Acciones de los andrógenos en el ovario

Tradicionalmente los andrógenos han sido considerados perjudiciales para la función del ovario y a menudo  asociados con la infertilidad femenina.  Sin embargo, con el desarrollo de modelos  animales y de estudios in vivo e in vitro así como reportes clínicos se ha  establecido un nuevo concepto sobre las acciones de los andrógenos en el desarrollo y la función  de los folículos ováricos. En consecuencia, se acepta actualmente  que existe un balance crítico entre la esencialidad de los andrógenos en el desarrollo folicular normal y los efectos perjudiciales en condiciones de hiper-androgenismo, que regula la fertilidad femenina. Mientras el exceso de andrógenos aumenta el desarrollo folicular y la formación disfuncional de folículos antrales, lo cual   conduce al síndrome de ovarios poliquísticos, los bajos niveles de andrógenos podrían estar asociados  con anormalidades  del crecimiento folicular, baja reserva funcional ovárica  e insuficiencia ovárica primaria.

La idea de que los andrógenos  pueden regular el desarrollo folicular surgió en la década de los años noventa del siglo XX con los estudios sobre la expresión del receptor de andrógenos (AR) en las células foliculares. Los estudios con diversas especies animales reportaron que  el AR  es expresado  en las células tecales, las células granulosas y el oocito del folículo a través de la mayoría de los estadios del desarrollo folicular.  Los patrones de expresión de AR pueden variar entre los diferentes tipos de células del folículo. En la mayoría  de especies, el AR es abundante  en los estadios  pre-antral/antral del desarrollo folicular pero disminuye  cuando el folículo evoluciona  al estadio pre-ovulatorio.  En la mujer, el AR es expresado  en regiones específicas del folículo en todos los estadios de desarrollo a partir de folículo primordial. Sobre la base de los patrones de expresión de AR se ha sugerido  que los andrógenos, a través de un efecto autocrino/paracrino, pueden regular  diferencialmente  todos los estadios del desarrollo folicular. Qué regula  la expresión de AR  en el folículo, es algo que aún no se conoce exactamente.  Los estudios en primates demostraron  que los andrógenos (testosterona) en un asa de retroalimentación positiva incrementan la expresión  de AR en las células tecales y granulosas  de los folículos pre-antrales, mientras que los estudios en ratas demostraron que la expresión de AR es regulada por el desarrollo folicular. En términos generales, se acepta que en la medida que el folículo crece  del estadio pre-antral al estadio antral/pre-ovulatorio, la expresión de AR disminuye y también que el receptor esteroidal dominante en el folículo cambia de AR a receptor de estrógenos (ER).

En roedores, el tratamiento con andrógenos aumenta el desarrollo pre-antral del folículo ovárico incrementando la proliferación  de células granulosas y atenuando la atresia folicular.  Más aún, en  estudios in vitro se demostró que la presencia de andrógenos  incrementa significativamente  el diámetro de los folículos inmaduros y aumenta el desarrollo de los folículos pre-antrales.  Por otra parte, la administración de testosterona estimula la transición  de folículo primario a folículo secundario al tiempo que incrementa  el número de folículos  ovulatorios. En monos, la administración de andrógenos inicia el reclutamiento  de folículos, estimula los estadios iniciales del crecimiento folicular e incrementa el número de folículos en crecimiento. En todos estos estudios  se demostró que los efectos androgénicos observados  podían ser bloqueados  con anti-andrógenos. Sin embargo, a pesar de todos estos datos,  se mantiene la pregunta  acerca de sí las acciones reportadas son la consecuencia de acciones directas de los andrógenos vía AR o si son debidas  a la aromatización de los andrógenos en estrógenos.

