en el  riesgo  de enfermedades  como cáncer, diabetes tipo 2, demencia y enfermedades cardiovasculares.  Actualmente, el principal foco de atención  de la medicina moderna  es el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la edad. Las manipulaciones nutricionales han sido ampliamente exploradas en modelos de laboratorio, pero trasladar tales pruebas a los humanos ha sido bastante complicado. La evidencia acumulada sugiere que la restricción dietética es un importante mediador de la salud a lo largo de la vida.  ¿Qué significa restricción dietética actualmente? En la literatura, el término restricción dietética a menudo es usado indistintamente con restricción calórica (RC). Mientras la restricción dietética puede involucrar  diferentes regímenes  de alimentación como ayuno intermitente o la alimentación en días alternos, la RC se refiere más específicamente  a la disminución de la ingesta total de calorías (20-50%) sin malnutrición. Por otra parte,   estudios  recientes  sugieren que el balance de macronutrientes, más que la ingesta energética total, juega un rol en la extensión del tiempo de vida.

En la investigación sobre el envejecimiento hay un amplio consenso  que ingerir menos calorías resulta en una mayor vida saludable. Hasta ahora, la RC ha sido el foco primario  de la mayoría de las intervenciones nutricionales no genéticas. Levaduras, gusanos, moscas, roedores y primates no humanos han sido usados como modelos  para el estudio de la RC y el envejecimiento. Sin embargo, el efecto beneficioso  de la RC no parece ser universal. Aunque los experimentos en roedores sugieren un efecto beneficioso neto sobre la salud metabólica, los efectos sobre la extensión del tiempo de vida  dependen de otros factores, entre ellos  el sexo. Los resultados  experimentales indican que en promedio, 40% de RC extiende 20% el tiempo de vida en ratones machos  con respecto a controles alimentados ad libitum. Si este efecto también se extiende a las hembras aún no es conocido. La pregunta es sí la RC per se es la única responsable  de extender la longevidad o si es más importante un balance de macronutrientes o macronutrientes particulares. Mientras el efecto de la CR en humanos aún no está determinado, si está demostrado  que la RC mejora varios marcadores de la salud. Pero a pesar de estos beneficios, en los humanos la EC tiene una limitación central pues la disminución de nutrientes esenciales  puede ser perjudicial  para la reproducción, la estructura ósea y la salud metabólica en general.   En este sentido, las intervenciones dietéticas que involucran un acceso ad libitum a las dietas diseñadas para prolongar la vida saludable podrían ser de mayor utilidad que la RC.

Estudios recientes sugieren que los efectos beneficiosos de la RC sobre el tiempo de vida  pueden ser debidos  a la ingesta reducida de componentes específicos de la dieta como las proteínas, más que a la ingesta energética total. En humanos, la restricción de la ingesta de proteínas, más que la de energía, ofrece una intervención nutricional más factible.  Hay datos que demuestran que la restricción de aminoácidos esenciales puede incrementar el tiempo de vida en insectos y que la restricción de aminoácidos particulares, como la metionina, puede extender el tiempo de vida  en ratas y ratones. Más aún,  un meta-análisis de estudios en animales sobre RC y envejecimiento concluye que la restricción de proteínas, más que la RC, tiene mayor efecto sobre el retardo del envejecimiento.   Los datos en humanos indican que la ingesta reducida de proteínas puede ser un componente importante de la intervención dietética anticancerosa y antienvejecimiento.

