Células gliales y balance energético

Las células gliales juegan un rol activo en numerosos procesos fisiológicos incluyendo la neurogénesis, la sinaptogénesis y la plasticidad sináptica; ellas transportan nutrientes y factores metabólicos esenciales para la supervivencia y función de las neuronas desde la periferia al cerebro y participan  en la transmisión sináptica. Las células gliales son también la primera línea de defensa  en el sistema nervioso central (SNC) en procesos como la neuroinflamación y contribuyen al mantenimiento de la barrera hemato-encefálica (BHE). Aunque las células gliales tienen muchas funciones comunes en el SNC, algunas de sus respuestas varían en las diferentes regiones del cerebro. Estas diferencias funcionales se deben a diferencias innatas en las poblaciones gliales y al ambiente  neuronal. Es decir, las funciones fisiológicas  afectadas por la actividad de las células gliales están invariablemente  relacionadas  con el rendimiento de las neuronas  en su red local. Las glías son las células más abundantes en el SNC y se clasifican en microglías y macroglías. Las macroglías incluyen astrocitos, tanicitos, oligodendrocitos y células ependimales. Entre estas células, los astrocitos, los tanicitos y las microglías están claramente  implicados en el control metabólico.

Los estudios recientes indican que la activación de las células gliales del hipotálamo en respuesta a una dieta rica en grasas (DRG) está involucrada  en la inflamación central y la resistencia a la insulina. Esta reacción inflamatoria inducida por DRG involucra específicamente al hipotálamo, el sitio clave  para la regulación del balance energético. Numerosos estudios en animales han demostrado la inflamación/gliosis hipotalámica en respuesta a la DRG, mientras en humanos se ha reportado que ocurre en personas  con elevado índice de masa corporal (IMC). Sin embargo, las células gliales del hipotálamo no solo participan  en eventos patológicos también  están involucradas  en el control fisiológico de las neuronas adyacentes incluyendo a las que intervienen en el balance energético. Estas células gliales expresan receptores  y sistemas de transporte para hormonas y factores metabólicos, lo cual sugiere que, al menos  en parte, los efectos centrales de estas señales  metabólicas son mediados a través de células no neuronas. Es importante recordar que las respuestas a la obesidad y sus complicaciones secundarias  son diferentes en hembras y varones. Esto se debe al menos parcialmente a la influencia de los esteroides sexuales. Por otra parte, las células gliales presentan características y respuestas sexualmente dimórficas y estas diferencias, al menos en parte,  también se deben a la influencia de los esteroides sexuales. Los astrocitos expresan receptores para estrógenos, andrógenos y progesterona y los esteroides sexuales modulan la respuesta de las células gliales a la DRG. Los esteroides sexuales ejercen efectos neuroprotectores en varias regiones del cerebro y las células gliales participan en este fenómeno. Por lo tanto, es posible que los esteroides sexuales protejan a los circuitos neuronales hipotalámicos contra los efectos perjudiciales de la obesidad inducida por DRG a través de sus acciones  sobre las células gliales.

Las funciones conocidas de los  astrocitos incluyen protección, mantenimiento y metabolismo de las neuronas, soporte anatómico, sinaptogénesis, conectividad y transmisión sináptica, homeostasis de electrolitos y glucosa y producción de citoquinas.  Los astrocitos, los vasos sanguíneos y las neuronas forman una unidad  que media la comunicación metabólica  entre la periferia y el SNC. Por lo tanto, los astrocitos participan en la regulación  de la entrada de nutrientes en el cerebro, sirven como sensores metabólicos y promueven  la supervivencia neuronal y el mantenimiento de la homeostasis  del SNC. Además de “sensar” glucosa y lípidos, los astrocitos expresan receptores para –y responden a- hormonas implicadas en el control de la ingesta de alimentos como leptina, ghrelina e insulina y son las únicas células  del SNC capaces de llevar a cabo la beta oxidación de ácidos grasos para la producción de cuerpos cetónicos. Estas hormonas y factores metabólicos modifican  la morfología y las funciones de los astrocitos, incluyendo  su producción  de citoquinas y otros factores y su transporte  de nutrientes y neurotransmisores. Por ejemplo, la leptina, una señal anoréxica, modifica la morfología de los astrocitos en el hipotálamo cambiando la longitud y número  de sus proyecciones primarias. Esto es asociado con cambios en la extensión  de la cobertura glial  y el número y balance de los impulsos sinápticos sobre las neuronas metabólicas locales, lo cual a su vez afecta  su funcionamiento y descarga. Estas modificaciones en los astrocitos podrían participar en la adaptación  de los circuitos neuronales hipotalámicos a nuevas condiciones metabólicas, como se ha visto en los estados agudos  del consumo de una DRG. Sin embargo, si una situación adversa  se extiende por mucho tiempo, como la obesidad de larga duración, las modificaciones de los astrocitos podrían estar involucradas en situaciones patológicas. Por ejemplo, los astrocitos responden  a leptina y ghrelina, pero los efectos de estas hormonas sobre su síntesis y liberación  de citoquinas  y sobre el transporte de glutamato y glucosa  son dependientes de tiempo, por lo que las exposiciones a corto y largo plazo  inducen efectos completamente opuestos. Por otra parte, hay que tener presente  que la liberación de citoquinas por los astrocitos puede tener efectos beneficiosos o perjudiciales  dependiendo del tipo, la intensidad y la duración del estímulo.

La importancia fisiológica de la acción de las hormonas metabólicas en los astrocitos ha sido claramente demostrada  en estudios de ingeniería genética en modelos animales. La ablación del receptor de leptina (Ob-R) específicamente en astrocitos modifica la organización sináptica del sistema melanocortina. El número y la longitud  de las proyecciones primarias de los astrocitos  son reducidas en ausencia  de Ob-R y esto provoca disminución de la cobertura astrocítica  de las neuronas POMC y modificaciones  en la actividad eléctrica de las neuronas AgRP y POMC. Estos cambios anatómicos y funcionales están asociados  con la atenuación  de la respuesta anorexigénica  de la leptina  y el aumento  de la respuesta de la ghrelina al ayuno. Más recientemente, la generación y estudio de  animales con ausencia de receptor de insulina en astrocitos indica  que la acción de la insulina  sobre los astrocitos hipotalámicos  está directamente involucrada  en la regulación de la glucosa sistémica. La expresión de receptores  de insulina en los astrocitos es importante para la captación  de insulina y glucosa  en el cerebro, la carencia de señal insulina  en los astrocitos  altera la respuesta normal a los cambios en la glucemia.

La activación  de astrocitos atenúa la ingesta de alimentos inducida por la ghrelina y facilita los efectos de la leptina sobre la saciedad. Varios investigadores sugieren  que las células gliales  alteran la alimentación modulando los niveles  extracelulares de adenosina, los cuales afectan la tasa de disparo  de las neuronas AgRP. La ghrelina también puede actuar directamente sobre los astrocitos hipotalámicos modificando su capacidad  para transportar glutamato y glucosa y la expresión de glutamina sintetasa, lactato deshidrogenasa, glucógeno fosforilasa y transportadores de lactato. Estas observaciones sugieren un posible efecto directo de la ghrelina sobre el metabolismo  de glutamato y carbohidratos por los astrocitos. La evidencia también indica que nutrientes como carbohidratos y ácidos grasos pueden afectar directamente a los astrocitos. La fructosa induce astrogliosis hipotalámica in vivo e in vitro. Por el contrario, aunque la ingesta de altas cantidades de sucrosa induce inflamación hipotalámica, no se ha reportado que está asociada con astrogliosis. Entonces, la respuesta de los astrocitos puede depender  del tipo de  carbohidrato ingerido en exceso. La elevación de ácidos grasos circulantes resulta en un incremento  de su transporte en el cerebro, donde el tipo  y el grado  de saturación son muy importantes. Los ácidos grasos saturados, como el ácido palmítico, causan respuesta inflamatoria  en diferentes tipos de células además de estrés de retículo endoplásmico. Los efectos de los ácidos grasos de cadena larga  se han observado en astrocitos y microglías, donde inducen la liberación de  moléculas inflamatorias. Esta inflamación no ocurre en la respuesta a los ácidos grasos no saturados. Por otra parte, algunos alimentos que contienen antioxidantes pueden ejercer  efectos protectores  en el SNC. Algunos de estos efectos son mediados a través de los astrocitos. Un ejemplo bastante estudiado es el resveratrol, un polifenol  presente en uvas, vinos y arándanos. Este antioxidante previene el daño mitocondrial, por lo tanto mantiene la función mitocondrial y la homeostasis redox.

Los esteroides sexuales participan  en las diferentes respuestas de los astrocitos en hembras y varones  como consecuencia de la ganancia de peso  y/u obesidad. Los estrógenos protegen contra la ganancia de peso, la adiposidad y las complicaciones asociadas con la obesidad. Estos efectos son mediados a través  del ERα, cuya activación regula la ingesta de alimentos, la homeostasis  de la glucosa y el gasto de energía. La activación del ERα específicamente en el núcleo ventromedial del hipotálamo  aumenta el gasto de energía. Los estrógenos incrementan  la actividad de señales  anorexigénicas como la leptina y disminuyen  la actividad de señales orexigénicas como la ghrelina. En esta línea, las mujeres tienen fluctuaciones  en la ingesta de alimentos según las fases de su ciclo menstrual. Por ejemplo, comen menos durante los días preovulatorios, cuando las concentraciones  de estradiol son más altas. Este fenómeno ha sido demostrado también en roedores hembras. Más aún, en respuesta al consumo de una DRG, las ratas hembras  ganan menos peso que los machos, pero esta diferencia no se observa  después de la ovariectomía, lo cual es similar  a la tendencia a incrementar el peso corporal de las mujeres postmenopáusicas.  En efecto, las mujeres son más resistentes  a la obesidad que los hombres en parte debido  a la mayor expresión de ERα en los astrocitos. En la rata, la morfología de los astrocitos cambia  a través del ciclo estral en asociación con las fluctuaciones en los niveles de esteroides sexuales, la oposición de astrocitos  a las neuronas GnRH disminuye cuando las concentraciones de estradiol son altas. Por el contrario, el contacto de la superficie de los astrocitos con las neuronas no GnRH en el núcleo arcuato del hipotálamo, aumenta cuando las concentraciones de estradiol son altas. Por otra parte, los cambios en los astrocitos  han sido observados en modelos animales con  ganancia de peso  por condiciones distintas a la DRG. Esto indica que la respuesta de los astrocitos no se debe solamente a señales dietéticas como los ácidos grasos, los cambios sistémicos que resultan del incremento en la ganancia de peso, como el aumento de los niveles circulantes de leptina, también participan en este proceso. La respuesta metabólica  a otros paradigmas  de inducción de sobrepeso/obesidad, como la ingesta de altas cantidades de sucrosa y los efectos a largo plazo de la sobre nutrición neonatal también difieren entre roedores machos y hembras y la respuesta de los astrocitos hipotalámicos difiere entre los sexos en estos modelos experimentales.

