Nuevos aspectos de las acciones de los glucocorticoides.

La acción de los glucocorticoides (GC) involucra la unión  a dos tipos de receptores intracelulares, el receptor glucocorticoide tipo 1 o MR y el tipo 2 o receptor glucocorticoide (GR). Estos receptores son factores de transcripción  activados por ligando, los cuales una vez unidos al ligando se trasladan al núcleo e interactúan  con elementos de respuesta en los promotores de  genes o interactúan  con otros factores de transcripción, induciendo activación o represióntranscripcional. En condiciones basales, GR Y MR se localizan en el citoplasma asociados con las proteínas chaperonas, proteínas de shock térmico (HSP) 90 y 70 y proteínas co-chaperonas  como la inmunofilina.  La proteína ligadora de FK506, la HSP90 y otras proteínas chaperonas y co-chaperonas son parte del mecanismo de activación  y translocación del receptor, así como de los posteriores efectos de la transactivación  del receptor. Además de estas acciones genómicas que regulan la transcripción de genes, los GRs y los MRs también son mediadores de respuestas no genómicas de sus ligandos. Algunas acciones biológicas de los GCs son rápidas y mediadas por acciones genómicas (requieren síntesis de proteínas) y dependen de receptores de membrana.

Los receptores de los GCs están ampliamente expresados en estructuras del sistema nervioso central, incluyendo hipotálamo e hipocampo. En condiciones normales, los GRs se encuentran esencialmente libres de ligando en el nadir del ritmo circadiano y mayormente ocupados en situaciones de estrés. Los MR son expresados en el riñón, donde intervienen en  la reabsorción de sodio, y en otros tejidos epiteliales y no-epiteliales. Aunque losMRs tiene alta afinidad por GCs y mineralocorticoides, la presencia de la enzima11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11β-HSD2) que convierte a los GCs en  11-cetoesteroides inactivos en los tejidos blancos de los mineralocorticoides protege al MR de los altos niveles circulantes de GCs. Los MR también son expresados en el sistema nervioso central, especialmente en el sistema límbico. El hipocampo es la principal estructura del sistema límbico que expresa MRs y conjuntamente con otras regiones del cerebro  expresa la isoenzima tipo 1 de la 11β-HSD, la cual regenera los GCs activos  a partir de los 11-cetoesteroides circulantes.  En consecuencia, en este sitio, los MRs se unen a los GCs con mayor afinidad que los GRs. Debido a la alta afinidad por los GCs y las mayores concentraciones circulantes de GCs en comparación con los mineralocorticoides, los MRs en el hipocampo son ocupados por concentraciones basales y bajas de GCs. Los MRs del hipocampo juegan un importante rol en la retroalimentación mediada por GCs del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) y se asume que están  involucrados en el mantenimiento de la actividad basal del eje HHA, especialmente en el nadir del ritmo circadiano cuando los MRs del hipocampo están significativamente ocupados.  La isoenzima tipo 2 de la 11β-HSD no es detectable en el sistema límbico y la co-localización de 11β-HSD2  y MR sólo ha sido identificada en el núcleo del tracto solitario (NTS), un área relacionada con la regulación cardiovascular. Entonces,  el NTS es el único sitio del cerebro con MRs que dependen de mineralocorticoides, por lo tanto, la activación  de los MRs en las otras áreas cerebrales  es mediada por GCs y no por MRs.

La retroalimentación inhibitoria  de los GCs juega un  rol importante en la respuesta del eje HHA en el estrés. Este importante mecanismo involucra la modulación de circuitos directos e indirectos que controlan la actividad de las neuronas CRH. Los GCs inhiben la expresión y secreción  de CRH en el núcleo paraventricular del hipotálamo y también inhiben la transcripción de la pro-opiomelanocortina, la proteína precursora de ACTH, en la hipófisis anterior. La transcripción  de CRH depende de la activación  y unión  al promotor CRH de la proteína co-activadora, transductora,  de CREB (TORC), los GCs  interfieren con la activación y unión de esta proteína.  Sin embargo, aunque se asume  que los GCsreprimen  la transcripción  de CRH interactuando con los elementos  de respuesta en el promotor, la evidencia acumulada sugiere que tal interacción no ocurre con la concentración fisiológica de GCs y que el principal mecanismo por el cual los GCs reprimen la transcripción  de CRH  es indirecto, como  resultado  de la modulación de rutas neurales que controlan la función de las neuronas CRH. En consecuencia, la retroalimentación de los GCs es modulada por múltiples procesos que convergen en la activación límite del eje HHA por inhibición de las neuronas CRH del NPV. Estudios recientes sugieren tres procesos indirectos por los cuales los GCs podrían inhibir las neuronas CRH.

