El BDNF y el control de la ingesta de alimentos

El factor neurotrófico derivado  del  cerebro (BDNF) es una proteína  sintetizada en  niveles bajos durante  el desarrollo del sistema nervioso central y en niveles altos  durante el período postnatal. En el cerebro del adulto, el BDNF es la neurotrofina más abundante y más ampliamente distribuida.  Desde un punto de vista funcional, el BDNF es muy versátil y actúa promoviendo la supervivencia y diferenciación de las neuronas  y la conectividad sináptica durante el desarrollo así como la plasticidad sináptica y la eficacia en el cerebro maduro. El BDNF, a través del receptor kinasa B relacionada con la tropomiosina (TrkB), activa las cascadas de señalización  intracelular fosfolipasa C gamma (PLC-γ), proteína kinasa  activada por mitógeno (MAPK) y fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3K). El hallazgo que la administración intracerebroventricular de BDNF reduce la ingesta de alimentos y el peso corporal en ratas proporcionó la primera indicación de que esta neurotrofina puede participar en la regulación de la ingesta de alimentos.

La ingesta de alimentos es una conducta compleja gobernada por mecanismos homeostáticos centrales  que regulan el balance entre las necesidades nutricionales y el estatus calórico. Consistente con un rol en la regulación de la ingesta de alimento, BDNF y TrkB son expresados en varios centros relacionados con la homeostasis de energía en el hipotálamo (núcleo ventromedial, hipotálamo dorsomedial, hipotálamo lateral y núcleo paraventricular). Adicionalmente, el TrkB es expresado en el núcleo arcuato, el cual contiene dos poblaciones de neuronas  funcionalmente distintas que contienen neeuropéptido Y y  proopiomelanocortina, las cuales promueven e inhiben la ingesta de alimentos, respectivamente.  En el cerebro anterior, los cuerpos celulares y fibras que contienen BDNF y TrkB están presentes en  el núcleo del tracto solitario del complejo dorsal del vago. El TrkB también está presente en el área postrema Estas regiones cerebrales integran señales periféricas  de saciedad,  hambre y adiposidad y, en respuesta,  regulan la ingesta de nutrientes y la utilización de energía. La expresión de BDNF y TrkB en algunas de las regiones hipotalámicas es sensible al estatus  energético. Así, la privación de alimento resulta en una amplia depleción de BDNF en el núcleo ventromedial, el sitio con más abundancia de la neurotrofina. Más aún, la glucosa induce rápidamente elevaciones importantes en el contenido de BDNF y TrkB en ese núcleo hipotalámico.  En el cerebro anterior, el contenido de BDNF también es influenciado por  señales energéticas, mientras el ayuno prolongado disminuye  el contenido de BDNF, la realimentación resulta en niveles elevados de la neurotrofina.  

En ausencia de requerimiento homeostático, la ingesta de alimento puede ser manejada por las cualidades de los alimentos ricos en azúcar o grasa.  Los sistemas cerebrales involucrados  en las conductas de motivación y recompensa, incluyendo la ruta dopaminérgica  mesolímbica, están involucradas en esta forma hedónica de alimentación.   El sistema mesolímbico comprende neuronas dopaminérgicas  en el área tegmental ventral y sus proyecciones al núcleo acumbens y la corteza prefrontal medial. Consistente con un rol en la forma hedónica de alimentación, el BDNF es expresado  en las neuronas dopaminérgicas  en el área tegmental ventral y la corteza prefrontal medial, desde donde es transportado anterogradamente al núcleo acumbens, una región con poca o ninguna expresión de BDNF. El  TrkB  es expresado en las neuronas dopaminérgicas  del área tegmental ventral, en la corteza prefrontal y en las neuronas GABAergicas  del núcleo acumbens.  

