Endocrinología fetal

El sistema endocrino fetal comienza su desarrollo tempranamente en el embarazo,  juega un rol  modulador de los sistemas fisiológicos y prepara al feto para la vida extrauterina. Una gama de factores y eventos epigenéticos actúan en coordinación  con hormonas y factores de crecimiento durante el desarrollo del sistema endocrino. El hipotálamo y la hipófisis comandan, en gran parte, el proceso de maduración del sistema endocrino fetal.

La hipófisis anterior se desarrolla a partir de la bolsa de Rathke en la 5ª semana de gestación, alrededor de la 7ª semana comienza el  desarrollo del hipotálamo, el tallo hipofisiario y la hipófisis posterior. La formación de los vasos de la circulación portal  comienza entre la semana 12ª y la 17ª semana. Dopamina, hormona liberadora de tirotropina (TRH), hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y somatostatina están presentes en el hipotálamo a partir de la 10ª semana de gestación. Las células lactotropas, corticotropas, tirotropas y gonadotropas son apreciables en la hipófisis anterior a partir de la 7ª semana. La hormona de crecimiento, la prolactina, la hormona estimulante de la tiroides (TSH), la hormona luteinizante  (LH), la hormona estimulante del folículo (FSH) y la hormona adrenocorticotropa (ACTH) son detectables entre la 10ª semana y la 17ª semana.

Antes de la maduración de la hipófisis fetal, la gonadotropina coriónica de la placenta estimula la actividad secretora  de la gónada masculina. Más tarde, la gónada sintetizará  los esteroides  bajo el control del eje hipotálamo-hipófisis-gónada (HHG) fetal. La gónada indiferenciada contiene (a) las células germinales primordiales  de la pared del saco vitelino, (b) células estromales del mesonefros primitivo. Entre la 4ª y la 5ª semana de gestación, las células germinales comienzan a migrar del saco vitelino a la cresta gonadal derivada del mesonefros y se incorporan en ella durante la 6ª semana. La embriogénesis gonadal es programada por los genes SRY, SF-1, SOX 1, DAX-1. La gonadotropina coriónica no es requerida para el desarrollo gonadal  o la diferenciación sexual.  La diferenciación de la gónada masculina comienza en la 7ª semana, el epitelio se diferencia  en la túnica albugínea y comienzan a ser visibles las células de Sertoli y las espermatogonias. En la 8ª semana las células de Leydig derivan del intersticio y comienzan a sintetizar andrógenos. Entre el 5º  y el 6º mes de gestación comienza el descenso testicular. En las hembras, la diferenciación de los ovarios comienza durante la 7ª semana. Entre la 11ª semana y la 12ª semana, la corteza contiene oogonias y la médula, tejido conectivo.  A las 12 semanas de embarazo, las células granulosas comienzan a replicar y las oogonias de las capas  más profundas de la corteza entran en la primera división meiótica.  Los folículos primordiales comienzan a ser observados en la semana 18.  Entre el 5º y el 7º mes se desarrollan alrededor de los folículos primordiales, las células tecales con capacidad esteroidogénica. Sin embargo, la producción de esteroides por el ovario fetal es poca. La placenta sintetiza estrógenos a partir de los precursores dehidroepiandrosterona y sulfato de dehidroepiandrosterona  que recibe de la corteza suprarrenal fetal. Los estrógenos incrementan el flujo sanguíneo uterino y la contractilidad del miometrio en el inicio del trabajo de parto.

El receptor de andrógenos aparece en el mesénquima y el epitelio urogenital en la 8ª y 12ª semanas, respectivamente. La testosterona estimula la diferenciación de los genitales internos masculinos: conducto deferente, epidídimo, vesícula seminal y conductos eyaculadores. La dihidrotestosterona es formada a partir de la testosterona por la enzima 5α-reductasa y actúa estimulando la diferenciación de los genitales externos, incluyendo la diferenciación de la próstata, el escroto, la uretra peniana y el pene. Las células de Sertoli  producen hormona antimülleriana (AMH), la cual causa la regresión de los conductos de Müller en el feto masculino. La expresión del gen AMH es activada por la proteína SRY. En el feto femenino, en ausencia de AMH,  los conductos de Müller se diferencian en los genitales internos y los genitales externos, en ausencia de testosterona, maduran en estructuras femeninas. Los estrógenos actúan a través de dos receptores nucleares expresados en las semanas 16-23. El receptor β es predominante  en testículo, ovario glándula suprarrenal, bazo, timo, cerebro, riñón y piel. El receptor α es prominente en útero, pero con niveles relativamente bajos  en la mayoría de tejidos.