La obesidad se caracteriza por un estado inflamatorio de bajo grado no solo en la periferia sino también  en el hipotálamo con astrogliosis. La astrogliosis puede ser definida  como un cambio  en el número y/o morfología de los astrocitos, lo cual puede provocar modificaciones en sus contactos con las neuronas y el número de impulsos sinápticos en estas neuronas. Un incremento o una disminución en el número de proyecciones primarias de los astrocitos  pueden provocar cambios en la comunicación célula-célula, en el contacto con los vasos sanguíneos  y  en los impulsos sinápticos en los circuitos metabólicos. Por ejemplo, hay una reducción en el número de sinapsis  de las neuronas POMC como consecuencia de reorganización sináptica debido a la ingesta de DRG. Las modificaciones en el número o la morfología de los astrocitos pueden ser acompañadas por la liberación de citoquinas inflamatorias y factores neurotóxicos  asociados con el estrés oxidativo. En el sobrepeso o la obesidad, el exceso de adiposidad está asociado  con un incremento en las concentraciones circulantes  de leptina y ácidos grasos que pueden activar directamente a los astrocitos. Estos datos sugieren que la inflamación  y la gliosis del hipotálamo son un resultado  de factores dietéticos y cambios hormonales asociados con el incremento de adiposidad. La activación de astrocitos ocurre 24 horas  después de consumir una DRG. Esta rápida activación podría funcionar inicialmente como una respuesta neuroprotectora que procura mantener la homeostasis energética. El lado negativo  de esta “activación”  ocurre cuando se mantiene por mucho tiempo y los factores neurotóxicos liberados por los astrocitos pueden causar daño neuronal. Es posible que la plasticidad del sistema, incluyendo cambios en las interacciones glía-neurona y los impulsos sinápticos, también podrían  ser afectados. Esta astrogliosis  puede ser prolongada como consecuencia  del consumo de larga duración de DRG, donde aumentan las concentraciones periféricas  de ácidos grasos, los cuales  alcanzan  el cerebro  y  pueden activar directamente a las células gliales. Una posible consecuencia de la inflamación/astrogliosis es el desarrollo de resistencia a leptina e insulina, lo cual provoca  disrupción de la homeostasis energética y perpetúa  las complicaciones asociadas con el sobrepeso y la obesidad.

Los tanicitos son células ependimales especializadas que ocupan el piso y las paredes ventro-laterales del tercer ventrículo del hipotálamo. Hay dos subtipos principales de tanicitos, α y β, con diferencias en localización y funciones biológicas. Estas células gliales junto con los capilares endoteliales regulan la permeabilidad de la BHE y por lo tanto la entrada de sustancias en el cerebro. La privilegiada localización de los tanicitos les garantiza un rol clave para determinar cuáles moléculas ingresan al SNC. Este proceso también involucra la regulación de nutrientes y hormonas en el hipotálamo, lo cual a su vez determina las señales que alcanzan los circuitos neuronales metabólicos y sus respectivas respuestas que, en última instancia, afectan al apetito, el metabolismo y el peso corporal. Los tanicitos conectan el líquido cerebroespinal con los circuitos neuronales metabólicos en los núcleos arcuato y ventromedial del hipotálamo, comunicación que es modificada por el estatus nutricional y hormonal del individuo. La expresión de transportadores de glucosa 2 (GLUT2) en los tanicitos es fundamental para sus propiedades “sensoras” de glucosa, un proceso que es esencial para la respuesta apropiada a   la hipoglucemia. Por otra parte, estas células gliales especializadas se reorganizan en la condición de ayuno para evocar las respuestas adecuadas para la regulación de la homeostasis de la glucosa. Estas respuestas adaptativas a su ambiente involucran la regulación de la permeabilidad de la BHE a través de la liberación de factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A), el cual facilita la comunicación entre los metabolitos circulantes y las neuronas metabólicas. El paso de señales metabólicas especificas reguladas por los tanicitos, como la leptina, a través de la BHE y en el hipotálamo requiere la activación de la ruta de señalización ERK. Este mecanismo para el transporte de leptina en el cerebro está comprometido en una situación de ingesta crónica de DRG y puede contribuir al desarrollo de una señal disminuida de leptina en el cerebro. La obesidad durante la gestación también altera la permeabilidad de la BHE porque, entre otras cosas, reduce los procesos de los tanicitos en el núcleo arcuato.

Los tanicitos participan en el metabolismo  de las hormonas tiroideas (HT). Estas células gliales expresan la enzima desyodasa II (Dio2), la molécula responsable  de la conversión  de la prohormona T₄ en la forma activa T₃.  Los tanicitos capturan T₄ de la circulación periférica y liberan T₃ en el hipotálamo, donde regula, por ejemplo, la respuesta de las neuronas NPY/AgRP.  La expresión de Dio2 aumenta en los tanicitos  en condiciones de ayuno o inflamación  y sigue un patrón  fotoperiódico  en los mamíferos estacionales. La TSH estimula  la síntesis de Dio2 in vitro en cultivos  de tanicitos, lo que indica un efecto directo sobre estas células que expresan  el receptor de TSH (TSHR).  La expresión de TSHR es muy alta  en la región ventral de la capa ependimal  del tercer ventrículo, un área con alta densidad de tanicitos.  La respuesta de los tanicitos a la TSH provoca un incremento en los niveles de AMPc y la activación de la ruta ERK1/2, pero aun no está claro si esta señal es común a todos los tanicitos  o solo a  alguna región especifica. Por otra parte, los tanicitos pueden servir como células progenitoras  en cerebro postnatal y adulto, con los tanicitos de la eminencia media  exhibiendo alto potencial neurogénico. En el adulto, la neurogénesis del hipotálamo  es regulada por hormonas específicas, incluyendo al estradiol y factores de crecimiento como el IFG-1 y el estatus nutricional y el tipo de dieta ingerida. El IGF-1 también estimula la proliferación de tanicitos. En el cerebro, la ruta de señalización común entre  IGF-1 e insulina a través de la IRS2 constituye un enlace entre eventos complejos como la modulación metabólica, la duración de la vida y, al menos en mamíferos, la cognición.

En el hipotálamo, la ingesta de DRG tiene un efecto anatómico específico sobre la neurogénesis, inhibiéndola en el parénquima hipotalámico mediobasal y aumentándola  en la eminencia media  en ratas hembras. El aumento de la neurogénesis en la eminencia media está asociado con su localización anatómica y la exposición a hormonas, moléculas y factores del líquido cerebroespinal sirve para restaurar las neuronas  que mueren como resultado  del efecto tóxico de la DRG. La ingesta de DRG no solo afecta la neurogénesis  en el hipotálamo sino también  en otras estructuras del cerebro como hipocampo, conocido por mantener la neurogénesis en la adultez. En el hipocampo, la DRG reduce la neurogénesis en el girus  dentado y dispara el estrés oxidativo y la peroxidación de lípidos. La lipotoxicidad causada por el ácido palmítico  afecta las células progenitoras neurales, lo cual está asociado con una reducción en los niveles de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el hipocampo. Un incremento en los niveles de corticosterona  también está involucrado en la disminución de la neurogénesis hipocampal inducida por DRG, con los machos siendo más afectados que las hembras. Por el contrario, la restricción dietética resulta  en mayores niveles de  BNDF y neurotrofina-3 (NT-3), con un incremento en la neurogénesis. De acuerdo con esto, hay reportes que señalan que el ejercicio aeróbico moderado estimula  la neurogénesis hipocampal en roedores adultos. Estos efectos dietéticos sobre la neurogénesis en el hipocampo podrían estar involucrados  en la conducta alimentaria  y otros fenómenos conductuales.

Los tanicitos también son influenciados por los esteroides sexuales y participan  en la regulación neuroendocrina  de la pubertad liberando factores  de crecimiento como el factor de crecimiento transformante beta (TGGFβ) que estimula la síntesis  y liberación de GnRH y por lo tanto participa en el inicio de la pubertad. Más aún, similar a los astrocitos, los estrógenos modulan  la plasticidad de los tanicitos en condiciones de ayuno. Por ejemplo, los procesos de los tanicitos se retraen en respuesta al pico pre-ovulatorio de gonadotropinas facilitando un incremento en los contactos de las neuronas GnRH con los vasos sanguíneos y por consiguiente su secreción en la circulación. La retracción de los procesos de los tanicitos y la liberación de GnRH son esenciales para la correcta regulación  del ciclo reproductivo femenino.