Inicialmente, se manejaba el concepto que los andrógenos afectan la función ovárica bien funcionando como precursores  de la esteroidogénesis, específicamente por la aromatización  en estrógenos;  o bien con efectos indirectos mediados por el eje hipotálamo-hipófisis o por tejidos metabólicos. Más tarde, con el desarrollo de modelos de ratones hembras ARKO (AR knockout), se estableció la importancia de la acción directa de los andrógenos a través del AR en la reproducción normal femenina. Específicamente, en las células granulosas, la actividad de los andrógenos  regula la progresión  del folículo del estadio pre-antral al estadio antral. En ausencia de AR funcional, los folículos pre-antrales no progresan a folículos que pueden ovular y producir cuerpo lúteo sino que se vuelven atrésicos. Después de dos décadas de investigaciones, la noción que prevalece es que los andrógenos son esenciales en los estadios  iniciales del desarrollo folicular y no simples precursores de la esteroidogénesis  en los estadios finales  de la foliculogénesis. Los andrógenos  a través del AR regulan directamente el crecimiento  de folículos pre-antrales, previenen  la atresia folicular y están involucrados en la formación de folículos antrales.  Los andrógenos también están involucrados en el reclutamiento de folículos primordiales así como en el proceso de ovulación.  Cómo los andrógenos afectan el reclutamiento de folículos primordiales y si esto es una respuesta primaria o secundaria a los andrógenos son preguntas aún abiertas.

Si bien el conocimiento sobre los efectos fisiológicos de los andrógenos durante el desarrollo folicular ha crecido significativamente, el conocimiento sobre los mecanismos que subyacen a las interacciones andrógeno-AR  es aún limitado. Las funciones  de los andrógenos son mediadas  por acciones nuclear/genómica o extranuclear/no genómica del AR. Recientemente se ha encontrado que los andrógenos pueden promover la señal Erk vía transactivación, mediada por metaloproteinasas de matriz (MMP), del receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR). Este hallazgo ha dado origen al interesante concepto que, fuera del núcleo, las acciones de los andrógenos son muy similares a las de los factores de crecimiento. La proteína paxillina (PXN), tradicionalmente relacionada con la remodelación del citoesqueleto, es un mediador de la activación de Erk inducida por los andrógenos.  Más aún, la PXN sirve como enlace entre la señal extranuclear y la transcripción nuclear en la respuesta a los andrógenos. Otro estudio reciente reporta que los efectos fisiológicos  de los andrógenos  pueden involucrar la interacción sinérgica entre las señales nuclear y extranuclear del AR.  Los andrógenos, a través de las acciones nucleares y extranucleares del AR reguladas por la PXN, inducen la expresión  de un micro ARN (miR-125b) que disminuye las proteínas pro-apoptosis, contribuyendo de esta manera  a la supervivencia folicular inducida por los andrógenos. Sobre la base de estas observaciones, se ha propuesto que en condiciones normales en el ovario, los andrógenos pueden mantener un cierto nivel de expresión de miR-125b, esencial para la preservación de un balance entre la supervivencia folicular y la atresia.

Un estudio reciente con folículos antrales pequeños de mujer  reporta una correlación positiva entre los niveles de ARNm de AR y de receptor  de hormona estimulante del folículo (FSHR) en el líquido folicular. Más aún, se ha encontrado que los andrógenos  inducen la expresión de ARNm de  FSHR durante la progresión de folículo pre-antral a antral  en varios modelos animales, incluyendo primates.  A pesar de algunas diferencias, todos los estudios  sugieren  que la estimulación con andrógenos aumenta la sensibilidad  folicular hacia las acciones de la FSH incrementando los niveles de FSHR, lo cual potencialmente contribuye al crecimiento folicular. A su vez, el incremento en los niveles de FSHR, inducido por AR, modula las acciones fisiológicas  del FSHR. Por ejemplo, la FSH estimula la expresión de aromatasa, una enzima clave en la biosíntesis  de estrógenos a partir de los andrógenos.  Por lo tanto, los andrógenos  pueden modular indirectamente la actividad de la aromatasa de dos maneras: incrementando la expresión de FSHR y por consiguiente aumentando la acción  de la FSH, y también como sustrato de la síntesis de estrógenos.  La actividad  de los andrógenos sobre las acciones inducidas por la FSH puede también aumentar los niveles intracelulares de AMPc, un mediador de la señal FSH necesario para la proliferación y diferenciación  de las células foliculares.

