Las adipoquinas y sus efectos
sobre las células β del páncreas
El tejido adiposo es un órgano endocrino activo que produce sustancias con
una amplia variedad de acciones fisiológicas.
Las moléculas liberadas por el tejido adiposo son llamadas adipoquinas
(o adipocitoquinas) y su número crece
cada año. Sin embargo, no todas las adipoquinas son péptidos o proteínas con
propiedades hormonales, algunas son citoquinas. Más aún, para algunos autores,
los ácidos grasos no esterificados pueden también ser considerados adipoquinas.
Las adipoquinas constituyen una parte
importante del “eje adipo-insular” de naturaleza bidireccional, cuya
desrregulación puede contribuir a la insuficiencia funcional de las células β
de los islotes pancreáticos y por tanto conducir a la diabetes tipo 2.
La leptina, descubierta en 1994, fue la primera adipoquina asociada con
efectos directos sobre los islotes pancreáticos y, hasta ahora, la más
estudiada de todas las adipoquinas con respecto a sus efectos sobre las células
β. La leptina tiene un potente efecto inhibidor sobre la secreción de insulina
y, además, reduce la expresión del gen de la proinsulina. Los efectos de la leptina sobre las células β
son directos y mediados por el receptor de leptina Ob-Rb (o LepRb). La leptina
puede activar múltiples rutas de señalización en la célula β incluyendo
la JaK/STAT y la MAPK/ERK. Otra ruta de señalización afectada
por la leptina es la fosfoinositido
3-quinasa (PI3K), activada por la insulina.
Este efecto de la leptina involucra la inhibición de la fosfatasa de
lípidos PTEN, la cual actúa desfosforilando al fosfatidilinositol (3,4,5)
trifosfato (Ptdinas (3,4,5)P3) y, por consiguiente, disminuye sus niveles. La
leptina incrementa los niveles de ptdinas(3,4,5)P3, con lo cual incrementa la
activación de los canales de potasio dependientes de ATP, la hiperpolarización
de la membrana de la célula β y, por tanto, inhibe la secreción de insulina
estimulada por la glucosa.
La adiponectina es una adipoquina que mejora la sensibilidad de los tejidos
a la insulina y la función vascular, por lo que se la considera como
anti-diabética y anti-aterogénica. El incremento en la adiposidad está asociado
con la disminución de la secreción de adiponectina, aparentemente debido a que
el adipocito hipertrófico libera menos adiponectina. La adiponectina circulante
es primariamente una asociación multimérica (trimérica, hexamérica y alto peso
molecular) que localmente es
proteolíticamente convertida en la forma globular (trimérica). El receptor de adiponectina (AdipoR)
pertenece a la familia de receptores
acoplados a proteína G y, hasta el presente, se han clonado dos formas, AdipoR1 y AdipoR2. Ambos
AdipoRs son expresados en las células β, pero con mayores niveles del AdipoR1. Muchos
de los efectos de la interacción adiponectina-AdipoR son mediados por la AMPK,
el receptor activado por el proliferador de peroxisoma α (PPARα)
y la p38 MAPK. El efecto neto de la adiponectina es preservar la masa de
células β, incrementando la proliferación celular e inhibiendo la apoptosis,
mientras que los bajos niveles de la
hormona, característicos de la obesidad y la diabetes tipo 2, podrían contribuir a su reducción.
El factor de necrosis tumoral α (TNFα) es una adipoquina implicada en la
inducción de resistencia a la insulina, con altos niveles circulantes en la
obesidad. Los efectos directos del TNFα sobre las células β inhiben la
secreción de insulina. Por otro lado, según algunos reportes, el TNFα induce la
expresión de amilina en la célula β. La
acumulación de amilina como amiloide es un potencial factor de la
destrucción de células β en la diabetes
tipo 2. También se ha sugerido que un incremento en la relación
amilina/insulina en la circulación podría contribuir a la resistencia a la
insulina. Esto implica un papel adicional del TNFα en la relación entre
obesidad y diabetes tipo 2.
La resistina, identificada como adipoquina en 2001, regula negativamente la
expresión del receptor de insulina en las células β de roedores induciendo
resistencia a la insulina en los islotes pancreáticos con la consiguiente reducción de la secreción
de insulina estimulada por la glucosa. Estos hallazgos, sin embargo, no han
sido reproducidos en islotes de humanos.
La visfatina, anteriormente descrita como factor estimulador de colonias de
células pre-β 1 (PBEF1), es actualmente una enzima fosforibosil transferasa
(nicotinamida fosforibosil transferasa (NAMPT) secretada por el tejido adiposo.
Descrita originalmente como un
insulinomimético, la visfatina, según reportes recientes, puede actuar en la
célula β de una manera similar a las adipoquinas para incrementar la secreción
de insulina. De acuerdo con estos reportes, la visfatina no sólo incrementa la
secreción de insulina sino que también tiene un efecto directo en la activación
de los receptores de insulina en la
célula β, incrementando su fosforilación. Los mecanismos que subyacen a las
acciones de la visfatina en la célula β no son completamente conocidos, pero al parecer involucran la producción de
mononucleótido de nicotinamida.
La dipeptidil peptidasa IV (DDP-IV) y la apelina son dos adipoquinas recientemente
descritas. La DDP-IV es una peptidasa conocida por su acción en el clivaje de
las hormonas incretinas, GLP1 y GIP, que reduce su vida media a sólo algunos
minutos. Esto tiene claras implicaciones en la función de las célulaa β pues es
conocido que las incretinas estimulan la secreción postprandial de insulina y
regulan positivamente la masa de células β. Por lo tanto, las acciones de esta
adipoquina pueden tener un potente efecto sobre la capacidad del páncreas para
contrarrestar la resistencia a la insulina. La apelina funciona como una
adipoquina con efectos sobre la conducta alimentaria y la utilización de la
glucosa. El receptor de apelina (APJR) es expresado en los islotes pancreáticos
y su activación por la apelina inhibe la
secreción de insulina. La evidencia reciente sugiere que la apelina es también
expresada en los islotes pancreáticos, particularmente en las células α y β, lo
que hace pensar en posibles efectos
autocrinos/paracrinos de este péptido.
En conclusión, las adipoquinas (leptina. adiponectina, factor de necrosis
tumoral α, resistina, visfatina, dipeptidil péptidas IV y apelina) tienen roles
diversos en la función, proliferación,
muerte e insuficiencia de las células β
y en el mantenimiento o pérdida de la masa de células β.
Fuente: Dunmore SJ y Brown JEP (2013). The role of adipokines in β-cell failure of type 2 diabetes. Journal of
Endocrinology 216: 137-145.
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