Las microglías son consideradas los macrófagos del SNC, ellas están constantemente removiendo células dañadas  y son la primera barrera contra  infecciones y patógenos, su principal rol  es mantener un cerebro saludable.  Estas células gliales pueden adoptar diferentes estados dependiendo del ambiente alrededor.  Por un lado, en condiciones fisiológicas, parecen “microglías en reposo o ramificadas”  con una variedad de funciones  incluyendo la modulación de sinapsis y la producción  de ciertas sustancias, como citoquinas, cuando es necesario. Por otro lado, en condiciones ambientales adversas, por ejemplo, cuando hay sobrecarga de nutrientes debido a sobre nutrición o consumo de DRG, se vuelven reactivas con cambios morfológicos y liberación de diversos factores.  La ingesta de DRG y específicamente de ácidos grasos saturados,  activan las microglías del hipotálamo, las cuales liberan citoquinas inflamatorias y otros factores como óxido nítrico (NO) y ROS.  Si la liberación  de estos factores se vuelve crónica, la reactividad de las microglías empeora, causando toxicidad en el área alrededor,   afectando las neuronas adyacentes. Las neuronas POMC del hipotálamo  son particularmente vulnerables a esta reacción. Las microglías responden a neuropeptidos metabólicos, el NPY y la α-MSH modulan su secreción  de citoquinas y NO. Las microglías también son activadas por señales hormonales como la leptina. Más aún, la administración de leptina es suficiente para disparar la activación de las microglías, independientemente del peso corporal. La liberación de citoquinas proinflamatorias y factores neurotóxicas por las microglías puede participar en el desarrollo de resistencia a insulina y/o leptina que  ocurre  en conjunción con la inflamación central. Por el contrario, la actividad física contrarresta la activación microglial inducida por DRG.

El desarrollo y maduración de las microglías  son modulados  por el ambiente nutricional temprano, una pobre nutrición afecta la  respuesta de estas células  a los desafíos futuros. Por ejemplo, cuando  primates no humanos hembras son alimentadas  con DRG durante la gestación, el desarrollo del sistema melanocortina de las crías resulta afectado por liberación de citoquinas proinflamatorias por las microglías.  Asimismo, en roedores, las crías de madres alimentadas con DRG durante la gestación  tienen a nivel del hipocampo incremento en la activación de microglías en el nacimiento y en la densidad de microglías en la adultez. La sobre nutrición durante la lactancia resulta en activación  microglial  en el hipotálamo y otras áreas cerebrales  cuando los animales alcanzan  la adultez.  Las respuestas de las microglías pueden diferir entre los sexos. El numero y la morfología  de microglías en algunas áreas del cerebro  es diferente entre los sexos. Aunque hay poca información con relación  a la respuesta de estas células a los cambios metabólicos en hembras y varones, se sabe que el estradiol  reduce la reactividad microglial. Más aún,  estrógenos y progesterona pueden bloquear  la secreción de citoquinas inflamatorias por las microglías, promoviendo un estado anti-inflamatorio.

En conclusión, la evidencia actual indica que las células gliales hipotalámicas,  particularmente astrocitos, tanicitos y microglías, están involucradas  en los mecanismos fisiológicos y fisiopatológicos  de control del apetito y el metabolismo, al menos en parte, regulando las señales que alcanzan  los circuitos neuronales metabólicos.  Las células gliales transportan  nutrientes, hormonas y neurotransmisores, secretan factores de crecimiento, hormonas y citoquinas  y son una fuente de células neuroprogenitoras. Estas funciones de las células gliales son reguladas por  hormonas y nutrientes. La dieta ingerida y los cambios en hormonas periféricas  producidos  como consecuencia de sobrepeso y/u obesidad  afectan a las células gliales.  En este contexto,  los estudios indican que no es precisamente la cantidad de energía ingerida  lo principal sino el tipo  de nutrientes ingeridos. En efecto, diferentes efectos se observan  dependiendo  del tipo y el grado de saturación  de ácidos grasos  y el equilibrio entre antioxidantes y la producción de ROS es importante  para mantener el correcto funcionamiento   de las células gliales. Por otra parte,  se ha demostrado que hembras y varones responden de manera diferentes  a los cambios metabólicos, es posible que las células gliales  estén involucradas  en este fenómeno.

Fuente: Argente-Arizón P et al (2017). Glial cells and energy balance. Journal of Molecular Endocrinology 58: R59-R71.

Autofagia, disglucemia e infarto de miocardio

El infarto de miocardio (IM) ocurre cuando la isquemia, una disminución  del aporte  sanguíneo  del corazón, excede un umbral crítico y supera los mecanismos de reparación celular diseñados para mantener la función normal del miocardio y la homeostasis. La isquemia por un período extenso en este nivel crítico resulta  en daño celular irreversible. La autofagia es un mecanismo de muerte celular  a través del cual las proteínas, macromoléculas y organelos dañados son degradados por la maquinaria lisosomal. Estudios recientes involucran a la autofagia  en la fisiopatología del IM. Por otra parte, la disglucemia (hiperglucemia e hipoglucemia) ha sido asociada con alta mortalidad  en pacientes con IM. Sin embargo, pocos estudios han evaluado directamente la relación entre autofagia, disglucemia e IM. En modelos animales de IM se ha encontrado que tanto la hiperglucemia como la hipoglucemia, comparadas con la euglucemia, están asociadas  con un incremento de la autofagia  en la zona isquémica o infartada del miocardio.

La degeneración celular del miocito es un fenómeno prominente  en la falla del miocardio humano. El mecanismo por el cual los miocitos, células terminalmente diferenciadas,  mueren y eventualmente desaparecen del tejido no está completamente claro. En los años recientes, se ha sugerido que los mecanismos de muerte celular incluyen, además de la apoptosis y la necrosis, a la autofagia. Sin embargo, a diferencia de la apoptosis programada  o la necrosis, ninguna ruta específica de muerte por autofagia  ha sido identificada.  Actualmente, hay considerable debate acerca de  si la autofagia  es un fenómeno adaptativo, mal-adaptativo o un epifenómeno  asociado con alguna patología  subyacente.  La autofagia es un  proceso catabólico esencial para mantener la homeostasis del miocardio que aporta nutrientes para la síntesis de proteínas esenciales durante el ayuno y por lo tanto ayuda a extender la supervivencia de la célula. Aunque la autofagia no es selectiva, en condiciones de estrés oxidativo remueve efectivamente mitocondrias dañadas oxidativamente, peroxisomas y retículo endoplásmico. Entonces, la autofagia puede proteger a las células de la apoptosis y otros daños, pero en exceso  puede destruir  componentes celulares esenciales  y provocar la muerte celular. Hay tres rutas principales de autofagia: macroautofagia, microautofagia y autofagia mediada por chaperona.  La macroautofagia (o simplemente autofagia) es la forma más común. La microautofagia es una forma con pocas características. La diferencia más notable  entre macroautofagia y microautofagia es que en la última  el citoplasma es englobado directamente en  un lisosoma/vacuola. La autofagia mediada por chaperona es activada por situaciones de estrés fisiológico  como el ayuno prolongado. A diferencia de las otras dos formas de autofagia, en la autofagia mediada por chaperona, ningún  tráfico  vesicular es requerido para la ruta de degradación de proteínas. 

El proceso de autofagia se divide en varias etapas, incluyendo inducción, reconocimiento y selección de la carga, formación de la vesícula, fusión autofagosoma-vacuola y degradación de la carga y liberación de los productos de la degradación en el citosol. Diferentes grupos de proteína Atg están involucrados en estas etapas. Las proteínas Beclin 1(Atg6) y PI3K clase III son necesarias para la etapa de nucleación de la vesícula. El proceso  de alargamiento de la vesícula comprende dos sistemas de conjugación. Una ruta involucra la conjugación  de Atg12 o Atg5 con la ayuda de  Atg7 y Atg10. La segunda ruta involucra la conjugación de fosfatidiletanolamina a Atg8 (cadena liviana 3 de la proteína asociada a microtúbulo 1, LC3) por la acción secuencial de  Atg4, Atg7 y Atg3. La conjugación permite la conversión  de la forma soluble de LC3 (LC3-I) a la forma asociada  a vesícula autofágica (LC3-II), la cual es usada como marcador de autofagia.

En el inicio y maduración de la autofagia están involucrados  varios complejos y rutas de señalización. Las principales ruta  de señalización  son  nutriente insulina/factor de crecimiento, sensores de energía, respuesta al estrés e infección por patógenos.  El elemento central  en la ruta nutriente insulina/factor de crecimiento es   TOR/mTOR. TOR (blanco de rapamicina) es una serina/treonina quinasa involucrada en la mayoría de las rutas  reguladoras que controlan la respuesta a los cambios  en las condiciones de nutrientes  y metabolismo energético.  El TOR ejerce un efecto inhibitorio sobre la autofagia y, en presencia de factores de crecimiento y abundancia de nutrientes, es la principal señal  inhibitoria.  La ruta mTOR es regulada por la proteína quinasa activada por 5`-AMP (AMPK). Por otra parte, se ha reportado que un contenido reducido de ATP podría inducir la autofagia. En cultivos de miocitos cardiacos, la deprivación de glucosa  causa una significativa reducción  en los niveles de ATP. Más aún, una caída en los niveles de ATP a menudo está asociada con un incremento en AMP. La AMPK, la cual sirve como integrador general   de respuestas metabólicas  a los cambios de disponibilidad de energía, es activada  en respuesta a las elevaciones de la relación AMP/ATP. Por lo tanto, la autofagia puede ser regulada hacia arriba por el AMP a través de  la activación de la AMPK. Otra ruta  de regulación de la autofagia es la FoxO (Forkhead box transcription factor class O) que funciona en paralelo con la ruta mTOR. Ambas rutas son reguladas hacia abajo por la señal IGF-1/insulina-Ptdins-PKT/Akt. Entonces, la autofagia es regulada  por dos mecanismos  diferentes: inhibición no transcripcional por mTOR y regulación hacia arriba dependiente de transcripción  a través de FoxO.

