Péptidos endógenos
como marcadores de resistencia a la
insulina
La resistencia a la insulina es un estado funcional y
clínico que se caracteriza por una
disminución en la eficiencia de la señal de la insulina en la regulación de la glucemia. En los individuos
con resistencia a la insulina, los miocitos, los hepatocitos y los adipocitos
captan menos glucosa, y por lo tanto, la concentración sanguínea de glucosa
es elevada. Tanto en sujetos
diabéticos como no diabéticos, se ha
descrito una relación muy estrecha entre
la resistencia a la insulina y enfermedades clínicas y subclínicas como las
enfermedades cardiovasculares, las
enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades infecciosas, el cáncer y
el síndrome metabólico. Son numerosos los factores involucrados en la patogénesis y mecanismos
de la resistencia a la insulina, incluyendo la obesidad, el tabaquismo,
el embarazo, las alteraciones a nivel de los genes y los desordenes endocrinos,
entre otros. Numerosos péptidos y proteínas han sido identificados como
importantes marcadores del desarrollo de
resistencia a la insulina; entre
ellos se incluyen péptidos
neuroendocrinos como la galanina y el
péptido similar a galanina (GALP); y péptidos no neuroendocrinos como la
grelina, la adiponectina, la proteína ligadora de retinol 4 (RBP4) y la
proteína C reactiva (CRP). Ellos
responden a la ingesta de glucosa de una manera dependiente de la dosis.
La galanina es un péptido de 29/30 aminoácidos aislado en
1983. Este péptido se distribuye ampliamente en los principales tejidos que interviene en la regulación de la
sensibilidad a la insulina y la
disposición de la glucosa; esto es, sistema nervioso central y periférico, hígado,
músculo esquelético y tejido adiposo. La
galanina modula una variedad de funciones biológicas: ingesta de alimentos,
control del umbral del dolor, diferenciación neuronal y liberación de hormonas
hipofisiarias, entre otras. La familia de receptores de galanina comprende tres
miembros: GalR1, GalR2 y GalR3, los cuales se distribuyen en hipotálamo,
hipocampo, amígdala, tallo cerebral, tálamo y médula espinal. El GalR3 es el receptor de galanina más
importante en el locus coeruleus y los núcleos del rafe dorsal. La activación
de GalR1 y GalR2 puede inhibir la adenil ciclasa provocando la
disminución de la producción de AMPc. Por otra parte, la activación de GalR2 puede
resultar en la hidrólisis del inositol fosfato y la activación de la
fosfolipasa C para incrementar la concentración intracelular de Ca2+.
Estas diferencias en las rutas de señalización están relacionadas con las
diferentes funciones de la galanina. Los niveles plasmáticos de galanina son
altos en sujetos con diabetes tipo 2 y en mujeres embarazadas con diabetes gestacional.
Durante la prueba de tolerancia a la glucosa, la secreción de galanina en
sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2 se correlaciona
positivamente con los niveles sanguíneos
de glucosa, lo cual depende de la sensibilidad a la insulina. Adicionalmente,
el nivel de galanina y la concentración sanguínea de glucosa o el índice de masa corporal se correlacionan
positivamente en mujeres con diabetes mellitus gestacional. Estos datos
demuestran que los niveles plasmáticos de galanina están estrechamente asociados con los niveles
sanguíneos de glucosa y la sensibilidad a la insulina en los humanos. Un
estudio reciente señala que la galanina puede suprimir la liberación de
insulina por los islotes pancreático. La administración de galanina inhibe la
secreción basal de insulina de una manera dependiente de la dosis, la cual
puede ser bloqueada con antagonistas de
la galanina. Sin embargo, el efecto inhibitorio de la galanina sobre la secreción de insulina
no interfiere con su capacidad para
beneficiar la sensibilidad a la insulina de sujetos sanos o con diabetes tipo
2.
El GALP es un neuropéptido de 60 aminoácidos
descubierto en 1999. Tiene una secuencia
homologa con la galanina (1-13) de la
posición 9 a la 21 y puede unirse a -y activar- los receptores de
galanina. Las células que expresan GALP
se localizan principalmente en el núcleo arcuato del hipotálamo y en la
hipófisis posterior. En el hipotálamo, las neuronas GALP emiten
proyecciones a varias regiones
cerebrales para estimular la conducta
alimentaria, el peso corporal, el metabolismo energético y la reproducción. El
nivel de expresión del gen GALP se asocia positivamente con el nivel
sanguíneo de glucosa, lo cual esta fuertemente relacionado con la sensibilidad
a la inulina. La evidencia acumulada
indica que el GALP puede facilitar la sensibilidad a la insulina y
atenuar el desarrollo de la diabetes tipo 2. La administración central de GALP
en ratones puede incrementar la captación de glucosa, el metabolismo de los
lípidos y la expresión de GLUT4 al tiempo que inhibe la gluconeogénesis y la
síntesis de lípidos. Este resulta
sugiere una potencial implicación del GALP en el desarrollo de la sensibilidad
a la inulina.