La inhibición rápida de CRH por retroalimentación en el NPV por los GCses no genómica por naturaleza y ocurre  a través de receptores asociados a la  membrana. El mecanismo de inhibición rápida   involucra la liberación post-sináptica de endocanabinoides, los cuales actúan como mensajeros retrógrados, se unen a receptores CB1 pre-sinápticos e inhiben la liberación  de glutamato. Por otra parte, datos recientes indican  que las células de NPV reciben inervación noradrenérgicadel núcleo del tracto solitario (NTS) que controlan las respuestas del eje HHA al estrés. La activación del eje HHA también  es mediada por neuronas no catecolaminérgicas del NTS que expresan péptido glucagonoide 1 (GLP-1), las cuales envían proyeccionesexcitadoras   a las neuronas CRH. El sistema GLP-1 es también un blanco para la retroalimentación de los GCs. Los GCs actúan desestabilizando el ARNm del proglucagón y por lo tanto reducen la magnitud de la excitación  de las neuronas CRH por el GLP-1. Finalmente, es importante considerar que los receptores de los GCs son ampliamente expresados en la periferia y pueden ejercer efectos indirectos sobre el eje HHA vía aferentes vagales o mensajeros hormonales. Los GCs actúan en la periferia modulando señales metabólicas para generar mensajeros inhibitorios, como los ácidos grasos libres, los cuales pueden inhibir la activación del eje HHA secundariamente. Los GCs también liberan glucosa e insulina en la periferia, conocidos inhibidores de la activación del NPV del hipotálamo.

Los GCs conjuntamente con una diversidad  de mediadores químicos liberados durante la repuesta al estrés modifican varios aspectos  de la función cerebral, incluyendo el aprendizaje  y la memoria. Las principales áreas cerebrales de la acción  de los GCs y  otras hormonas del estrés incluyen al hipocampo  (mediador de la memoria declarativa), la amígdala (mediadora de la respuesta al temor) y la corteza prefrontal (mediadora de la memoria de trabajo). Los estudios morfológicos y bioquímicos  han encontrado que las variaciones en los niveles circulantes de GCs inducidas por el estrés promueven neuroplasticidad  en estas estructuras, especialmente en el hipocampo con modificaciones  de la morfología neuronal y cambios en la excitabilidad neuronal y la eficacia sináptica. En el hipocampo, los GCs regulan el recambio neuronal a través de  efectos sobre la muerte celular y la proliferación  de los progenitores neurales. La influencia trófica de los GCs sobre la supervivencia neuronal está relacionada  con la regulación de  rutas de señalización apoptóticas. Por otra parte, el incremento en la secreción de GCs inducida por el estrés agudo  puede actuar como un modulador positivo o negativo del aprendizaje y la memoria. Varios estudios sugieren que el estrés agudo está asociado con incrementos en la neurotransmisión glutamatérgica excitadora en el hipocampo y la corteza prefrontal. Esta acción de los GCs es no genómica e involucra MRs. Las fluctuaciones de los GCs también modulan el proceso de aprendizaje a través de modificaciones de los elementos postsinápticos que reciben la mayoría delos impulsos glutamatérgicos  en el sistema nervioso central. Estos elementos post-sinápticos, llamados espinas, son pequeñas protusiones  ricas en actina yestudios recientes sugieren que la espinogénesis es modulada por GR sinápticos.

Los GCs, además de su importante papel en la regulación de la actividad metabólica en la periferia, tienen acciones sobre el control del apetito. La alimentación es uno de los principales sincronizadores  de la ritmicidad del eje HHA y la cantidad de alimento ingerida está asociada con la secreción de GCs. En los humanos, el aumento de la ingesta de alimentos y la ganancia de peso corporal están asociados con incrementos en los niveles circulantes de GCs debido a administración terapéutica de GC o enfermedad de Cushing. El exceso de GCs en estos casos está asociado aumento de la producción de glucosa, disminución del transporte y utilización de glucosa, disminución de síntesis de proteínas e incremento de la degradación de proteínas  en músculo esquelético y ganancia de peso corporal. Las acciones centrales de los GCs sobre la conducta alimenticia han sido demostradas por diferentes estudios. En estos estudios, la inyección de dexametasona en el ventrículo lateral  no sólo estimuló la ingesta de alimentos sino que también aumentó la ganancia de peso en las ratas. Los efectos centrales de los GCs sobre  la regulación de la ingesta de alimentos son mediados por la interacción  de los GCs con neuropéptidos hipotalámicos involucrados  en el control de la homeostasis energética. Los GCsincrementan los niveles hipotalámicos de  los neuropéptidosorexigénicos, neuropéptido Y (NPY) y proteína relacionada con el agouti (AgRP) al tiempo que disminuyen los niveles de los neuropéptidosanorexigénicos, CRH y oxitocina.