El IM causado por la oclusión de una arteria coronaria epicárdica  provoca en pocas horas la muerte irreversible  de los cardiomiocitos  en el tejido irrigado por la arteria. El IM también inicia una cascada  de cambios neurohormonales  como la remodelación del miocardio que  tiende a compensar la carencia de la  función contráctil causada por el infarto. Esto inicialmente mantiene el gasto cardiaco y la perfusión  de órganos vitales, pero con el tiempo, estos mecanismo compensatorios fallan y hay un progresivo deterioro  de la función cardiaca. El resultado final es un ventrículo izquierdo dilatado con pobre funcionamiento y el síndrome clínico de  insuficiencia cardiaca. Entonces, uno de los factores más importantes para mejorar el pronóstico después de un IM  es la atenuación de la remodelación miocárdica adversa. La inducción de autofagia por inhibición de mTOR con everolimus (RAD) previene la remodelación  del ventrículo izquierdo y limita el tamaño del infarto. Ratas Wistar  tratadas con RAD (3,0 mg/kg/día) uno o tres días después del IM exhibieron, un mes después del tratamiento, una  significativa  disminución del tamaño del infarto, mejoría de la función sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo y dimensiones reducidas del ventrículo izquierdo en comparación  con las ratas tratadas con vehículo. En los estudios clínicos también se ha observado una significativa  atenuación de la remodelación miocárdica  en el grupo tratado con RAD. Por lo tanto, la inhibición de mTOR reduce la remodelación post-IM y limita el tamaño del infarto. La inhibición de mTOR  incrementa la autofagia  y concomitantemente  disminuye la actividad proteasoma  especialmente en la zona de los bordes  del miocardio infartado.

La autofagia también promueve la supervivencia  de los cardiomiocitos. En corazones sometidos a IM reperfundido, la autofagia  es activada  primero por mecanismos dependientes de AMPK durante el período isquémico, seguida por autofagia dependiente de Beclin-1 después del establecimiento  del reflujo. En este modelo, la autofagia  promueve la supervivencia  de los cardiomiocitos durante  la fase (isquémica) dependiente de AMPK, pero se vuelve perjudicial  durante la fase (reflujo) dependiente de Beclin-1. La autofagia también es cardioprotectora  porque el complejo autofagosoma-lisosoma degrada proteínas, lo cual  genera una gran cantidad de aminoácidos libres y ácidos grasos  para mantener el aporte  de energía mitocondrial  y mejorar la supervivencia celular. En segundo lugar, la autofagia protege a los miocitos cardiacos de la necrosis removiendo  mitocondrias dañados. En tercer lugar, la autofagia  protege los miocitos  cardiacos  degradando  proteínas estructurales desordenadas, las cuales son peligrosas para los cardiomiocitos. Adicionalmente, la autofagia mantiene la función del ventrículo izquierdo  durante el ayuno a través de un FoxO funcional. Muchos estudios  reportan que la autofagia tiene un efecto cardioprotector  durante el IM. Sin embargo, algunos estudios  han demostrado que la regulación hacia arriba de la autofagia puede  provocar la muerte de los miocitos  después de la isquemia/reperfusión, la excesiva autofagia puede facilitar la muerte de los miocitos durante el IM.

Varios estudios  de los años 1980-1990 reportan  que la hiperglucemia está relacionada con una mayor incidencia de mortalidad. Los resultados de estos estudios  demuestran que el riesgo relativo de mortalidad en pacientes no diabéticos con IM con nivel de glucosa en la admisión >6,1 mmol/L fue de 3,9 en comparación con pacientes euglucémicos. Entre los pacientes IM con diabetes, aquellos  con niveles >10,0 mmol/L en la admisión tenían un incremento de  70% en el riesgo relativo  de mortalidad  en comparación con pacientes no diabéticos euglucémicos. Estudios más recientes han confirmados estos hallazgos  y demuestran incrementos significativos en el riesgo de mortalidad  así como de insuficiencia cardiaca  en pacientes IM hiperglucémicos. Por otra parte, hay evidencia que la hipoglucemia (nivel de glucosa en admisión <3,3 mmol/L) está  asociada con mayor mortalidad en pacientes con IM. En este contexto, la investigación DIGAMI-2 (diabetes mellitus, infusión insulina glucosa en infarto de miocardio agudo) demostró que la hipoglucemia (nivel de glucosa <3,0 mmol/L en admisión) durante la hospitalización inicial no fue un factor de riesgo independiente para  la futura morbilidad o mortalidad  en pacientes con diabetes tipo 2 e IM. Los mecanismos exactos  que subyacen a la asociación  de hiper/hipoglucemia y mayor mortalidad no han sido definitivamente establecidos. Sin embargo, estudios fisiológicos demuestran que niveles altos  de glucosa en pacientes  con IM están asociados con mayor concentración de ácidos grasos, resistencia a la insulina y alteración en el uso de la glucosa en el miocardio, por lo que aumenta el consumo de oxígeno y potencialmente el empeoramiento de la isquemia. La hipoglucemia y los cambios rápidos en la glucosa sanguínea incrementan los niveles de las hormonas contrarreguladoras  como adrenalina y noradrenalina, lo cual puede inducir vasoconstricción, agregación plaquetaria e isquemia. Más aún,  se ha demostrado que la deprivación de glucosa induce autofagia a través de la activación de la AMPK en miocitos cardiacos. Un estudio reciente reporta que la deprivación de glucosa induce la translocación  de FoxO1 en el núcleo donde activa la transcripción de genes  involucrados en la autofagia. FoxO1  es altamente expresado en el corazón y regula la autofagia activando la transcripción de genes  Atg. Otro estudio reporta que la desacetilación  de FoxO1 por Sirt1 es una etapa esencial  para la autofagia  en los miocitos cardiacos  privados de glucosa. En las ratas con mutación de FoxO1 no ocurre la desacetilación  por  Sirt1 y por lo tanto no se puede inducir la autofagia.  Estos hallazgos sugieren que el FoxO1  es requerido  para  la autofagia  inducida por la deprivación de glucosa.

En conclusión, la autofagia  surge como un novel mecanismo  de muerte celular  involucrado en el proceso fisiopatológico del IM y la modulación de la autofagia  puede ser considerada  como una prometedora modalidad de tratamiento para el IM. Por otra parte, la disglucemia ha sido asociada con  mayor mortalidad  en pacientes con IM y la autofagia puede ser una potencial ruta a través de la cual la disglucemia tiene un impacto sobre el desenlace del IM. La autofagia puede tener cuatro impactos principales sobre el IM en condiciones de disglucemia. El primero es que la autofagia limita  el tamaño del infarto vía inhibición de mTOR. El segundo es que la autofagia promueve la supervivencia de los cardiomiocitos a través de la depleción de ATP. El tercero es que la autofagia protege a los cardiomiocitos del daño por degradación. El cuarto es que la autofagia mantiene la función del ventrículo izquierdo a través de FoxO1. Por lo tanto, la capacidad para modular la autofagia  puede representar una potencial estrategia terapéutica para el IM. Sin embargo, dilucidar las rutas precisas de autofagia así cómo y cuándo manipular la autofagia son tareas pendientes.

Fuente: Xiao-Fang T et al (2017). Autophagy, dysglycemia and myocardial  infarction.  IJC Metabolic & Endocrine 14: 40-44.

Contaminantes ambientales y células beta pancreáticas

El páncreas endocrino está  formado por islotes de células conocidos como islotes de Langerhans que tienen cinco tipos diferentes de células endocrinas: alfa (α), beta (β), delta (δ), épsilon (ε) Y PP, las cuales producen glucagón, insulina, somatostatina, ghrelina y polipéptido pancreático, respectivamente.  De las funciones del páncreas, la producción de insulina por las células β ha recibido la mayor atención  debido a sus funciones relacionadas con el control de la glucemia.  Las células β del páncreas son las única que pueden producir, almacenar y liberar insulina, cuando estas células fallan  o son destruidas o afectadas, el metabolismo se altera y puede ocurrir el inicio de la diabetes. Aunque las células β ocupan  una gran parte del volumen en los islotes, su capacidad  para proliferar y su neo-formación  son extremadamente reducidas en comparación con las otras células.  El control de la secreción de insulina en las células β  es muy diferente del cualquier otra  célula que libere hormonas o neurotransmisores. La glucosa como principal estimulo fisiológico de la secreción de insulina, induce  una alta actividad metabólica  en la célula β, promoviendo la producción de  adenosina trifosfato (ATP) el cual puede bloquear canales de K⁺ (canales K_ATP). Una vez reducida la salida de K⁺, la célula β es despolarizada lo cual provoca  que se abran ciertos canales de Ca²⁺ y por consiguiente que aumente la concentración intracelular de Ca²⁺. El citoesqueleto  es activado, estimulando el transporte de vesículas que contienen insulina  a la periferia  de la membrana plasmática donde por exocitosis  liberan la hormona.

En los últimos diez años se ha demostrado que la influencia de los contaminantes ambientales como pesticidas, plásticos, contaminantes de alimentos  y compuestos metálicos orgánicos pueden contribuir al inicio temprano  de la obesidad y el malfuncionamiento de las células β, lo cual a su vez favorece el desarrollo  de la diabetes. Los contaminantes ambientales dañan  las células β pancreáticas alterando el metabolismo, cuando la exposición ocurre en la adultez, las células β se pueden recuperar  y mejorar el metabolismo, pero si la exposición a los contaminantes  es durante la vida prenatal  puede dañar las células β, lo cual provoca disrupción  del metabolismo fetal, un estado que persiste aún en la adultez. Hay una teoría que señala  que ciertas alteraciones durante el embarazo, principalmente mal nutrición, incluyendo restricción calórica, provocan estrés en el feto y comprometen su crecimiento y desarrollo. En esta condición, el feto nace con bajo peso y con alto riesgo  de desarrollar desordenes cardiometabólicos como obesidad, hipertensión  y diabetes. El feto estresado adopta estrategias para maximizar su supervivencia  y crecimiento en la vida postnatal. Una de esas estrategias consiste en adaptar su metabolismo en condiciones de restricción calórica. Estas maniobras de supervivencia promueven el mantenimiento de tejidos nobles como el cerebro y el corazón, pero pueden comprometer a otros tejidos como el hígado, el páncreas y los músculos. Por otra parte, en una condición de exposición a abundancia de alimento, el metabolismo preserva el exceso  y sobre acumula energía. Este concepto que emergió en la década de  1990 es conocido con los nombres de teoría de Baker, programación metabólica y orígenes durante el desarrollo de la salud  y la enfermedad, entre otros. Sin embargo, en los primeros años del siglo XXI surgió una teoría que señala que los compuestos químicos ambientales  afectan tanto al feto como al adulto. De acuerdo con esta teoría, los químicos ambientales  son la causa de la disrupción cardiometabólica pandémica en el mundo. Durante el embarazo, para mantener el desarrollo del feto, aumentan los niveles sanguíneos de hormonas y nutrientes, incluyendo insulina, leptina, estrógenos y glucosa. Entonces, el tejido adiposo y los músculos de la madre reducen su captación de glucosa, lo cual provoca un estado de resistencia a la insulina por un tiempo específico. Sin embargo, cuando la secreción/sensibilidad de insulina es alterada se dispara un incremento en la resistencia a la insulina, induciéndose la diabetes mellitus gestacional, la cual está relacionada con recién nacido de alto peso, inicio temprano de la obesidad  y diabetes tipo 2 en la adultez. Específicamente, la primera y la tercera partes del embarazo son periodos críticos en el desarrollo de los islotes pancráticos  en humanos y roedores, respectivamente. El final de este proceso, donde se establece la función de los islotes pancreáticos, ocurre durante el periodo de lactancia. Con respecto a los contaminantes y la diabetes precoz, hay fuerte evidencia que los contaminantes ambientales están presentes en la placenta y pueden ser transferidos al feto. Los mecanismos por los cuales los contaminantes pueden programar al feto para desarrollar diabetes en la adultez aún no son completamente claros.

