Acciones de la prolactina en la
glándula mamaria
El conocimiento sobre tres aspectos de la acción de la prolactina (PRL) en
la glándula mamaria ha avanzado notablemente en los últimos años. Los
descubrimientos recientes sobre (1) los mecanismos responsables de la
proliferación del epitelio mamario
inducida por la PRL, (2) el rol de la
expresión local de PRL en la glándula mamaria y (3) el control de la movilización de calcio
asociada con la lactancia han contribuido
a un mejor entendimiento de las acciones de la PRL en la glándula mamaria, tanto a nivel celular
como a nivel organizacional.
Previamente, el descubrimiento de la ruta de señalización intracelular de la
PRL a través de su receptor (PRL-R) y la
tirosina kinasa Jak 2 que conduce a la
activación del factor de transcripción
Stat5, había sido un gran avance en el entendimiento de las acciones de
la PRL.
La primera evidencia directa del
mecanismo de señalización intracelular
de la PRL, actualmente conocido como la ruta Jak-Stat, fue el
descubrimiento en 1994 de la fosforilación de tirosinas inducida por la PRL y
la actividad ligadora de ADN de
proteínas bioquímicamente relacionadas con componentes de la señalización de interferones e interleuquinas. Ese mismo año
se demostró que la PRL activa la tirosina kinasa Jak2. Con estos hallazgos quedó claramente establecido
que la PRL activa la ruta de señalización intracelular usada por una variedad
de citoquinas y factores de crecimiento. La posterior identificación del “factor de la glándula mamaria” como un
nuevo miembro de la familia “Stat”
confirmó la ruta de la señal de transducción
de la PRL, la cual fue validada en experimentos con ratones “knockout”. Aparentemente, ninguna acción fisiológica de
la PRL es independiente de la activación Jak-Stat.
Un mejor entendimiento de cómo la
PRL maneja la proliferación del epitelio mamario ha permitido conocer mejor las acciones de la PRL en la glándula
mamaria. La glándula mamaria se
desarrolla bajo el control de las
hormonas reproductiva que manejan el crecimiento del árbol ductal primario por acción de los estrógenos, las ramificaciones
laterales secundarias por acción de la progesterona y la diferenciación de los
sacos alveolares que sintetizan la leche
por medio de la PRL. En este contexto, quizá lo más importante de los hallazgos recientes es que la
proliferación del epitelio mamario inducida por la PRL es completamente mediada por mecanismos indirectos. El principal mecanismo por el cual la PRL maneja la proliferación del epitelio
mamario es a través de la inducción de RANKL
en una relación sinérgica con la progesterona. La inducción de RANKL por
la progesterona y la PRL es una auténtica sinergia, pues ninguna de las dos
hormonas es efectiva por sí misma. El IGF2 que también es inducido por la PRL,
acelera el crecimiento alveolar, pero no es estrictamente indispensable. El
RANKL, su receptor RANK y el receptor
señuelo osteoprotegerina (OPG) son
miembros de las familias del factor de necrosis
tumoral (TNF) y el receptor de TNF,
respectivamente. La unión del RANKL al
RANK inicia una cascada de
señalización intracelular que activa al
NF-κB, la MAPK y la proteína kinasa
B/AKT. La proteína Stat5A media
preferencialmente la inducción de RANKL por la PRL, en tanto que la Stat5B
aparentemente no está involucrada.
La inducción sinérgica de RANKL por
la progesterona y la PRL es limitada por
las células “sensoras de hormona”, las cuales expresan receptores para estrógenos, progesterona
(especialmente PR-B) y PRL. Estas
células son distribuidas a través del
epitelio alveolar y las células vecinas a ellas expresan RANKL. EL RANKL actúa
como un mitogeno yuxtacrino a través de la inducción de ciclina D1 en las células adyacentes. El
RANKL induce la proliferación de células progenitoras que eventualmente se
diferenciarán en las células luminales
productoras de leche y posiblemente también en nuevas células “sensoras de
hormonas”. Estos hallazgos sugieren que
la PRL induce la proliferación del
epitelio mamario vía unión yuxtacrina de
RANKL y RANK.
Dos factores adicionales, Elf5 y Wip1, son importantes para la
respuesta de las células epiteliales
sensibles a la PRL. El Elf5 (un factor de
transcripción de la familia Ets) es importante en la determinación del fenotipo
secretor alveolar y es expresado en las células productoras de leche, pero no
en las células “sensoras de hormonas”. El Elf5 es inducido por la PRL y forma
un asa de retroalimentación positiva con la proteína Stat5 en la cual cada
factor induce la expresión del otro. La relación entre Elf5 y Stat5 puede ser
concebida como un mecanismo que da
soporte al crecimiento explosivo y la
diferenciación del epitelio mamario antes de la lactancia. Se especula que la
interrupción de esta asa de retroalimentación positiva después del destete podría estar involucrada
en el colapso y -la remodelación- del tejido glandular. Las células “sensoras de hormonas” requieren
Wip1, una proteína fosfatasa Ser/Thr de la familia PP2C. La deficiencia de Wip1
resulta en un pobre crecimiento alveolar debido a la deficiente inducción de RANKL e IGF2 por la PRL en las células
“sensoras de hormonas”. El Wip1 incrementa
la sensibilidad a la PRL en las
células “sensoras de hormonas”.