Varios estudios en animales han investigado la interacción funcional del BDNF con las rutas de señalización involucradas en la regulación de la ingesta de alimentos incluyendo leptina, melanocortina, hormona liberadora de corticotropina (CRH) y neuropéptido Y (NPY).  Un estudio reciente señala que la interacción BDNF-leptina suprime el apetito y que la leptina (e insulina) induce la expresión de BDNF en las neuronas del núcleo ventromedial. Los efectos de la leptina sobre la expresión de BDNF parecen ser mediados por la red hipotalámica porque los receptores de leptina y BDNF  no se colocalizan en esta región.  El BDNF también actúa  como  efector de la señal anorexigénica de la melanocortina en el núcleo ventromedial y el complejo dorsal del vago. En el núcleo paraventricular, el BDNF regula la señal CRH  y urocortina.  La CRH es una hormona que inhibe la ingesta de alimentos  e incrementa el gasto de energía a través del incremento de la actividad del sistema nervioso simpático.  La urocortina es un miembro de la familia de péptidos CRH y suprime el apetito con mayor potencia que la CRH. Los receptores TrkB se colocalizan con los receptores CRH  en el núcleo paraventricular y la infusión intracerebroventricular crónica  de BDNF incrementa dramáticamente los niveles de CRH y urocortina en esta región.  Por otra parte, los péptidos intestinales anorexigénicos liberados en la circulación durante  estados de balance energético positivo tienen efectos sobre la expresión central de BDNF.  Mientras el polipéptido pancreático induce la expresión de BDNF en el núcleo ventromedial, la colecistoquinina eleva el contenido de BDNF en el complejo dorsal del vago y el hipotálamo. El efecto de la colecistoquinina sobre la expresión de BDNF parece tener significado funcional, porque la actividad TrkB  es requerida para el efecto supresor del apetito de la colecistoquinina. Además de facilitar las señales anorexigénicas, el BDNF impide rutas orexigénicas.  Específicamente,  el BDNF previene la elevación de la expresión de NPY en el núcleo arcuato inducida por el ayuno y reduce la ingesta de alimentos estimulada por el NPY. Los estudios en ratas indican que el NPY recíprocamente disminuye la expresión hipotalámica de BDNF. 

En resumen,  independientemente de sus efectos  durante el desarrollo, el BDNF actúa como un factor de saciedad en el cerebro adulto, al menos en parte, a través de interacciones con las rutas de señalización que tienen roles reconocidos en la regulación del balance energético.  El núcleo ventromedial del hipotálamo conjuntamente  con el área tegmental ventral son fuentes esenciales de esta neurotrofina para el control de la ingesta de alimentos.

Fuente: Ríos M (2013). BDNF and the central control of feeding: accidental bystander or essential player?  Trends in Neurosciences 36: 83-90.

El músculo esquelético: un órgano endocrino

Es bien conocido que el músculo esquelético es el blanco  de numerosas hormonas, pero estudios recientes han demostrado que los músculos esqueléticos también producen una variedad de moléculas (citoquinas y otros péptidos), denominadas “mioquinas”, las cuales actúan de manera autocrina, paracrina o endocrina. Las más importantes e etas sustancias son: las interleuquinas (IL) 6, 8 y 15; el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el factor inhibidor de leucemia  (LIF).

El hallazgo que los músculos producen y liberan mioquinas proporciona una explicación biológica a la observación de que el ejercicio influye en el metabolismo y los eventos anti-inflamatorios. Los músculos esqueléticos al contraerse liberan algunas mioquinas, las cuales trabajan  como hormonas ejerciendo efectos endocrinos sobre la grasa visceral. Otras mioquinas actúan localmente,  a través de mecanismos paracrinos, en rutas de señalización intracelular  involucradas en la oxidación de los  lípidos.

La IL-6 fue la primera citoquina propuesta como mioquina. En el año 2000 se reportó que los niveles plasmáticos de IL-6 aumentan con el ejercicio y las investigaciones posteriores establecieron que la IL-6 de origen muscular tiene un importante papel  en el metabolismo. La producción de IL-6 durante el ejercicio es particularmente alta cuando los niveles de glucógeno muscular  son bajos, una respuesta del músculo a una demanda  metabólica específica.  La IL-6 es producida por las fibras musculares tipo I y II en respuesta a la contracción muscular y ejerce sus efectos localmente y remotamente. En el músculo esquelético, la IL-6 activa la ruta de señalización AMPK y/ o PI3 quinasa para incrementar la captación de glucosa y la oxidación de lípidos, pero también es liberada a la circulación  para actuar en el hígado, donde incrementa la producción de glucosa durante el ejercicio y, en el tejido adiposo, donde aumenta la lipólisis. En resumen, las acciones locales  y distantes de la IL-6 derivada del músculo incrementan la disponibilidad de sustratos energéticos para la función  muscular.

La evidencia reciente señala que la IL-6  inhibe la glucógeno sintetasa y acelera la actividad de la glucógeno fosforilasa. Adicionalmente, la IL-6 puede incrementar la captación de glucosa estimulada por insulina mediante el aumento  de la translocación de GLUT 4 desde el compartimento intracelular a la membrana plasmática de la fibra muscular, lo que sugiere un importante papel de esta mioquina y del músculo esquelético en el mantenimiento de la homeostasis  de la glucosa. Estos datos han sido confirmados en estudios  que demostraron retardo en el inicio de la diabetes mellitus y mayor supervivencia   en ratones diabéticos no obesos  con sobre expresión de IL-6  en comparación con ratones  con expresión normal de IL-6. Por otra parte, ratones deficientes en IL-6 tienen mayores niveles de glucemia y tolerancia a la glucosa alterada. Estos hallazgos sugieren que la IL-6 podría ser producida por el músculo esquelético para mantener la homeostasis  de la glucosa durante los períodos de demanda metabólica alterada.