Los químicos o contaminantes llamados  disruptores endocrinos químicos (EDC) actúan directamente sobre la función del sistema endocrino y pueden inhibir la liberación y acción  de varias hormonas relacionadas  con el metabolismo. Originalmente,  se consideró que estos compuestos actuaban principalmente  a través de receptores hormonales nucleares, incluyendo receptor de estrógeno (ER), receptor de andrógeno (AR), progesterona, hormonas tiroideas (TR) y receptores retinoides, entre otros, pero en la actualidad se reconoce que los mecanismos de acción son más amplios y se acepta que un EDC  es cualquier compuesto, natural o sintético, que a través de una exposición ambiental o inapropiada  altera el sistema hormonal. Los EDC incluyen contaminantes industriales, plásticos, contaminantes de alimentos, metales, pesticidas, bifenoles policlorinados (PCB) y otros químicos que pueden ser acumulados  en los tejidos corporales, principalmente en el tejido adiposo debido a su naturaleza lipofílica.  Los PCB pueden actuar como agonistas o antagonistas  e inhibir el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides o alterar algunos de los TR y afectar la señal y acción de las hormonas tiroideas. Es bien conocido que los EDC tienen una gran afinidad por los ER (ERα y ERβ), por lo tanto pueden alterar el sistema hormonal principalmente durante la gestación, causando desregulación de las funciones relacionadas con la diferenciación sexual así como afectar la producción de  –y la sensibilidad a-  la insulina en la madre y el feto. Los EDC  actúan  de diferentes maneras  dependiendo de la dosis, el tiempo de exposición y particularmente la ruta metabólica. En otras palabras, un individuo expuesto a uno de estos compuestos  puede o no tener una respuesta. La literatura indica que  en humanos, los EDC pueden  producir cambios biológicos con curvas dosis-respuesta  en forma de U o U invertida. Aunque los EDC pueden provocar obesidad por acción directa sobre el tejido adiposo, otras estructuras como cerebro, hígado, páncreas endocrino y especialmente las células β pueden ser blancos directos de los EDC. La evidencia acumulada indica que la exposición  a cualquier tipo  de EDC puede provocar cambios en la estructura o función  de las células β pancreáticas y jugar un rol en el inicio de la diabetes tipo 2.

La diabetes es una situación fisiopatológica  que involucra dificultad  en la captación de glucosa  por tejidos periféricos, debido principalmente  a alteración  de la secreción de insulina y/o baja sensibilidad a la insulina  en los tejidos que captan la glucosa. Es ampliamente aceptado que con el avance de la edad, la diabetes puede empeorar y los contaminantes con larga vida media como algunos metales  pueden estar involucrados en esta progresión. El cadmio  es un metal toxico no esencial presente en el ambiente. Además del tabaco, la dieta es la principal fuente de Cd, el cual se  encuentra en cereales, patatas y raíces vegetales. El Cd ha sido identificado como un metalo-estrógeno que se acumula gradualmente  en las células β. Los estudios demuestran que el Cd tiene una vida media  de 30 años y que la exposición  de larga duración induce una reducción  en la secreción de insulina. Sin embargo, los mecanismos involucrados  en la insuficiencia  de células β inducida por la exposición  al Cd no son conocidos. Un estudio reciente sugiere la reducción en la captación de Ca²⁺ por las células β. Además del Cd, el arsénico también es conocido  como potencial estresor  de las células pancreáticas y la principal fuente de contacto es el agua contaminada. El arsénico estimula la autofagia debido a que incrementa las especies reactivas de oxigeno (ROS). Alternativamente, la transcripción de genes como Pdx1, un gen involucrado  en la maduración de las células pancreáticas es regulada hacia abajo por la exposición a arsénico. El mercurio  está relacionado  con intolerancia a la glucosa. Sin embargo, mucho de lo que se conoce  acerca de los efectos tóxicos  del Hg está relacionado con el desarrollo del sistema nervioso.  La mayor fuente de Hg es el consumo de productos del mar. Con relación a la insuficiencia  de las células β pancreáticas, algunos estudios reportan  que el Hg en dosis bajas  puede inducir estrés y muerte celular y causar disfunción de células β lo cual puede favorecer el desarrollo  de la diabetes. En roedores, una dosis baja de Hg es capaz  de incrementar el estrés oxidativo y activar  la ruta de señalización de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)-Akt, la cual está relacionada  con alteración  de la secreción de insulina.  De acuerdo con otros estudios, el exceso o la deficiencia    de ciertos metales trazas como cinc y níquel  pueden jugar  un rol importante en el mal funcionamiento de las células β. En efecto, la evidencia disponible demuestra que estos elementos se encuentran en grandes cantidades en las personas diabéticas.

La exposición a pesticidas (Ps) ha sido relacionada con neurotoxicidad, pero hay evidencia que también pueden inducir  enfermedades metabólicas como obesidad y diabetes tipo 2. En efecto, los Ps son considerados EDC carcinogénicos que interactúan con los estrógenos e incrementan la expresión de genes que responden a los estrógenos. Ps como los organofosforados  atacan las conexiones  neurales  y bloquean la actividad  de la acetilcolinesterasa, pero también pueden inducir pancreatitis y dañar  las células β. Más aún, la exposición a Ps frecuentemente está asociada con hiperglucemia. Aunque es poco lo que se conoce  acerca de cómo los Ps pueden inducir hiperglucemia, se ha sugerido que la inhibición de la acetilcolinesterasa puede incrementar los niveles de ROS y provocar muerte celular. El malatión, un Ps usado como insecticida en la agricultura, ha sido asociado con desordenes metabólicos como obesidad y diabetes tipo 2. Con relación a la diabetes tipo 2, el malatión causa un incremento de  Ca²⁺ intracelular en las células β, lo cual podría provocar una pérdida de la función de la proteína quinasa dependiente  de Ca²⁺/calmodulina involucrada en la regulación de la secreción de insulina.  Más aún, el malatión está asociado  con un incremento en la apoptosis debido  a los efectos tóxicos sobre las mitocondrias  que incrementan la producción de ROS. El diazinón, otros Ps empleado en la agricultura,  está asociado con alteración en la captación de glucosa y la secreción de insulina.  la ruta sugerida de este desorden metabólico es a través de la estimulación de receptores muscarínicos involucrados en el proceso de la secreción de insulina  inducida por glucosa. Como agonista de la acetilcolina, el diazinón potencia la secreción de insulina inducida por glucosa. Altas dosis de -y/o exposición de larga duración a-  Ps pueden agotar las células β pancreáticas y favorecer el inicio de la diabetes. En otras palabras, la exposición a Ps puede resultar en sobre estimulación de la acetilcolinesterasa, regulación hacia abajo de receptores muscarínicos y más comúnmente  disminución de la producción de insulina.

Es bastante bien conocido que los contaminantes ambientales  están relacionados con el incremento epidémico de la diabetes y que las especies reactivas  aceptadas  como contaminantes son producidas  en el almacenamiento  o preparación  de los alimentos. Los ejemplos de estos contaminantes incluyen a los productos finales  de la glicación avanzada  (AGE) de la reacción de Maillard. La reacción de Maillard es una reducción de carbohidratos con compuestos amino responsable del aroma, gusto y apariencia  de alimentos procesados térmicamente.  Los productos AGE mejor conocidos  son  el metilglioxal (MG), la acrilamida (AA) y la N(ε)-(carboximetil) lisina (CML), los cuales en niveles elevados  están asociados con intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina.  El exceso de glucosa es aceptado  como precursor  del daño de las células β (glucotoxicidad). En efecto, la toxicidad debido a la hiperglucemia a largo plazo, puede incrementar los niveles de ROS y el estrés del retículo endoplásmico, los cuales están relacionados con altos niveles de Ca²⁺ y la ocurrencia de la reacción de glicación. La reacción de glicación ha sido relacionada con la producción irreversible y heterogénea  de especies o productos  de los dicarbonilos reactivos, en otras palabras, la unión no enzimática de la glucosa con un grupo amino. Los productos de esta reacción son llamados AGE. La principal fuente  de AGE es un incremento en la ingesta  de alimentos procesados térmicamente. La hiperglucemia sostenida  es otra causa (glucotoxicidad). La glucotoxicidad  es identificada como una característica importante de problemas relacionados  con la insuficiencia de células β y diabetes tipo 2 porque contribuye a incrementar la producción de ROS, el estrés del retículo endoplásmico  y la formación intracelular y extracelular de AGE.  La acción de los AGE   es disparada por la unión entre  un AGE y su receptor  (RAGE). Los productos AGE sobre estimulan los RAGE lo cual resulta en una disminución  de la secreción de insulina estimulada por glucosa y alta apoptosis  de células β debido  a los elevados niveles de ROS. Los islotes pancreáticos aislados  de ratas adultas normales  con MG por 24 horas muestran una secreción de insulina estimulada por glucosa  alterada,  lo cual sugiere que las células β son un blanco de las sustancias AGE.

