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martes, 6 de mayo de 2014

Acciones de la prolactina en la glándula mamaria

El conocimiento sobre tres aspectos de la acción de la prolactina (PRL) en la glándula mamaria ha avanzado notablemente en los últimos años. Los descubrimientos recientes sobre (1) los mecanismos responsables de la proliferación  del epitelio mamario inducida por la PRL, (2) el rol  de la expresión local de PRL en la glándula mamaria  y (3) el control de la movilización de calcio asociada con la lactancia han contribuido  a un mejor entendimiento de las acciones de la PRL  en la glándula mamaria, tanto a nivel celular como a nivel  organizacional. Previamente, el descubrimiento de la ruta de señalización intracelular de la PRL  a través de su receptor (PRL-R) y la tirosina kinasa  Jak 2 que conduce a la activación del factor de transcripción  Stat5, había sido un gran avance en el entendimiento de las acciones de la PRL.

La primera evidencia directa  del mecanismo de señalización intracelular  de la PRL, actualmente conocido como la ruta Jak-Stat, fue el descubrimiento en 1994 de la fosforilación de tirosinas inducida por la PRL y la actividad ligadora de ADN  de proteínas bioquímicamente relacionadas con componentes de la señalización  de interferones e interleuquinas.  Ese mismo año  se demostró que la PRL activa la tirosina kinasa Jak2. Con  estos hallazgos quedó claramente establecido que la PRL activa la ruta de señalización intracelular usada por una variedad de citoquinas y factores de crecimiento. La posterior identificación  del “factor de la glándula mamaria” como un nuevo miembro  de la familia “Stat” confirmó la ruta de la señal de transducción  de la PRL, la cual fue validada en experimentos  con ratones “knockout”.  Aparentemente, ninguna acción fisiológica de la PRL es independiente de la activación Jak-Stat.

Un mejor entendimiento  de cómo la PRL maneja la proliferación del epitelio mamario ha permitido conocer  mejor las acciones de la PRL en la glándula mamaria. La glándula mamaria  se desarrolla bajo el control  de las hormonas reproductiva que manejan el crecimiento  del árbol ductal primario por acción  de los estrógenos, las ramificaciones laterales secundarias por acción de la progesterona y la diferenciación de los sacos alveolares que sintetizan la leche  por medio de la PRL. En este contexto, quizá lo más importante  de los hallazgos recientes es que la proliferación del epitelio mamario inducida por la PRL es completamente  mediada por mecanismos indirectos.  El principal mecanismo por el cual la PRL  maneja la proliferación del epitelio mamario  es a través de la inducción  de RANKL  en una relación sinérgica con la progesterona. La inducción de RANKL por la progesterona y la PRL es una auténtica sinergia, pues ninguna de las dos hormonas es efectiva por sí misma. El IGF2 que también es inducido por la PRL, acelera el crecimiento alveolar, pero no es estrictamente indispensable. El RANKL, su receptor RANK  y el receptor señuelo  osteoprotegerina (OPG) son miembros  de las familias del factor de necrosis tumoral (TNF) y el receptor  de TNF, respectivamente.  La unión del RANKL al RANK  inicia una cascada de señalización  intracelular que activa al NF-κB, la MAPK y la proteína kinasa  B/AKT. La proteína Stat5A  media preferencialmente la inducción de RANKL por la PRL, en tanto que la Stat5B aparentemente no está involucrada. 

La inducción sinérgica  de RANKL por la progesterona y la PRL  es limitada por las células “sensoras de hormona”, las cuales expresan  receptores para estrógenos, progesterona (especialmente PR-B) y PRL.  Estas células son distribuidas  a través del epitelio alveolar y las células vecinas a ellas expresan RANKL. EL RANKL actúa como un mitogeno yuxtacrino a través de la inducción  de ciclina D1 en las células adyacentes. El RANKL induce la proliferación de células progenitoras que eventualmente se diferenciarán  en las células luminales productoras de leche y posiblemente también en nuevas células “sensoras de hormonas”. Estos hallazgos sugieren  que la PRL induce la proliferación  del epitelio mamario vía unión yuxtacrina  de RANKL y RANK.

Dos factores adicionales, Elf5 y Wip1, son importantes para la respuesta  de las células epiteliales sensibles a la PRL.  El Elf5 (un factor de transcripción de la familia Ets) es importante en la determinación del fenotipo secretor alveolar y es expresado en las células productoras de leche, pero no en las células “sensoras de hormonas”. El Elf5 es inducido por la PRL y forma un asa de retroalimentación positiva con la proteína Stat5 en la cual cada factor induce la expresión del otro. La relación entre Elf5 y Stat5 puede ser concebida  como un mecanismo que da soporte  al crecimiento explosivo y la diferenciación del epitelio mamario antes de la lactancia. Se especula que la interrupción de esta asa de retroalimentación positiva  después del destete podría estar involucrada en el colapso y  -la remodelación-  del tejido glandular.  Las células “sensoras de hormonas” requieren Wip1, una proteína fosfatasa Ser/Thr de la familia PP2C. La deficiencia de Wip1 resulta en un pobre crecimiento alveolar debido a la deficiente inducción  de RANKL e IGF2 por la PRL en las células “sensoras de hormonas”. El Wip1 incrementa  la sensibilidad  a la PRL en las células “sensoras de hormonas”.