La IL-6 siempre ha sido considerada una citoquina pro-inflamatoria, esto es, producida por los macrófagos en respuesta a un estímulo infeccioso. Sin embargo, la producción de IL-6 inducida por la contracción en los músculos esqueléticos ocurre en ausencia de otros mediadores inflamatorios,  lo que indica que la cascada de citoquinas inducida por la actividad física no se asemeja a la inflamación. Por el contrario, el ejercicio incrementa los niveles circulantes de citoquinas anti-inflamatorias. Durante el ejercicio, la IL-6 por sí misma puede tener efectos anti-inflamatorios, suprime la síntesis de IL-1 y TNF-α. En conclusión, la actividad física, a través de la estimulación de la producción de IL-6, contrarresta la inflamación sistémica y modula el metabolismo de carbohidratos y lípidos.

La IL-15 fue identificada como un factor anabólico porque puede estimular el crecimiento muscular. Adicionalmente, se ha demostrado que existe una correlación inversa entre los niveles plasmáticos de IL-15 y la masa grasa del tronco. La sobre expresión de IL- 15 de origen muscular determina una reducción  de la grasa visceral.  Por otra parte, el BDNF es una proteína  que juega un rol crucial en la regulación de la supervivencia, crecimiento y mantenimiento de las neuronas. Los individuos con enfermedad de Alzheimer tienen bajos niveles  plasmáticos de BDNF y, en  estudios postmorten,  se ha encontrado disminución de la expresión de BDNF en el hipocampo  de   estos pacientes. La disminución de los niveles sanguíneos de BDNF se encontrado también  en sujetos con depresión, síndrome coronario agudo y diabetes mellitus tipo 2. Aunque el BDNF aumenta en el músculo durante el ejercicio físico, esta mioquina no es liberada en la circulación, su efecto biológico es aumentar la oxidación de grasas en los músculos esqueléticos, de una manera dependiente de AMPK,  con la   consiguiente reducción de tejido adiposo.  En resumen, la evidencia disponible indica que la actividad muscular al estimular la producción de IL-15 y BDNF puede mejorar el metabolismo de lípidos y reducir la grasa visceral, disminuyendo, al menos en parte,  el riesgo de enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus, demencia y algunos tipos de cánceres.

La IL-8 es conocida como una quimioquina producida por los neutrófilos que  también actúa como factor angiogénico. Los niveles plasmáticos de IL-8 aumentan  en respuesta al ejercicio exhaustivo que involucra contracciones musculares excéntricas, pero no durante la actividad física regular, lo que sugiere que se trata de una mioquina con actividad paracrina. Sin embargo, su rol en el músculo aún  no está claro. Por otro lado, el LIF es una citoquina con efectos positivos sobre la miogénesis, incrementando la supervivencia de los mioblastos.

Fuente: Pratesi A et al (2013). Skeletal muscle: an endocrine organ. Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 16: 11-14.

Eritropoyetina: blancos y acciones

La eritropoyetina (EPO), un miembro de la superfamilia de citoquinas tipo 1, fue aislada en 1977 y  su gen fue clonado en 1985. Inicialmente conocida como regulador humoral de la eritropoyesis, en la actualidad las acciones de la EPO se extienden a una variedad de tipos de células, tejidos y órganos. La identificación de la expresión del receptor de EPO (EPOR) en diferentes tipos de células ha dado lugar a los efectos no-eritropoyéticos de la EPO. Ahora sabemos que la EPO tiene efectos directos sobre  células inmunes, células endoteliales, células del estroma de la médula ósea, así como también sobre células de corazón, sistema reproductivo, tracto gastrointestinal, músculo, riñón, páncreas y sistema nervioso. La EPO también está involucrada en la regulación de la angiogénesis.