Con relación al desarrollo de la diabetes mellitus gestacional (DMG), la resistencia a la insulina aumenta durante la gestación debido a los requerimientos de glucosa por el feto. Por otra parte, el incremento de estrógenos parece estar relacionado  con la secreción y sensibilidad de la insulina así como con la DMG. En efecto, varios estudios demuestran  que durante el embarazo, los islotes pancreáticos se adaptan a la alta demanda de insulina.  Durante este periodo, los islotes aumentan en tamaño y número y la proliferación  y neogénesis de células β incrementan dramáticamente. En el pasado, este incremento era atribuido a las hormonas lactogénicas, pero en la actualidad, el incremento en la secreción y sensibilidad de insulina parece estar asociado con los estrógenos. Estas hormonas promueven un efecto  protector contra  el estrés oxidativo y la apoptosis inducida por citoquinas pro-inflamatorias en las células β pancreáticas. En apoyo a esta hipótesis, es conocido que los bajos niveles de estrógenos en ratas ovariectomizadas o envejecidas están asociados  con intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, dislipidemia  y obesidad, pero el exceso de estrógenos  también induce disrupción metabólica causando obesidad. Los ratones ErαKO exhiben una reducción  en el transportador de glucosa  tipo 4 (GLUT4), mientras los ratones ErβKO no presentan la alteración  a pesar estar el ERβ  involucrado en la distribución de la grasa en el cuerpo. Estas observaciones  proporcionan evidencia que los estrógenos  pueden influir  en la función de la célula β. En este contexto, es aceptado que los xenoestrógenos  como el bisfenol A (BPA), un contaminante  asociado con envases plásticos, pueden estimular una alta producción  de estrógenos en hembras y varones  con sustanciales efectos. La elevación de estrógenos  induce un aumento  de Ca²⁺ en las células β, debido al cierre de los canales K_ATP, provocando un incremento en la secreción de insulina. En sinergia con la glucosa, cuando el estradiol se une al ERβ se activa el receptor guanil ciclasa a través de una ruta desconocida. Como consecuencia, la actividad  de los K_ATP disminuye  de una manera dependiente  de la proteína quinasa dependiente de GMPc (GMPc/PKG) y este efecto finalmente potencia  el aumento de la secreción de insulina. Sin embargo, es importante enfatizar que los estrógenos causan  resistencia a la insulina, la cual a su vez provoca sobre secreción  de insulina.  Los estrógenos también están asociados directamente con la liberación de insulina por las células β. Entonces, los estrógenos por diferentes rutas provocan inhibición de la proliferación  y muerte de las células β contribuyendo al inicio de la diabetes tipo 2.

En el crecimiento de la epidemia de diabetes tipo 2 muchos estudios  reportan la influencia  de los contaminantes orgánicos persistentes (COP). La exposición a este tipo de contaminantes durante la gestación y la lactancia causa intolerancia a la glucosa en las crías apoyando la existencia de un potencial mecanismo  para disparar la diabetes en el adulto. Los COP están diseminados en el ambiente y en altas dosis  pueden provocar toxicidad en animales y humanos, principalmente en las funciones neuroendocrinas. Entre los COP, el 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD), usado como herbicida, es uno de los más tóxicos y ejerce sus efectos  a través de la activación de un receptor citoplasmático, el receptor aril hidrocarbono (AhR). Los animales expuestos a TCDD se caracterizan por pérdida de peso corporal o reducida ganancia de peso  debido a la dificultad para utilizar los nutrientes sanguíneos, una condición también asociada con hiperglucemia. El TCDD también reduce la captación de glucosa en tejido adiposo, páncreas e hígado. Las células β pueden ser un importante blanco para la acción de este contaminante. En efecto, el TCDD estimula la autofagia  en las células y, en los estadios avanzados de la diabetes tipo 2, la autofagia en las células β ocurre debido  al incremento de señales inflamatorias que contribuyen a la disminución  de la secreción de insulina. Otra ruta  para el inicio de la diabetes  mediado por TCDD es la entrada de Ca²⁺  a través de canales  tipo T. El incremento de Ca²⁺ está relacionado con despolarización  de la célula β,  disminución de la actividad de los canales K_ATP, incremento de la secreción de insulina y  agotamiento de las células β.

En roedores, a los 14 días de gestación y en respuesta a la influencia de diferentes factores de crecimiento, las stem cells no diferenciadas promueven  la emergencia  de diferentes tipos de células  que representan un estadio de maduración precoz  de los islotes pancreáticos. En humanos, ocurre el mismo proceso en el primer trimestre de gestación, más específicamente  en las primeras 10 semanas de vida. En los roedores, el páncreas inmaduro presenta unas pocas células  que producen glucagón, el cual parece ser el responsable  de estimular la producción inicial  de las células que secretan insulina. Sin embargo, este estadio  no representa aun  la verdadera secreción de insulina. En los humanos, la secreción de insulina comienza  durante la gestación, pero en la rata, ocurre solo durante la lactancia. En el proceso de formación de los islotes pancreáticos son indispensables varios factores de transcripción para promover la maduración y definir  la futura función de las células. La expresión de factores de transcripción como Pax4 y 6, Fox01 y A2, neurogenina 3 y Pdx-1, entre otros, contribuye al crecimiento y supervivencia de las células β a través de la vida.  Durante el desarrollo del páncreas y posteriormente es normal la apoptosis de células β, aunque  esta pérdida  es compensada por neogénesis de células β pre-existentes o por transdiferenciación de células acinares. Es importante enfatizar  que fuera del período  durante el cual el páncreas es formado, la cantidad de células β puede aumentar o disminuir y este proceso es dependiente de la forma como ha ocurrido la formación de células β, en otras palabras, si fue estresada  o no. En este contexto, es aceptado que durante la vida fetal el individuo es más susceptible  a los EDC y estos daños pueden provocar  alteraciones irreversibles en la expresión de genes. La programación metabólica desarrolla modulación  epigenética, la cual es definida  como cambios heredables  en la expresión de genes  que no son debidos a alteración en las secuencias primarias de ADN. Los mecanismos epigenéticos incluyen metilación de ADN, modificación de histonas  y regulación por ARN no codificantes. La manera como el genoma interactúa con –y responde a- el ambiente  y potencialmente la manera como el genoma puede influir en su propio ambiente  a través de su efecto o conducta  son controladas por cambios genéticos. Los cambios epigenéticos, particularmente en la metilación del ADN, proporcionan una “memoria”  de respuestas plásticas de desarrollo al ambiente inicial y son centrales en la generación  de fenotipos  y su estabilidad  a través de la vida. 

En conclusión, la diabetes tipo 2 involucra el malfuncionamiento de las células β pancreáticas, usualmente  atribuido a daño local. Sin embargo, este daño puede estar asociado con agentes estresantes ambientales  como los contaminantes químicos de los alimentos, los plásticos y los pesticidas, entre otros. La exposición a estos agentes químicos   durante la vida perinatal y la adolescencia incrementa el riesgo de desarrollar enfermedades cardiometabólicas más tarde  en la vida.  Sin embargo, es importante enfatizar  que el individuo  está en constante contacto  con el ambiente y recibe continuamente diferentes estímulos. Entonces, es común que  muchos EDC actúen  juntos porque es muy raro que  la contaminación ambiental sea debida  a un compuesto único y los efectos  de las diferentes clases de  EDC pueden ser aditivos o aun sinérgicos. Normalmente, los humanos  están expuestos  a una gran variedad de contaminantes, conocidos y desconocidos,  durante la vida  y los individuos tienen diferencias en el metabolismo, la composición corporal y la expresión de genes que pueden incrementar o disminuir la vida media de los contaminantes, lo cual puede influir en que  produzcan o no sus potenciales efectos.

Fuente: Fabricio G et al (2016). Environmental contaminants and pancreatic beta-cells. Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology 8: 257-263.

Regulación neuroendocrina del metabolismo

El hipotálamo es un área cerebral que actúa como regulador clave del metabolismo y mediador de numerosos procesos  incluyendo la ingesta de alimentos, la temperatura corporal, la reproducción, los ritmos circadianos y las respuestas emocionales. El hipotálamo comprende distintos núcleos  e integra  señales neurales, endocrinas y metabólicas. En este contexto, es muy conocida la importancia del núcleo arcuato  en la regulación del balance energético. La posición del núcleo arcuato es adyacente a la eminencia media lo que le permite procesar señales circulantes  como leptina, ghrelina e insulina entre otras. El núcleo arcuato,  a través de cambios  en la actividad de sus poblaciones neuronales, participa en la regulación del metabolismo energético. La regulación del balance energético  no sólo es importante para la supervivencia de un individuo, sino que también es un factor clave que asegura el mantenimiento  de las especies en vista  de la dependencia de  la reproducción  de los depósitos de energía. Los niveles adecuados de energía  son necesarios para buen funcionamiento del eje hipotálamo-hipófisis- gónada. Los factores neuroendocrinos que relacionan al balance energético con el sistema reproductivo incluyen hormonas y neuropéptidos que actúan sobre las neuronas que producen hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en el hipotálamo. Por ejemplo, la leptina es una hormona conocida como moduladora  del eje reproductivo  pero también es  moduladora  del balance energético.