Los GCs son reconocidos  como supresores inmunes que actúan disminuyendo la producción de citoquinas y la respuesta inflamatoria. Sin embargo, el eje HHA y el sistema inmune exhiben interacciones bidireccionales complejas. El estrés impacta significativamente varias facetas de la función neuroinmune. Por ejemplo, el estrés agudo incrementa la expresión  de interleuquina-1β (IL-1β) en el hipotálamo y la actividad de las prostaglandinas  en la corteza cerebral. Estos cambios en los factores de señalización  neuroinmunes (citoquinas, quimioquinas, prostaglandinas, etc) están asociados con signos de neuroinflamación como proliferación y activación de microglias. Aunque los mecanismos precisos  que controlan la expresión  de citoquinas durante el estrés  no han sido aclarados completamente se conocen algunos mecanismos claves.  La noradrenalina parece ser el principal disparador de la expresión de citoquinas inducida por el estrés, aunque otros neurotransmisores como el glutamato también pueden participar en la respuestaneuroinmune al estrés. Las citoquinas por su parte estimulan al eje HHA aumentando su sensibilidad a los estresores. Las citoquinas tienen la capacidad para inducir (a través de acciones extrínsecasal eje) o aumentar (a través de acciones intrínsecas) la actividad del eje HHA. El efecto primario de  los GCses la supresión  de la expresión de citoquinas durante el estrés, aunque hay evidencia reciente que sugiere que los GCs bajo ciertas circunstancias  pueden aumentar la expresión de citoquinas. Es conveniente señalar que este aumento de la expresión de citoquinas puede: (i) ser específica de algunos tejidos del organismo, (ii) ocurrir sólo con dosis bajas  o con concentraciones infra-fisiológicas de GCs circulantes, (iii) reflejar una respuesta temprana, de corta duración, de la señal GC.  El impacto de las consecuencias neuroinmunes del estrés no está restringido al eje HHA. Por ejemplo, la exposición al estrés puede alterar la función cognitiva. Por otra parte, las citoquinas relacionadas con el estrés potencialmente pueden intervenir en el desarrollo de patologías relacionadas con el estrés. Entonces, las implicaciones de los cambios relacionados con el estrés en la función neuroinmune, y la interacción entre los sistemas clásicos de la respuesta al estrés (eje HHA, sistema nervioso simpático) y la función neuroinmune nos proporcionan elementos para el mejor entendimiento  del impacto a largo plazo del estrés en animales y humanos.

En conclusión, Las evidencias acumuladas en los últimos años sugieren que la regulación dependiente de GC involucra los patrones de secreción de GC y la  interacción de los GCs con otros neurotransmisores y neuropéptidos. Esto puede observarse en los efectos  de los GCs en la neuroplasticidad  del hipocampo y en la función inmune. Por otra parte, está claro que no todos los efectos de los GCs son directos y que algunas acciones dependen  de cambios en otros factores reguladores, como ocurre, por ejemplo, con los efectos moduladores  de los GCs sobre la ingesta de alimentos que dependen en gran parte  de los efectos opuestos  de los GCs sobre neuropéptidosorexigénicos y anorexigénicos en el hipotálamo. La retroalimentación negativa  de los GCs es esencial para un control fino  de la actividad del eje HHA y evitar consecuencias  perjudiciales derivadas de la producción excesiva de CRH y GC. La nueva evidencia indica que la retroalimentación de los GCs inhibe la actividad del eje HHA en varios niveles anatómicos y moleculares, controlando la intensidad y duración  de la respuesta al estrés.

Fuente: Uchoa ET et al (2014). Novel aspects of glucocorticoid actions.Journal of Neuroendocrinology 26: 557-572.