El sistema PRL extrahipofisiario está bastante bien desarrollado en los primates. La PRL de origen extrahipofisiario también  ha sido identificada en varios tejidos de roedores, incluyendo la glándula mamaria.  La PRL expresada localmente es fisiológicamente importante en la glándula mamaria de ratón durante la actividad secretora postparto. Un estudio reciente ha demostrado que  la expresión de PRL  en las células epiteliales mamarias  es inducida por  la ruta Pten-Akt durante las postrimerías del embarazo  y el inicio de la lactancia.  La activación de  la proteína Akt , o la supresión de la proteína Pten, causa la diferenciación precoz  del epitelio mamario. En ausencia de Akt no se lleva a cabo la inducción  de la expresión local de PRL. Estos resultados indican que aún   en los roedores, cuyo sistema  PRL extrahipofisiario es rudimentario en comparación con  los primates, la PRL local constituye un mecanismo para aumentar la respuesta a la PRL en tiempos críticos en órganos específicos como la glándula mamaria.  En humanos, bajo el control de elementos reguladores, una amplia variedad de tejidos expresan PRL.

El péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP) es secretado en grandes cantidades por la glándula mamaria durante la lactancia, la PRL está implicada en su regulación  pero los mecanismos  que inducen la secreción de PTHrP hasta hace poco tiempo eran desconocidos. El PTHrP lleva a cabo la resorción ósea y otros efectos fisiológicos.  La movilización del calcio  óseo es esencial durante la lactancia para proporcionar la gran cantidad de calcio  que es exportada con la leche. Estudios reciente han demostrado que la serotonina  (5-HT) controla la expresión  y secreción de PTHrP en la glándula mamaria. La síntesis de 5-HT en las células epiteliales  mamarias es estimulada  por la dilatación  de los alveolos de la glándula mamaria en respuesta  a la secreción láctea inducida por PRL. Por lo tanto, durante el embarazo  y la lactancia, la síntesis de 5-HT es elevada y aumenta aún más cuando la leche no es removida. La inducción de PTHrP por la 5-HT es mediada por receptores 5-HT2B acoplados a proteína G (Gq/11). Es importante enfatizar que en el caso de la 5-HT y el PTHrP, la dependencia de la PTH es una relación indirecta  mediada por la dilatación de los alveolos mamarios.

En los años 80 fue descubierto un fragmento proteolítico  del polipéptido PRL (23kDa)  llamado PRL 16K. La generación  de la PRL 16K involucra múltiples sitios de clivaje sensibles a la catepsina D en el asa que conecta la tercera con la cuarta α.hélice de la molécula PRL.  Estos fragmentos no se unen  al PRL-R convencional  y ninguno  de los efectos fisiológicos conocidos  de la PRL ha sido tribuido a la PRL 16K. Aparentemente, la PRL 16K no es requerida para las acciones fisiológicas de la PRL. La PRL 16K es un potente  péptido anti-angiogénico. Estudios recientes han involucrado a la PRL 16K  en la cardiomiopatía periparto de la mujer, una rara patología  que tiene múltiples etiologías. La aumentada actividad de la catepsina D en el miocardio incrementa la producción  de PRL 16K durante el periparto cuando los niveles de PRL son altos. En consecuencia, la red capilar  cardiaca es dañada, lo cual favorece el desarrollo de la cardiomiopatía. La relación  entre PRL 16K y cardiomiopatía presenta un ejemplo muy interesante de fisiopatología, en el cual los altos niveles de PRL durante el periparto, interactúan con una elevada actividad proteolítica, posiblemente relacionada con el estrés oxidativo.  Esta combinación de eventos convierte a la PRL  en una molécula que puede dañar los tejidos. El periparto puede ser  una condición    que expone los tejidos  a niveles de PRL y actividad proteolítica  suficientes  para generar PRL 16K en cantidades que pueden causar ese efecto. Sin embargo, un alto nivel de PRL por sí mismo no parece ser suficiente para producir niveles patológicos de PRL 16K. Esto se ha podido comprobar con la hiperprolactinemia provocada por los prolactinomas.

En conclusión, la genética molecular y otras técnicas contemporáneas  han contribuido  a entender mejor la biología celular y la señalización molecular  por las cuales la PRL  controla la proliferación  y diferenciación del epitelio mamario. Los efectos combinados de la progesterona y la PRL  producen  la señal RANKL yuxtacrina  que induce el crecimiento alveolar. El factor de transcripción Elf5 juega un papel clave  en la diferenciación   del epitelio secretor y facilita su proliferación. Por otra parte, estudios recientes han demostrado que la PRL expresada localmente en la glándula mamaria es fisiológicamente importante así como también que la PRL está involucrada en la regulación de la secreción del PTHrP durante la lactancia. Un área de particular relevancia  clínica es la aparente implicación del fragmento proteolítico  PRL 16 en la etiología de la cardiomiopatía periparto.


Fuente: Horseman ND y Gregerson KA (2014). Prolactin actions. Journal of Molecular Endocrinology 52: R95-R106. 

1 comentario:

  1. No sabes lo que me ha llegado a ayudar tu publicación, tengo un trabajo y justamente la pregunta era: hay alguna interaccion entre las vias de transduccion de señales de la prolactina y la progesterona en el crecimiento de pecho durante el embarazo? Mil gracias máquina.

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