El sistema nervioso central (SNC)  juega un rol importante en el mantenimiento  de un balance entre la energía requerida para la supervivencia y la energía proporcionada por la alimentación. Para entender completamente la regulación central del balance energético, es esencial conocer el rol de los neurotransmisores involucrados. Claramente, los péptidos liberados  por las neuronas AgRP y POMC del hipotálamo son reguladores importantes del balance energético. Estas neuronas también utilizan  aminoácidos que impactan la regulación del balance energético. En este contexto, muchos estudios recientes  investigan la producción, liberación y consecuencias  de los aminoácidos GABA y glutamato por las neuronas AgRP/NPY y POMC. El rol de los neurotransmisores aminoácidos en la ingesta de alimentos y el metabolismo fue sugerido entre 1970 y 1990 como resultado  de estudios farmacológicos. Sin embargo, los experimentos  para explorar el potencial significado de la liberación de GABA y glutamato en el balance energético no fueron  posibles  hasta la utilización de la manipulación genética. Con este procedimiento  se demostró que el balance energético podía ser mantenido por largo tiempo  en ausencia de AgRP, NPY o ambos, mientras la ablación de las neuronas AgRP/NPY en ratones adultos  inhibe la ingesta de alimentos. La liberación de GABA por las neuronas AgRP/NPY  es estimulada por el ayuno, mientras la leptina disminuye su liberación por las neuronas AgRP.  Las neuronas POMC, a diferencia de las neuronas  AgRP/NPY que solamente usan GABA como neurotransmisor aminoácido,  son heterogéneas en su fenotipo aminoácido y aproximadamente 50% de ellas  son GABAergicas y 10-40% son glutamatérgicas. El fenotipo neurotransmisor aminoácido de las neuronas POMC es plástico durante el desarrollo,  una gran proporción  de esas neuronas  exhiben marcadores glutamatérgicos  durante el período de desarrollo temprano pero luego disminuye en la vida adulta. El reconocimiento que las neuronas POMC y AgRP/NPY usan péptidos y aminoácidos con una variedad de acciones en diferentes etapas de la vida  representa un incremento significativo en el entendimiento de este sistema. 

Los circuitos del SNC para activar la regulación  del balance energético deben interactuar con el sistema endocrino, el cual proporciona las señales periféricas que indican el estatus energético del cuerpo.  De las señales periféricas, la ghrelina  es conocida por incrementar la ingesta de alimentos. Esta hormona actúa primariamente  en centros del SNC para afectar no solo la ingesta de alimentos  manejada homeostáticamente  sino también la regulación hedónica de la alimentación. La ghrelina,  un péptido de 28 aminoácidos  secretado por células localizadas en el tracto gastrointestinal,  fue descubierta inicialmente como ligando endógeno  del receptor secretagogo de hormona de crecimiento 1a (GHSR1a) con capacidad para estimular la secreción de hormona de crecimiento por la hipófisis anterior.  Los estudios posteriores demostraron  un rol de la ghrelina  en la regulación de varios procesos incluyendo la ingesta de alimentos, el metabolismo de la glucosa, la motilidad del tracto gastrointestinal y conductas relacionadas con el estrés, entre otros. Los niveles plasmáticos de ghrelina aumentan antes de las comidas y disminuyen después de la ingesta  de alimentos. Este patrón  de variación ha dado lugar a  la idea de la ghrelina como una señal  “iniciadora  de la comida”, aunque actualmente este enfoque simplista comienza a ser modificado.  La ghrelina actúa en el SNC  a través del GHSR1a, el cual es un receptor acoplado a proteína G altamente expresado en los centros cerebrales asociados con la ingesta de alimentos. Los principales blancos neuronales  de la acción orexigénica de la ghrelina son el núcleo arcuato del hipotálamo y  el complejo vagal dorsal (CVD) del tallo cerebral. Estas  áreas cerebrales tienen como característica tener un órgano circunventricular asociado: la eminencia media, la cual es adyacente al núcleo arcuato y al área postrema  que forma parte del CVD. Los órganos circunventriculares  son regiones cerebrales especializadas  que carecen de barrera hematoencefálica, pero que tienen  capilares fenestrados  que permiten a las señales periféricas alcanzar sus blancos neuronales. En el caso del núcleo arcuato, la ghrelina es capaz de   difundir libremente a través de la eminencia media  y alcanzar las neuronas que expresan GHSR1a. Con relación al CVD, la ghrelina podría activar directamente  las neuronas que expresan GHSR1a del área postrema, la cual a su vez regula  sus blancos en el tallo cerebral y el hipotálamo.

El núcleo arcuato contiene dos poblaciones neuronales  con efectos opuestos  sobre la ingesta de alimentos: las neuronas orexigénicas  que expresan AgRP/NPY y las neuronas anorexigénicas  que expresan POMC. La importancia  del núcleo arcuato  como mediador  de la acción orexigénica de la ghrelina  emerge  a partir del hecho  que la ausencia  de neuronas AgRP/NPY  elimina el incremento  en la ingesta de alimentos disparado por la ghrelina. Otra pieza de evidencia que apoya el rol   del núcleo arcuato  en los efectos orexigénicos de la ghrelina es que las neuronas AgRP/NPY expresan altos niveles del ARNm de GHSR1a. Las neuronas AgRP/NPY envían proyecciones  a otros núcleos hipotalámicos como el núcleo paraventricular (NPV), el núcleo dorsomedial  (NDM) y el área hipotalámica lateral (AHL), los cuales están involucrados  en el control de la alimentación.  Estos núcleos hipotalámicos  también expresan el ARNm del GHSR1a. El CVD es otra área cerebral importante en la acción orexigénica  de la ghrelina. Esta región cerebral tiene tres núcleos: el núcleo del tracto solitario, el área postrema y el núcleo motor dorsal del vago. La expresión del ARNm de GSHR1a ha sido descrita en los tres componentes del CVD, lo que sugiere que la ghrelina puede actuar directamente sobre ellos. La administración de ghrelina directamente en el CVD promueve la ingesta de alimentos. Sin embargo, un estudio reciente demuestra que la administración periférica  de ghrelina a ratones que selectivamente expresan  GHSR1a  en el CVD no resulta en incremento de la ingesta de alimentos. Esta evidencia sugiere que  el CVD es un blanco de la ghrelina con respecto a la regulación de la ingesta de alimentos pero no es suficiente para mediar su acción orexigénica.

El estilo de vida de la población occidental induce  un incremento en la disponibilidad  y consumo de comidas ricas en grasas. Este tipo de comida  posee grandes cantidades  de grasa animal, la cual contiene  una mezcla de  triglicéridos, colesterol y fosfolípidos. El colesterol es necesario para garantizar la integridad y fluidez de la membrana plasmática de las células. Este lípido es producido por todas las células animales y también es ingerido con la dieta. Actualmente, la cantidad de colesterol consumido representa un  relativo exceso  de las necesidades del cuerpo humano. Esto implica  que el organismo  debe ser capaz de metabolizarlo y una de las rutas más importante es la oxidación a oxiesteroles.  Los oxiesteroles están involucrados  en diferentes mecanismos relacionados con la remoción  del colesterol de las células. Estos compuestos son capaces de unirse a proteínas específicas conocidas como LXR (Liver X Receptor). Las LXR funcionales  existen como dos isoformas, LXRα y LXRβ. La primera es expresada principalmente en el hígado y en menor extensión en intestino, tejido adiposo, riñón, bazo y macrófagos, mientras la LXRβ es expresada casi  en todos los tejidos.  En el caso  de la exposición a una excesiva acumulación  intracelular de óxidos de colesterol, las LXR  activan un programa de expresión de genes  para limitar la acumulación patológica de colesterol. En el intestino, la activación de las LXR disminuye la absorción del colesterol de la dieta  promoviendo la expresión  de transportadores de excreción como  ABCA1, ABCG5 y ABCG8. En los macrófagos, las LXR causan un rápido incremento en la expresión de genes involucrados en la formación de lipoproteínas de alta densidad. En el hígado, la activación LXR promueve la conversión directa  del colesterol  en ácidos biliares a través de la regulación  de la enzima 7α hidroxilasa (CYP7a). Las LXR, además de la regulación de la homeostasis  del colesterol, están involucradas en el control del metabolismo hepático de lípidos y en la regulación fisiológica del metabolismo de carbohidratos. Las funciones metabólicas  de las LXR en órganos periféricos han sido ampliamente investigadas, pero poco se conoce acerca de la expresión y funcionalidad de las LXR en el cerebro. La activación de LXR facilita la excreción de colesterol  en cerebelo e hipocampo. Estudios recientes demuestran que la expresión de las LXR en el hipotálamo es sensible  a los triglicéridos  y a los niveles plasmáticos de insulina. Los animales con intolerancia a la glucosa exhiben regulación hacia arriba de LXRβ y regulación hacia abajo de LXRα en el hipotálamo. Adicionalmente,  se ha descrito una correlación negativa  entre la expresión de LXR y triglicéridos o niveles de insulina.  El cerebro produce la mayor parte del 24(S)-hidroxicolesterol presente en el cuerpo. Este metabolito actúa como agonista  LXR y es producido por la colesterol-24-hidroxilasa (CYP46A1) que convierte el colesterol de las neuronas en 24 (S)-hidroxicolesterol, lo cual permite la remoción de colesterol del cerebro y es inducida por el estrés oxidativo. Las LXR están involucradas  en algunos de los mecanismos homeostáticos que coordina el hipotálamo.  La LXRα se encuentra en el núcleo periventricular, el área preóptica medial (APOm) y el núcleo ventromedial (NVM), mientras la LXRβ se encuentra en el APOm y el núcleo arcuato. Estos núcleos contienen neuronas que reaccionan a señales relacionadas con nutrientes e inducen respuestas neuroquímicas que regulan la homeostasis energética. Por otra parte, estudios recientes reportan que el tratamiento in vitro con glucosa o insulina puede alterar la expresión  de las LXR en células del hipotálamo. Concentraciones de glucosa >5,5 mM disminuyen la expresión de LXRβ, mientras el tratamiento  con insulina produce un efecto similar solamente en presencia de glucosa 8,5 mM.  En ambas condiciones, la expresión de LXRα no es afectada. Por el contrario, el tratamiento in vitro con lípidos modifica la expresión de LXRα,  la incubación con ácido cólico y colesterol incrementa la expresión de LXRα. Estos resultados sugieren que en el hipotálamo la expresión de LXRβ es sensible principalmente  a cambios en los carbohidratos, mientras LXRα responde a cambios en los lípidos.