El sistema PRL extrahipofisiario está bastante bien desarrollado en los
primates. La PRL de origen extrahipofisiario también ha sido identificada en varios tejidos de
roedores, incluyendo la glándula mamaria.
La PRL expresada localmente es fisiológicamente importante en la
glándula mamaria de ratón durante la actividad secretora postparto. Un estudio
reciente ha demostrado que la expresión
de PRL en las células epiteliales
mamarias es inducida por la ruta Pten-Akt durante las postrimerías del
embarazo y el inicio de la lactancia. La activación de la proteína Akt , o la supresión de la
proteína Pten, causa la diferenciación precoz
del epitelio mamario. En ausencia de Akt no se lleva a cabo la
inducción de la expresión local de PRL.
Estos resultados indican que aún en los
roedores, cuyo sistema PRL
extrahipofisiario es rudimentario en comparación con los primates, la PRL local constituye un
mecanismo para aumentar la respuesta a la PRL en tiempos críticos en órganos
específicos como la glándula mamaria. En
humanos, bajo el control de elementos reguladores, una amplia variedad de
tejidos expresan PRL.
El péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP) es secretado en
grandes cantidades por la glándula mamaria durante la lactancia, la PRL está
implicada en su regulación pero los
mecanismos que inducen la secreción de
PTHrP hasta hace poco tiempo eran desconocidos. El PTHrP lleva a cabo la
resorción ósea y otros efectos fisiológicos. La movilización del calcio óseo es esencial durante la lactancia para
proporcionar la gran cantidad de calcio
que es exportada con la leche. Estudios reciente han demostrado que la
serotonina (5-HT) controla la
expresión y secreción de PTHrP en la
glándula mamaria. La síntesis de 5-HT en las células epiteliales mamarias es estimulada por la dilatación de los alveolos de la glándula mamaria en
respuesta a la secreción láctea inducida
por PRL. Por lo tanto, durante el embarazo
y la lactancia, la síntesis de 5-HT es elevada y aumenta aún más cuando
la leche no es removida. La inducción de PTHrP por la 5-HT es mediada por
receptores 5-HT2B acoplados a proteína G (Gq/11). Es importante enfatizar que
en el caso de la 5-HT y el PTHrP, la dependencia de la PTH es una relación
indirecta mediada por la dilatación de los
alveolos mamarios.
En los años 80 fue descubierto un fragmento proteolítico del polipéptido PRL (23kDa) llamado PRL 16K. La generación de la PRL 16K involucra múltiples sitios de
clivaje sensibles a la catepsina D en el asa que conecta la tercera con la
cuarta α.hélice de la molécula PRL.
Estos fragmentos no se unen al
PRL-R convencional y ninguno de los efectos fisiológicos conocidos de la PRL ha sido tribuido a la PRL 16K.
Aparentemente, la PRL 16K no es requerida para las acciones fisiológicas de la
PRL. La PRL 16K es un potente péptido
anti-angiogénico. Estudios recientes han involucrado a la PRL 16K en la cardiomiopatía periparto de la mujer,
una rara patología que tiene múltiples
etiologías. La aumentada actividad de la catepsina D en el miocardio incrementa
la producción de PRL 16K durante el
periparto cuando los niveles de PRL son altos. En consecuencia, la red
capilar cardiaca es dañada, lo cual
favorece el desarrollo de la cardiomiopatía. La relación entre PRL 16K y cardiomiopatía presenta un
ejemplo muy interesante de fisiopatología, en el cual los altos niveles de PRL
durante el periparto, interactúan con una elevada actividad proteolítica,
posiblemente relacionada con el estrés oxidativo. Esta combinación de eventos convierte a la
PRL en una molécula que puede dañar los
tejidos. El periparto puede ser una
condición que expone los tejidos a niveles de PRL y actividad
proteolítica suficientes para generar PRL 16K en cantidades que pueden
causar ese efecto. Sin embargo, un alto nivel de PRL por sí mismo no parece ser
suficiente para producir niveles patológicos de PRL 16K. Esto se ha podido
comprobar con la hiperprolactinemia provocada por los prolactinomas.
En conclusión, la genética molecular y otras técnicas contemporáneas han contribuido a entender mejor la biología celular y la
señalización molecular por las cuales la
PRL controla la proliferación y diferenciación del epitelio mamario. Los
efectos combinados de la progesterona y la PRL
producen la señal RANKL
yuxtacrina que induce el crecimiento
alveolar. El factor de transcripción Elf5 juega un papel clave en la diferenciación del epitelio secretor y facilita su
proliferación. Por otra parte, estudios recientes han demostrado que la PRL
expresada localmente en la glándula mamaria es fisiológicamente importante así
como también que la PRL está involucrada en la regulación de la secreción del
PTHrP durante la lactancia. Un área de particular relevancia clínica es la aparente implicación del
fragmento proteolítico PRL 16 en la
etiología de la cardiomiopatía periparto.
No sabes lo que me ha llegado a ayudar tu publicación, tengo un trabajo y justamente la pregunta era: hay alguna interaccion entre las vias de transduccion de señales de la prolactina y la progesterona en el crecimiento de pecho durante el embarazo? Mil gracias máquina.
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