Los estudios sobre RC y  restricción de proteínas han demostrado su impacto sobre el envejecimiento, pero estos estudios presentan una limitación fundamental  con relación a  los efectos interactivos de nutrientes y calorías.  Estudios recientes que han abordado esas interacciones  demuestran la importancia del balance de macronutrientes en la salud y el envejecimiento. El uso de la geometría nutricional ha permitido interpretar simultáneamente los efectos de la energía, los macronutrientes individuales (u otros componentes dietéticos individuales) y las interacciones entre nutrientes. Con este tipo de  estudios se ha demostrado, por ejemplo,  que la reproducción y la longevidad tienen diferentes requerimientos nutricionales.  En D. melanogaster, la máxima longevidad en machos y hembras  ocurre con dietas bajas en proteínas  (P) y ricas en carbohidratos (C), mientras que una mayor relación P:C sólo mejoró la reproducción en las hembras. El consumo de una baja proporción  de proteínas con respecto a los carbohidratos de la dieta, extendió el tiempo de vida en las moscas alimentadas ad libitum, mientras que las dietas  con una mayor proporción de proteínas  acortaron el tiempo de vida pero mejoraron la reproducción. Este resultado, que  ha sido replicado en otras especies de insectos,  indica  que el balance de macronutrientes es el principal factor nutricional que dirige  el metabolismo hacia la longevidad o la reproducción. Más aún, un estudio en ratones demuestra  que las dietas bajas en proteínas y ricas en carbohidratos mejoran varios marcadores de la salud en un nivel comparable a la RC pero sin reducir la ingesta total  de calorías. Investigaciones a largo plazo en ratones alimentados ad libitum con  dietas de diferentes  composiciones de macronutrientes apoyan estos hallazgos y demuestran que el tiempo de vida saludable  y la longevidad  fueron optimizados  no por la reducción de la ingesta de energía sino por dietas con una baja relación P:C. Para estabilizar la ingesta de proteínas, los ratones se sometieron a  un ingreso compensatorio de ingesta de alimentos con dietas bajas en proteínas, lo cual resultó en incremento de ingesta de energía y mayor adiposidad, pero con un significativo incremento en el tiempo de vida, mejoría de la presión arterial, el perfil lipídico, la función mitocondrial, la sensibilidad a la insulina y la función inmune. Estos efectos sobre la salud y la longevidad están relacionados con los niveles circulantes de aminoácidos de cadena ramificada (BCAA), que fueron los únicos aminoácidos que se correlacionaron positivamente con la ingesta de proteínas en dietas bajas en proteínas y ricas en carbohidratos. La evidencia sugiere que los BCAA pueden ser importantes mediadores de las rutas moleculares claves que relacionan la nutrición con el envejecimiento.

Las rutas de sensores de nutrientes que median los efectos de la nutrición sobre la salud y el envejecimiento han sido exploradas en muchos modelos experimentales. Estas rutas incluyen cuatro reguladores claves: el blanco mecanístico de rapamicina (mTOR), la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), el sistema insulina/IGF1 y las sirtuinas, los cuales  son influenciados por calorías y macronutrientes.   Las rutas de sensores de nutrientes  implicadas en la longevidad  regulan los procesos celulares involucrados en el envejecimiento, incluyendo la biogénesis mitocondrial, el metabolismo celular, la autofagia,  y la reparación, expresión y traslación de ADN. El mTOR  actúa como un regulador central  del crecimiento y el metabolismo en respuesta a nutrientes y factores de crecimiento. Esta ruta está involucrada en procesos anabólicos como la síntesis de proteínas y lípidos.  El mTOR integra varias rutas, incluyendo insulina/IGF1, y responde a las proteínas de la dieta, particularmente BCAA. Adicionalmente, el mTOR  responde a  cambios  en los niveles de energía celular, alteraciones genéticas, manipulaciones de genes e intervenciones farmacológicas que afectan al tiempo de vida. En los mamíferos, el mTOR tiene dos complejos estructural y funcionalmente distintos: mTORC1 y mTORC2, los cuales se diferencian por sus proteínas accesorias, Raptor y Rictor. El mTORC1 es el único complejo sensible a aminoácidos  y es el modulador primario de la autofagia y la síntesis de proteínas, lípidos y nucleótidos mientras el mTORC2 está involucrado  en la proliferación celular y la supervivencia celular. En modelos animales, la inhibición del mTOR protege contra disfunciones metabólicas,  obesidad,  cáncer y  neurodegeneración, los cuales pueden activarse a través de intervenciones farmacológicas o nutricionales como las alteraciones en la relación P:C de la dieta. En ratones, la ruta mTOR es activada principalmente  por la relación BCAA:glucosa. Reducir la señal mTOR es crítico para mejorar la salud y el tiempo de vida.