Las adaptaciones metabólicas para almacenar energía durante el embarazo en preparación para futuras demandas es una característica biológica  en la evolución. Las mujeres manifiestan  hiperfagia  durante el embarazo y la lactancia. La hormona prolactina puede ser un factor mediador de esta hiperfagia acompañada con resistencia a la leptina en los centros hipotalámicos que controlan la ingesta de alimentos.  La prolactina actúa sobre tejidos periféricos activando un receptor citoquina (PRLR) del cual se conocen una isoforma larga y una isoforma corta. En el cerebro, el PRLR se localiza en  cuerpo estriado y núcleos hipotalámicos  asociados con la ingesta de alimentos y el metabolismo (arcuato, NVM, NPV y NDM). La presencia de PRLR  en áreas cerebrales  asociadas con la regulación  del balance energético y la ingesta de alimentos, hígado, tejido adiposo blanco, tejido adiposo marrón y páncreas sugiere que la prolactina  está involucrada en la regulación del balance energético con acciones  a diferentes niveles. En consonancia con esta hipótesis, la prolactina tiene un rol significativo en la regulación  del peso corporal.  En ratones, la administración de prolactina estimula la ingesta de alimentos mientras los ratones con deficiencia  de PRLR  exhiben bajo peso corporal y reducción de la masa grasa. Sin embargo,  ratones hembras que carecen de receptor de dopamina D2 (D2R) exhiben hiperprolactinemia crónica e hiperplasia de células lactotropas en la hipófisis sin afectar el peso corporal  y solamente un mínimo incremento en la ingesta de alimentos. Estos datos indican que los D2R centrales  son elementos claves en la homeostasis de la ingesta de alimentos, interactuando con los niveles de prolactina. Los altos niveles de prolactina en el embarazo o la lactancia  inducen un estado  de resistencia a la leptina  para enfrentar el incremento de la demanda  metabólica. La succión  del pezón y la prolactina incrementan la expresión de NPY  en el NDM, lo que sugiere que la prolactina puede estimular la ingesta de alimentos potenciando los efectos del NPY sobre el NPV. En el tejido adiposo, la prolactina regula hacia arriba la expresión de su receptor, estimula la diferenciación de adipocitos  e inhibe la lipólisis. Por otra parte, la ablación  de D2R en las células lactotropas provoca, a nivel pancreático, alteración de la respuesta  de la insulina a la glucosa, lo cual resulta  en intolerancia a la glucosa, altos niveles sanguíneos de glucosa e hiperinsulinemia.  El metabolismo alterado de la glucosa puede ser responsable  del incremento en el contenido de lípidos en el hígado. Estos resultados apoyan el rol de la prolactina como una hormona metabólica  que actúa en diferentes órganos para reforzar su rol durante el embarazo que consiste en almacenar energía para las futuras demandas.

Los andrógenos y los estrógenos son reguladores primarios  del metabolismo en ambos sexos. La acción reguladora de los esteroides sexuales  se lleva a cabo tanto en hipotálamo como en tejidos periféricos (músculo, hígado y tejido adiposo). Los andrógenos se unen  al receptor de andrógeno (AR) localizado en el núcleo y el citoplasma de las células,  ambos ejercen sus acciones en el núcleo. Los estrógenos ejercen sus efectos a través de la unión al receptor de estrógeno nuclear, isoformas α (ERα) y β (ERβ) o al receptor de membrana acoplado a proteína G (GPR30), los cuales activan rutas  genómicas y no genómicas, respectivamente. Modelos animales y estudios clínicos han  demostrado que los andrógenos juegan roles importantes en el control de la función metabólica en ambos sexos. En varones, los andrógenos estimulan  el crecimiento de la masa muscular e inhiben la acumulación de grasa. Por lo tanto, no es sorprendente  que la deficiencia de testosterona  induzca obesidad, acumulación de tejido adiposo visceral e incremente el riesgo de desarrollar  resistencia a la insulina y diabetes mellitus. En hembras, el exceso de andrógenos provoca una condición similar a la deficiencia de andrógenos en varones, incluyendo obesidad abdominal, perfil pro-inflamatorio y resistencia a la insulina.  Los mecanismos asociados con la resistencia a la insulina inducida por deficiencia de andrógenos incluyen modificaciones  en el transcriptoma  muscular, principalmente una reducción  en la expresión  del factor de transcripción  coactivador  del receptor γ activado por proliferador de peroxisoma-1α (PPARγ1α), el cual juega roles importantes en la estimulación de la biogénesis de mitocondrias y fibras oxidativas en el músculo esquelético.  Más aún, la testosterona y la dihidrotestosterona  pueden modular la adipogénesis  en  tejido adiposo subcutáneo y visceral  en ambos sexos. Es difícil separar el rol de los andrógenos del rol de los estrógenos con respecto  a la función metabólica  porque la androstenediona y la testosterona  son convertidas en estrona  y estradiol, respectivamente, por la P450 aromatasa. La dihidrotestosterona no es metabolizada a estrógenos, pero puede ser reducida por la aldo-cetoreductasa 1C a androstenediol, el cual tiene actividad similar a estrógeno vía ERβ. Sin embargo, ratones machos  AR knockout (ARKO) desarrollan obesidad de inicio tardío con un incremento de tejido subcutáneo y visceral. Los ratones ARKO hembras carecen de este cambio pero presentan una reducción en el gasto de energía, lo cual  demuestra que los andrógenos  están directamente involucrados  en el control del peso corporal y el metabolismo.  El AR es abundantemente expresado  en el cerebro de varones y hembras, principalmente en NVM, núcleo arcuato,  núcleo anteroventral periventricular,  APOm y  núcleo del lecho de la estría terminal. En el hipotálamo, el AR está asociado con la activación de la STAT3 inducida por leptina en las neuronas del núcleo arcuato. Adicionalmente, estudios in vitro  demuestran que el AR es necesario para mantener la sensibilidad a la insulina en el hipotálamo, lo cual  es mediado por la inhibición del factor nuclear kappa B. En ratones hembras, el incremento inducido por andrógenos  de la grasa visceral es mediado por la disminución en la expresión de POMC en el hipotálamo. Estos hallazgos indican que el AR hipotalámico  contribuye  a la supresión de la ingesta de alimentos y al control del metabolismo en hembras y varones.

El rol metabólico de los estrógenos  es mejor entendido  en la fisiología femenina. Está claro que el declive  de la función ovárica  induce importantes cambios  en la composición del cuerpo, incrementa la acumulación de grasa, provoca  obesidad abdominal y reduce el gasto de energía. Los modelos animales demuestran que los estrógenos mejoran la sensibilidad a la insulina, la composición del cuerpo y el perfil lipídico en ambos sexos. ERα y ERβ están involucrados en la función metabólica de los estrógenos. Sin embargo, estos receptores pueden tener algunas veces acciones antagónicas, y generalmente  el ERα es más relevante que el ERβ. La alteración del ERα induce  resistencia a la insulina, dislipidemia, disfunción de las células β pancreáticas e intolerancia a la glucosa. El ERβ podría tener acciones anti-obesidad en ratones alimentados con dietas ricas en grasas, lo cual  está asociado con la inhibición de la adipogénesis  inducida por PPARγ como se ha  demostrado en ratones ERβ KO. En el hipotálamo, la expresión de ERα es marcadamente mayor que la expresión de ERβ en NVM, NPV, APOm, AHL y núcleo arcuato. Por otra parte, la expresión hipotalámica de receptores de estrógenos y andrógenos es dependiente  de sexo y edad, lo que indica la importancia del metabolismo en la función reproductiva.  La alteración del ERα  cerebral  induce hiperfagia y disminución del gasto de energía  y la actividad locomotora, lo cual provoca acumulación de grasa visceral. Aunque estas funciones son determinadas  por diferentes áreas hipotalámicas, la inyección directa de estradiol en el núcleo arcuato, NPV y NVM es el método más efectivo de reducir la ingesta de alimentos y el peso corporal e incrementar  la actividad locomotora, especialmente en las hembras. En este sentido, la pérdida específica de ERα en las neuronas POMC del núcleo arcuato incrementa la ingesta de alimentos pero no afecta directamente el gasto de energía mientras la alteración  de ERα en las neuronas del NVM disminuye el gasto de energía  pero no afecta la ingesta de alimentos. Además de los efectos metabólicos ejercidos por los receptores nucleares, se ha observado  que la alteración del GPR30 incrementa el peso corporal.

En conclusión, la regulación de la homeostasis energética por el SNC es mediada principalmente por el hipotálamo, el cual contiene poblaciones de neuronas  con la capacidad para “sensar” señales relacionadas con nutrientes  y afectar la ingesta de alimentos. Los estudios recientes indican que las neuronas hipotalámicas AgRP/NPY  y POMC utilizan neurotransmisores peptídicos  para ejercer sus roles y también neurotransmisores aminoácidos  (GABA y glutamato) y esta utilización  puede ser dinámicamente regulada dependiendo del estatus energético del cuerpo. El rol regulador del hipotálamo es influenciado por la acción  de hormonas y metabolitos producidos por diferentes órganos como tracto gastrointestinal, hipófisis anterior, tejido adiposo y gónadas. Aunque estas moléculas afectan la homeostasis  de energía y tienen sus blancos neuronales  localizados principalmente  en el hipotálamo, su rol  se vuelve relevante  en diferentes estados. La ghrelina es importante  cuando  el balance negativo está presente, estimulando la ingesta de alimentos y preparando al cuerpo  para la ingesta de alimentos. La  prolactina tiene un rol prominente  en el embarazo y la lactancia, promoviendo la ingesta de alimentos  con el objetivo de almacenar energía para las futuras demandas. Los oxiesteroles  y sus receptores  están involucrados  en la excreción  de colesterol cuando está presente en exceso en las  células, aunque algunos estudios sugieren que también están implicados en la regulación hipotalámica del metabolismo de carbohidratos y lípidos. Por otra parte, los esteroides sexuales son reguladores centrales de la función metabólica. Los andrógenos y los estrógenos  actúan coordinadamente  en diferentes órganos  como cerebro, hígado, músculo esquelético y tejido adiposo.

Fuente: Cornejo MP et al (2016). Neuroendocrine  regulation of metabolism. Journal of Neuroendocrinology 28: 1-12.