Los andrógenos, a través  del AR, pueden regular la expresión y la acción  de factores de crecimiento durante los diferentes estadios del crecimiento folicular.  En ovarios de primates, el tratamiento con andrógenos aumenta significativamente  la expresión de factor de crecimiento insulinosimil 1 (IGF1) y de IGF1R. Por otra parte, la dihidrotestosterona ha demostrado aumentar la proliferación  de células granulosas inducida por IGF1 potenciando los efectos mitogénicos del GDF9 secretado por el oocito. Adicionalmente, el factor similar a insulina 3 (INSL3), un factor de crecimiento derivado de las células tecales, aumenta la producción de testosterona y promueve el crecimiento folicular, una acción mediada por el GDF9. Estos hallazgos  sugieren que los andrógenos están involucrados  en el crecimiento de folículos pre-antrales inducido por GDF9 e INSL3. Todas estas observaciones indican que el sistema de factores de crecimiento intra-ovárico juega un papel esencial en el desarrollo folicular, regulado por las acciones andrógeno/AR.

En el desarrollo folicular se han identificado varios genes inducidos por AR. 1. El ligando Kit (Kitl), localizado en el oocito, y su receptor Kit, localizado en las células granulosas, representan un blanco directo de la señal de los andrógenos. 2. Como ya se ha mencionado, los andrógenos a través de las acciones nucleares y extranucleares del AR, inducen la expresión  de miR-125b. 3. Un estudio reciente ha demostrado que durante el proceso de la ovulación la ruta andrógeno-AR juega un rol en el último estadio de la foliculogénesis a través de la inducción de los genes de ciclooxigenasa 2 (Cox2) y anfirregulina (Areg). Este  hallazgo sugiere que los andrógenos, producidos por el pico de hormona luteinizante (LH) en el ciclo mentrual  pueden estar involucrados  en el proceso de ovulación regulando directamente la expresión y acción  de  los genes de Cox2 y Areg. 4. La proteína p21  es conocida por su rol en la luteinización de las células granulosas  y también es conocido que el AR regula la expresión de su gen. 5.  El LRH1 (liver receptor homolog) expresado exclusivamente en las células granulosas en todos los estadios del desarrollo folicular, tiene la capacidad  para activar la transcripción  de enzimas esteroidogénicas como la aromatasa. Un estudio reciente ha demostrado que la testosterona estimula la expresión  de un receptor aril hidrocarbonado, el cual  forma un complejo  con el AR en el promotor del gen LHR1.

En los últimos años ha ganado popularidad el uso de andrógenos, específicamente la suplementación con DHEA, en mujeres con  baja reserva  ovárica funcional (LFOR).  Hay evidencia  de que los niveles de andrógenos  son bajos en las mujeres con LFOR, independientemente de la edad o de envejecimiento ovárico prematuro. Al respecto, se ha propuesto la hipótesis que esta disminución del  nivel de andrógenos es, al menos parcialmente, debida a una insuficiencia adrenal en la producción de andrógenos. La posibilidad de que la suplementación con DHEA pueda afectar beneficiosamente a las mujeres con LFOR fue sugerida en una serie de estudios  de fertilización in vitro que reportaron  mejoría en la calidad del embrión  y en la tasa de embarazo.  Sobre la base de estos estudios, se acepta que la DHEA es metabolizada  en testosterona y que los efectos positivos de la suplementación con DHEA  son mediados a través  del AR. La testosterona, a través del AR, promueve el crecimiento y la supervivencia de los folículos pre-antrales e incrementa la sensibilidad hacia las acciones de la  FSH, lo cual  aumenta el número de folículo antrales. Sin embargo, no todas las mujeres responden bien a la suplementación con DHEA. Algunas mujeres no convierten adecuadamente la DHEA en testosterona, un fenómeno aparentemente asociado con la edad avanzada.

En conclusión, el desarrollo de modelos de ratones hembras ARKO conjuntamente con estudios in vivo e vitro han establecido la importancia de los andrógenos, y sus acciones mediadas por el AR, en la fertilidad femenina normal.  Los andrógenos a través del receptor de andrógenos regulan directamente el crecimiento de folículos pre-antrales, previenen la atresia folicular y están involucrados en la formación de folículos antrales. Los andrógenos también juegan un rol en el reclutamiento de folículos primordiales y en el proceso de ovulación.  Adicionalmente, los andrógenos  estimulan la expresión de enzimas esteroidogénicas y sirven como precursores de los estrógenos.

Fuente: Prizant H et al (2014). Androgen actions in the ovary: balance is key.  Journal of Endocrinology 222: R141-R151.