La AMPK regula la captación de glucosa, la β-oxidación  de ácidos grasos, el transportador de glucosa 4 (GLUT4) y la biogénesis mitocondrial. La activación de AMPK es uno de los mecanismos por los cuales la RC ejerce efectos beneficiosos sobre el tiempo de vida y la salud. La AMPK es una proteína quinasa serina/treonina, activada por el estrés celular, que altera la relación AMP:ATP  con la consiguiente depleción de ATP. Se trata de una proteína heterotrimérica con una subunidad catalítica (α) y dos subunidades reguladoras (β y γ) que contienen el dominio quinasa que incrementa la actividad AMPK cuando es fosforilado.  El co-activador transcripcional regulado por la proteína CREB (CRTC1) es un blanco esencial para la extensión del tiempo de vida mediada por la AMPK en modelos animales. La longevidad  a través de la regulación transcripcional  de AMPK ocurre mediante regulación negativa del CRTC1. En los mamíferos, la activación de la AMPK  retarda la gluconeogénesis y regula negativamente los genes de la glucosa 6 fosfatasa y la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa en el hígado, mientras estimula la captación de glucosa y la expresión de GLUT4 en el músculo.  Los efectos cardioprotectores de la RC son mediados  a través de la activación de la AMPK.  La activación de la AMPK puede extender la vida saludable y el tiempo de vida  a través de la restauración del balance energético  vía respuestas catabólicas como proteólisis y oxidación de ácidos grasos  y la inhibición de procesos  no esenciales para la supervivencia  como el crecimiento celular y la proliferación celular.  Estas respuestas subyacen a los efectos beneficiosos de la RC.

Las sirtuinas regulan el proceso de envejecimiento  y median la longevidad inducida por RC en insectos. Las sirtuinas son desacetilasas de histonas clase III que requieren NAD⁺ como cosustrato.  La RC activa las sirtuinas porque reduce la ingesta de energía y como consecuencia incrementa los niveles celulares de NAD⁺. En los mamíferos se han identificado siete homólogos (SIRT1-7), de los cuales el más estudiado es la SIRT1.  La SIRT1 tiene múltiples funciones, incluyendo la desacetilación  de numerosos factores de transcripción y la regulación de la PGC1α. La RC incrementa la expresión de SIRT1 en  cerebro, tejido adiposo, riñón e hígado en ratas de edad media, mientras en ratones jóvenes, aumenta la expresión de SIRT1 en músculo y tejido adiposo pero la disminuye en hígado.  Agentes farmacológicos como el resveratrol activan alostéricamente la SIRT1 y retardan el envejecimiento.

Los niveles bajos de insulina e IGF1 inducidos por RC o dietas con baja relación P:C han sido asociados con mejoría de la salud e incremento del tiempo de vida en varias especies incluyendo humanos.  Ratones con mutaciones en la ruta hormona de crecimiento-IGF1-insulina tienen mayor tiempo de vida  y en humanos, bajos niveles de IGF1 han sido reportados en personas con longevidad excepcional. El balance de macronutrientes, especialmente una baja relación P:C, reduce los niveles de insulina en ratones, lo cual refuerza los hallazgos que indican que la inhibición de la ruta insulina/IGF1  a través de la dieta es un factor importante para la extensión del tiempo de vida.  Moderando la secreción de insulina  a través de la dieta o con la administración de metformina se pueden reducir los niveles circulantes de glucosa, insulina e IGF1 y de esta manera prevenir, o revertir, la resistencia a la insulina.

A las cuatro rutas clásicas de sensores de nutrientes  se suma actualmente el factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21), una señal endocrina asociada con el control metabólico.  El FGF21 aumenta en respuesta al ayuno agudo y en condiciones de obesidad/diabetes. Un estudio reciente  demuestra que la baja ingesta de proteínas es el principal estímulo  para la expresión de FGF21 en el hígado y su posterior incremento en la circulación.  El FGF21 regula varias funciones metabólicas (gluconeogénesis, actividad mitocondrial, cetogénesis, metabolismo de lípidos y gasto de energía), lo cual podría beneficiar la salud relacionada con la edad. Efectos similares han sido reportados en respuesta a la restricción de metionina en la dieta.  Aunque los niveles circulantes derivan primariamente del hígado, el FGF21 también es expresado en otros tejidos, incluyendo tejido adiposo blanco, tejido adiposo  marrón, músculo esquelético, corazón y páncreas. Este patrón de expresión es indicativo  de su rol en el control metabólico. El FGF21 activa AMPK y SIRT1, lo que sugiere  que podría tener un rol en el enlace entre nutrición y envejecimiento.

En conclusión, la RC es la intervención dietética más estudiada y más conocida  para extender la vida en muchos organismos, pero el balance  de macronutrientes también juega un rol crítico. 

Fuente: Solon-Biet SM et al (2015). Macronutrients and caloric intake in health and longevity.  Journal of Endocrinology 226: R17-R28.