Células y circuitos del núcleo supraquiasmático

El núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo es el principal marcapaso circadiano del cerebro y coordina los ritmos diarios de sueño y vigilia, así como la fisiología y conducta de nuestra vida. Los ritmos circadianos son aquellos ciclos diarios  de conducta y fisiología que persisten  cuando un individuo, un animal de  experimentación o una planta están  aislados en un ambiente libre de tiempo. Esta persistencia se debe a la presencia de un reloj interno autónomo que es capaz de definir períodos de aproximadamente 24 horas. En condiciones naturales, estos relojes circadianos son entrenados con el ciclo de luz-oscuridad. En los mamíferos, el NSQ recibe inervación directa de células ganglionares especializadas de la retina que median el entrenamiento del reloj por la luz. El rol del NSQ es generar una representación interna estable del tiempo solar y conducir las rutas neurales, conductuales y endocrinas para coordinar todos los aspectos de las funciones diarias en el cuerpo.  El NSQ puede autónomamente  generar ese tiempo  pues la inervación retiniana  sirve solamente para sincronizar al oscilador circadiano. Actualmente se sabe que todos los órganos tienen mecanismos de reloj circadiano local, por lo tanto el NSQ no es el único reloj, aunque es el coordinador  de los innumerables relojes distribuidos  en el cuerpo. Estos relojes tisulares manejan la expresión circadiana de aproximadamente 10% de los genes y proteínas expresados localmente en un tejido particular. En consecuencia, los procesos metabólicos vitales como el metabolismo nitrogenado hepático, la gluconeogénesis, la función cardiovascular y la destoxificación renal siguen ciclos bien definidos que optimizan el rendimiento metabólico.

A nivel molecular, el mecanismo oscilatorio  del NSQ comienza con la transactivación  de los genes Per (período) y Cry (criptocromo)  por los heterodímeros de Clock y Bmal1, factores de transcripción que asociados en los dominios de dimerización PAS actúan vía E-box en sus genes blancos. En el curso de  la mañana circadiana los niveles de ARNm de Per y Cry se acumulan  en las neuronas del NSQ y al final  del día circadiano, las proteínas Per y Cry forman complejos que entran al núcleo donde interfieren con la acciones de Clock y Bmal1, en parte reclutando complejos transcripcionales inhibitorios. En la medida que la noche circadiana progresa, los niveles de ARNm caen, la traslación  de las proteínas Per y Cry  disminuye y los complejos Per/Cry existentes son degradados, un proceso esencial para la progresión del reloj. Esto libera los E-boxes de la regulación negativa y el ciclo comienza con un nuevo día circadiano. Esta oscilación central es aumentada por asas adicionales que involucran a los genes Rev-Erbo, Rev-Erbb y RORA, los cuales también son manejados por Clock/Bmal1, y sus productos proteicos a su vez manejan la expresión rítmica de Bmal1 vía secuencias RORE.   Los factores de transcripción PAR bZIP contribuyen a la expresión de los genes controlados por el reloj. Estos genes son responsables de generar los ciclos circadianos  de la actividad celular que subyace a la conducta y la fisiología. En el NSQ esto incluye a los genes y proteínas  involucrados en la transmisión sináptica, el metabolismo y la actividad electrofisiológica (canales iónicos y receptores) en las neuronas, alternando entre la quietud nocturna (< 1Hz) y la alta actividad espontánea durante el día circadiano (> 10 Hz). A través de estos cambios en la tasa de disparo  las neuronas del NSQ coordinan las cascadas neuroendocrinas que sincronizan la actividad de los relojes locales distribuidos en  otras regiones cerebrales y tejidos periféricos. Estos relojes a su vez controlan las cascadas transcripcionales locales para dirigir la fisiología específica de cada órgano.