La grelina es un péptido de 28 aminoácidos aislado del
estomago de rata en 1999. La molécula de grelina es modificada
post-traslacionalmente con una cadena lateral octanoil en la serina de posición
3, lo cual es requerido para su actividad biológica. Este péptido es producido
principalmente por el estómago y se distribuye ampliamente en pulmones,
gónadas, islotes pancreáticos, corteza adrenal, riñón, placenta y cerebro. Inicialmente,
la grelina fue conocida como una hormona
orexigénica, pero actualmente está involucrada en una diversidad de
funciones como cardioprotección,
neuroprotección, regulación cognitiva y regulación reproductiva, entre otras. La grelina promueve el balance energético
positivo y la ganancia de peso en humanos y roedores. Los niveles plasmáticos
de grelina en ayunas disminuyen significativamente en sujetos con diabetes tipo 2 en comparación
con los de sujetos sanos. Hay una correlación positiva entre lo niveles altos de grelina y la
incidencia de resistencia a la insulina y diabetes tipo 2. Los estudios
farmacológicos de la grelina han demostrado claramente sus propiedades obesogénicas/diabetogénicas y
su rol en la resistencia a la insulina. La grelina puede interactuar
directamente con las células β del páncreas y atenuar la secreción de insulina
estimulada por glucosa a través de la activación de canales de K+ y la reducción de los niveles intracelulares
de Ca2+. Por el contrario, la administración oral de antagonistas de grelina promueve la secreción de insulina y mejora la
sensibilidad a la insulina durante la prueba de tolerancia a la glucosa.
La adiponectina es una hormona peptídica de 244
aminoácidos (28Kd) secretada por el tejido adiposo y es distribuida
principalmente en músculo
esquelético, hígado y páncreas
endocrino. Hay tres subtipos de
receptores de adiponectina: receptores de adiponectina 1-2 y
T-caderina. Después de la unión a su
receptor, este péptido puede mejorar la utilización de la glucosa, y estimular
la oxidación de ácidos grasos a través de las rutas AMP kinasa y acetil CoA
carboxilasa. La adiponectina juega un importante rol opositor contra la
inflamación, la ateroesclerosis y la resistencia a la insulina. T-caderina es
un receptor recientemente descubierto expresado principalmente por las células
endoteliales y de músculo liso de los
vasos sanguíneos. Los niveles plasmáticos de adiponectina se correlacionan positivamente con los niveles de lipoproteínas de alta
densidad y negativamente con los niveles de insulina y triglicéridos así como
también con el desarrollo de obesidad, resistencia a la inulina, diabetes tipo
2, ateroesclerosis y desordenes en el metabolismo de los lípidos. La
adiponectina in vitro puede activar la fosfoinositosido-3 kinasa, la fosforilación
de la tirosina del IRS-1, la fosforilación de PBK/Akt en el músculo esquelético y
promover el metabolismo de la glucosa en células musculares. Estos datos
sugieren que los niveles plasmáticos de
adiponectina pueden ser usados como un
marcador negativo para la detección clínica
de resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2.
La RBP4 es una adipoquina que contribuye a la resistencia
a la insulina. Aislada en 2005, está
compuesta por 181 aminoácidos y es secretada por los adipocitos. Los niveles
plasmáticos de RBP4 son significativamente altos en mujeres post-menopáusicas y
en sujetos con obesidad visceral y diabetes tipo 2 y se correlacionan positivamente
con la severidad de la resistencia
a la insulina y el desarrollo de obesidad visceral en niños y adolescentes. Los
pacientes obesos con diabetes mellitus tipo 2 tratados con metformina tienen
niveles plasmáticos bajos de RBP4, lo
que sugiere que la metformina, a través de la reducción de la expresión de RBP4
en los adipocitos, puede mejorar la sensibilidad a la insulina y retardar el inicio de las
manifestaciones diabéticas en los individuos obesos. Los efectos de la RBP4
exógena sobre los adipocitos reproducen
las características de los pacientes con resistencia a la insulina y
diabetes tipo 2 como la fosforilación de los residuos tirosina del IRS1. Por lo
tanto, la RBP4 puede ser utilizada para identificar individuos con riesgo de
desarrollar resistencia a la insulina y diabetes tipo 2.
La CRP fue aislada en 1930 del plasma de pacientes con
inflamación aguda. La proteína es capaz de aumentar la fagocitosis, eliminar
leucocitos, e incrementar la síntesis de factores proinflamatorios en los macrófagos así como también de activar las rutas mocitos/macrófagos,
linfocitos y complemento. Lo anterior indica que una alta concentración plasmática de CRP representa la emergencia de inflamación en el cuerpo. Diversos estudios han reportado la correlación
entre altos niveles de CRP con
diminución de HDL y triglicéridos aumentados, lo que sugiere que la elevación
de CRP podría ser un factor de riesgo en el desarrollo de resistencia a la
insulina, diabetes y síndrome metabólico. Entre más altos son los niveles de
CRP, mayor es el riesgo de resistencia a la insulina. La asociación
de altas concentraciones de CRP con resistencia a la insulina podría
deberse, al menos en parte, a la presencia de inflamación sistémica
sub-clínica. Como su medición es
relativamente simple, estable y altamente sensible, la CRP puede ser usada
cínicamente como indicador de riesgo
de resistencia a la insulina.
En conclusión, las proteínas y péptidos endocrinos juegan
un papel crucial en el desarrollo de la
resistencia a la insulina. Los niveles plasmáticos elevados de grelina, RBP4 y
CRP así como la disminución en los
niveles plasmáticos de galanina, GALP y
adiponectina pueden ser considerados como marcadores de riesgo de resistencia a la insulina. Las
investigaciones recientes recomiendan que estas proteínas y péptidos sean
usados como marcadores para la detección temprana de resistencia a la insulina y diabetes mellitus
tipo 2.
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