Las glándulas suprarrenales  comienzan su desarrollo a partir del mesonefros entre la 3ª y la 4ª  semana de gestación. En el feto, la glándula suprarrenal  está compuesta  de una zona fetal productora de andrógenos, una zona transicional que produce cortisol y una zona externa definitiva que produce mineralocorticoides. La zona fetal es  esteroidogénicamente activada por la ACTH placentaria entre la 9ª y la 12ª semana. Aproximadamente dos tercios  del cortisol fetal  derivan de la glándulas suprarrenales y un  tercio  por transferencia placentaria.  El 80% del cortisol fetal  es oxidado en los tejidos fetales o en la placenta por la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa II (11β-HSD II) a cortisona,  esto aísla al feto del cortisol materno. En la medida que el feto madura, la actividad 11β-HSD II aumenta. Sin embargo, hacia el final del embarazo, el hígado y los pulmones expresan actividad 11-cetoesteroide reductasa que promueve la conversión local de la cortisona en cortisol. La adrenal fetal secreta aldosterona en bajas cantidades en la mitad del embarazo, posteriormente aumenta  y persiste durante el primer año de vida extrauterina. El eje hipotálamo-hipófisis-adrenales (HHA) fetal se activa progresivamente en la gestación tardía y con ello incrementa la biosíntesis de hormona liberadora de corticotropina (CRH) y arginina vasopresina (AVP) en el hipotálamo, la secreción de ACTH en la hipófisis y la sensibilidad  de las enzimas esteroidogénicas a la ACTH en la corteza suprarrenal. La ACTH es secretada por las células corticotropas de la hipófisis en respuesta a la CRH y la AVP.  Los estrógenos placentarios, a través de un asa de  retroalimentación positiva, incrementan progresivamente la actividad del eje HHA fetal, lo cual   resulta en aumento de ACTH y cortisol en las últimas 10 semanas del embarazo. Esto ayuda a la maduración visceral y pulmonar. La placenta también libera CRH y ACTH  en la circulación fetal para estimular el eje HHA fetal. La CRH también interviene en el inicio del trabajo de parto. Los glucocorticoides y mineralocorticoides adrenales actúan a través de dos receptores nucleares, GR y MR. Los GR están presentes desde la mitad del embarazo en placenta, pulmón, cerebro, hígado e intestino. Los MR están presentes en los tejidos fetales a partir de la 12ª-16ª semana.

En el primer trimestre del embarazo la TRH extrahipotalámica estimula la secreción de TSH por la hipófisis fetal, la cual aumenta durante el segundo trimestre. Progresivamente, la maduración del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT) aumenta la secreción de TSH y T4 en el tercer trimestre. Los ejes HHT materno y fetal operan de manera independiente. La placenta es relativamente impermeable a TRH, TSH y globulinas ligadoras de hormonas tiroideas, la desyodasa tipo 3 de la placenta convierte la T4 en rT3. Esto permite un gradiente de T4 y T3 de la madre al feto. En la gestación temprana, la transferencia placentaria es la única fuente de hormonas tiroideas para el feto y es esencial para el desarrollo cerebral (entre 12ª y 20ª semanas), antes del inicio de la hormonogénesis tiroidea en el feto.  El período de la dependencia cerebral de las hormonas tiroideas se extiende  hasta los 2-3 años de vida postnatal, pero las primeras semanas y meses son los más críticos. Las concentraciones fetales de T3 aumentan en los estadios finales del embarazo (semana 30) sugiriendo un desarrollo tardío de las desyodasas  1 y 2 en hígado, riñón, cerebro y otros tejidos. La acción de las hormonas tiroideas es mediada por dos receptores nucleares, TRα y TRβ. Los genes para estos receptores son expresados en los cromosomas 17 y 3, respectivamente.