El descubrimiento de los genes reloj circadianos ha propiciado el desarrollo de nuevas tecnologías  para el análisis de la función reloj. Gracias a esas tecnologías se sabe que: (i) la expresión de los genes circadianos progresa como una onda espacio-temporal a través del NSQ: las asas de retroalimentación transcripcional/traslacional de las células rítmicas  individuales son sincronizadas a través de un circuito aunque no producen su pico de actividad simultáneamente.  (ii) En el NSQ, mas que relaciones estereotípicas de fase entre unas y otras células, las células más dorsales del NSQ son avanzadas de fase 2-3 horas  con  relación al resto. (iii) Con relación a los relojes locales, todos los órganos cuando son aislados expresan claros ciclos circadianos, demostrando  que las funciones reloj conservadas son distribuidas a través de todo el  organismo. (iv) Los mecanismos que actúan in vivo e in vitro para entrenar a los relojes locales establecen una coherencia circadiana en el animal.

Las ondas espacio-temporales  de la expresión de genes circadianos observadas en el NSQ revelan  una sofisticada y compleja forma de sincronización  de las asas de retroalimentación transcripción/traslación   en las neuronas reloj individuales. Esta sincronía  se puede interrumpir  si ocurre   interferencia  en la comunicación sináptica o por alteraciones a nivel de las vesículas sinápticas.  Asimismo, se ha reportado que las neuronas del “core” del NSQ expresan péptido intestinal vasoactivo (VIP) y los ratones que carecen del receptor para VIP tiene marcados desordenes circadianos, los ritmos circadianos son de baja amplitud y desincronizados.  Sin embargo, la expresión de los genes puede ser activada y la sincronía restaurada temporalmente mediante  el tratamiento con otro neuropéptido del NSQ, el péptido liberador de gastrina (GRP), un activador de la adenil ciclasa y por consiguiente de la producción de AMPc.  El efecto sincronizador de esta señal paracrina representa una verdadera señalización  del tiempo y no una simple condición permisiva para las asas de retroalimentación  transcripción/traslación. Más aún, aplicando  bloqueadores de los receptores de arginina vasopresina (AVP) o GRP (neuropéptidos secretados por la “Shell” y la “core” del NSQ, respectivamente) se ha podido demostrar que existe una jerarquía  de las señales de los neuropéptidos  en la regulación paracrina, con un rol pre-eminente  de VIP aumentado por las contribuciones  de AVP y GRP. Entonces, la jerarquía de las señales paracrinas neuropeptidérgicas  actúa como un puente entre  las células y los circuitos en el NSQ. El receptor de VIP (VPAC2) es acoplado a proteína G y  unido positivamente  a la Gs para activar la síntesis de AMPc  y a la Gq para estimular a la fosfolipasa C e incrementar los niveles intracelulares de Ca²⁺. Entonces,  el ciclo circadiano de la concentración intracelular de Ca²⁺  se pierde cuando el NSQ  carece de VIP, aunque las células individuales  continúan oscilando  pero sin sincronía  a través del circuito. Un efecto similar se ha visto para los ritmos neuronales de la activación de los elementos de respuesta dependientes de AMPc (CRE) en ausencia de VIP, es decir  oscilaciones circadianas de baja amplitud, rítmicas pero asincrónicas. Por lo tanto,  es posible construir un modelo para el acoplamiento neuropeptidérgico en el NSQ en el cual el VIP es secretado y de una manera paracrina  activa  una cascada disparada por el VPAC2, la Gq, la fosfolipasa C, la concentración de Ca²⁺  y finalmente la secuencia CRE  en los genes Per de las neuronas blanco.

En resumen, el NSQ del hipotálamo es el principal marcapaso circadiano del cerebro. Las asas intracelulares de retroalimentación transcripción/traslación constituyen el reloj celular  de las neuronas del NSQ. La actividad diaria de estas asas gira alrededor de la regulación negativa  de los genes Per y Cry por sus producto proteicos. El período de este ciclo circadiano depende de la relativa estabilidad  de las proteínas Per y Cry  y esto puede ser controlado por intervenciones genéticas o farmacológicas. El VIP sincroniza de una manera paracrina los relojes celulares en el NSQ.

Fuente: Hastings MH et al (2014). Circadian pacemaking in cells and circuits of the suprachiasmatic nucleus. Journal of Neuroendocrinology 26: 2-10.