En cuanto a las demás hormonas hipofisiarias, la secreción de hormona de crecimiento por la hipófisis comienza en la 8ª-10ª semana de gestación. Las células somatotropas de la hipófisis responden predominantemente a la GRRH  en las semanas 9-16, mientras que la respuesta inhibitoria de la somatostatina se desarrolla tardíamente. Los niveles fetales de prolactina son bajos hasta las semanas 25-30 e incrementan hacia el final del embarazo. El control cerebral de la secreción de prolactina madura en la gestación tardía  y durante los primeros meses de vida extrauterina. Los estrógenos estimulan la liberación de prolactina por la hipófisis en el tercer trimestre del embarazo con el consiguiente aumento de  los niveles plasmáticos de prolactina.  La prolactina está implicada en el crecimiento fetal, la maduración del esqueleto y del tejido adiposo.

La AVP y la oxitocina son sintetizadas por las neuronas magnocelulares en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo y son secretadas por la neurohipófisis que comienza su desarrollo entre 10ª y la 12ª semana de gestación. La AVP tiene tres actividades biológicas: vasopresora, liberadora de ACTH y antidiurética.  Durante el último trimestre del embarazo, la respuesta del hipotálamo y la neurohipófisis al estímulo osmolar y de volumen  para la secreción de AVP está bien desarrollada y la AVP ejerce efecto antidiurético  sobre el riñón fetal. La AVP mantiene la homeostasis circulatoria materna a través de su acción vasoconstrictora, pero tiene un efecto limitado sobre el flujo sanguíneo feto-placentario. La AVP redistribuye el volumen latido ventricular hacia la circulación placenta-umbilical, maximizando la transferencia de gases entre las circulaciones materna y fetal. La oxitocina circula en el plasma fetal en altas concentraciones, las cuales incrementan  en la medida que el feto madura. La oxitocina estimula la liberación de ACTH por la hipófisis fetal. La barrera placentaria previene que la oxitocina fetal alcance el miometrio uterino.

En el feto, la alta concentración plasmática de Ca²⁺ (11-12 mg/dl) es mantenida por transporte activo del Ca²⁺ de la circulación materna a través de  bombas de Ca²⁺ dependientes de ATP en el sincitiotrofoblasto. Estas bombas de Ca²⁺ son  activadas por la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) secretada por la placenta y las glándulas paratiroides del feto. La PTH o la PTHrP estimulan la producción renal de calcitriol que actúa aumentando el transporte de Ca²⁺ materno-fetal. El calcitriol también interviene en el crecimiento de los cartílagos y en la mineralización ósea.

El páncreas fetal es identificable en la 4ª semana de gestación y las células α y β aparecen entre la 8ª y 9ª semana. La insulina y el glucagón, son medibles a partir  de la 8ª-10ª semana.  Inicialmente, las células α son más numerosas que las β y alcanzan un pico en la mitad de la gestación; las células β incrementan a través de la segunda mitad de la gestación de tal manera  que al final del embarazo la relación células α: células β es de 1:1. Las células β son funcionales a partir de la semana 14 y responden a leucina, tolbutamida o potasio, pero responden mínimamente a  glucosa y piruvato. El glucagón evoca la liberación de insulina y la hormona de crecimiento estimula la expresión del gen de insulina y la hiperplasia e hipertrofia de las células β. La insulina fetal, a diferencia de la del adulto, no estimula el sistema AMPc  ni activa canales de Ca²⁺. Las concentraciones plasmáticas de glucagón fetal son relativamente altas  durante el embarazo, pero ni la insulina ni el glucagón son necesarios para el metabolismo de sustratos, pues la glucosa es obtenida de la madre por transferencia placentaria mediante difusión facilitada. Este aporte constante de glucosa hace innecesaria la gluconeogénesis hepática. Por otra parte, el almacenamiento de glucógeno en el feto es modulado por glucocorticoides y lactógeno placentario, con la insulina participando sólo al final del embarazo. Adicionalmente, los receptores de glucagón  son reducidos en número provocando una resistencia relativa del hígado fetal al efecto glucémico del glucagón.

Fuente: Kumar Kota S et al (2013). Fetal endocrinology. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 17: 568-577.