En los humanos y otros mamíferos, la eritropoyesis normalmente procede en una tasa basal baja, reemplazando los eritrocitos envejecidos  por reticulocitos jóvenes. Sin embargo, la producción de células rojas puede aumenta hasta  ocho veces su tasa basal en una variedad de situaciones como hemorragia, hemolisis y otros tipos de alteraciones de  oxigenación  de la sangre arterial o de aporte de oxígeno a los tejidos. La EPO es probablemente el único mediador de la inducción hipóxica de la eritropoyesis. La hormona  estimula a los progenitores eritroides en la médula ósea a madurar en eritrocitos, actúa sobre las unidades formadoras de colonias eritroides para prevenir su apoptosis e inducir la expresión de proteínas específicas de las células eritroides. Durante el desarrollo fetal, la EPO es producida principalmente en el hígado, pero después del nacimiento, el riñón produce aproximadamente 80% de la EPO circulante. En el hígado, la EPO es producida en hepatocitos y células intersticiales y en el riñón en los fibroblastos peritubulares de la corteza en los límites con la médula renal. La EPO circula en el plasma con una vida media de 7 a 8 horas.

La hipoxia induce un incremento de la producción de EPO en el riñón, la cual es liberada en la circulación  y se une a receptores expresados en la superficie de células progenitoras eritroides en la médula ósea para promover su viabilidad, proliferación y diferenciación produciéndose un incremento de la masa de células rojas. Como resultado, aumenta la capacidad de transportar oxigeno de la sangre  y se incrementa la tensión de oxígeno en los tejidos. Esto completa el asa de retroalimentación por lo que se detiene la producción de EPO en el riñón. El hallazgo de ARNm y proteína EPO  en los progenitores eritroides sugiere la posibilidad de que en la eritropoyesis tónica de bajo nivel, la EPO actúe de maneraautocrina, mientras que la EPO circulante  actuaría  en  la eritropoyesis durante el estrés hipóxico.

El gen de la EPO humana está localizado en el cromosoma 7q11-22, consiste de cinco exones y cuatro intrones y codifica un polipéptido de 193 residuos. Este polipéptido experimenta modificaciones postraslacionales como la N-glucosilación de tres residuos, la O-glucosilación de un residuo y la remoción de 28 aminoácidos, resultando en un polipéptido de 165 aminoácidos. La EPO como otras citoquinas hematopoyéticas se pliega en una estructura globular tridimensional que consiste en cuatro α hélices conectadas por asas estabilizadas por un puente disulfuro entre las hélices amino terminal y carboxilo terminal.

La inducción hipóxica de la EPO depende en gran parte de dos factores de transcripción: el factor inducible por hipoxia (HIF) y el receptor nuclear HNF-4. Estas dos proteínas  interactúan con el coactivadortranscripcional p300 disparando la activación transcripcional. El HIF es un heterodímero  compuesto por una subunidad α de 120 KD y una subunidad β de 91-94 KD. La proteína HIF-α solamente puede ser detectada en células desoxigenadas o expuestas a agentes quelantes de hierro o algunos metales de transición como el cobalto, los cuales inducen la transcripción de genes dependientes de HIF. En las células oxigenadas, la proteína  HIF-α es inestable, forma complejos con proteínas von Hippel–Lindau que  facilitan  su degradación  en los proteasomas.  La baja tensión de oxígeno elimina este proceso permitiendo  la acumulación de subunidad HIF-α  que entra al núcleo y forma un heterodímero estable que puede participar en la regulación de la transcripción  del gen de EPO. Específicamente, la porción carboxilo terminal de HIF-α se une a la proteína p300. Esta proteína no se une al ADN sino que interactúa con otras proteínas como la HNF-4.  El receptor orfan HNF-4 juega un rol crítico en la regulación el gen EPO.  La expresión de HNF-4  se limita a la corteza renal, hígado e intestino y se une a un incrementador EPO 3` contribuyendo a la inducción del gen EPO así como a su especificidad tisular. En resumen, el heterodímero HIF, activado por la hipoxia, participa en un ensamble macromolecular con p300 y HNF-4 para transducir una señal al promotor EPO que activa la transcripción del gen EPO.

La ruta de señalización  intracelular inducida por la EPO en las células progenitoras eritroides es mediada por la homodimerización EPOR-EPOR. Esto inicia la activación de la Januskinasa (JAK) 2  y del transductor de señal  y activador de  transcripción (STAT) 5, así como también de la proteína kinasa activada por mitógenos (MAPK) y del NF-κB. La activación del NF-κB a su vez inicia una serie de eventos, incluyendo la liberación de múltiples citoquinas. La señalización intracelular de la EPO puede también  ser vía receptor heterodímero compuesto por un monómero EPOR y un CD131. Este complejo heterodímero, cuya activación requiere concentraciones más altas de EPO que el EPOR homodímero, se encuentra en células no eritroides. Se desconoce si un tipo de célula puede expresar ambos EPORs y cómo esto puede afectar los efectos celulares e intracelulares inducidos por la EPO.

Los efectos de los EPO pueden variar en los diferentes tipos de células. Por ejemplo, aunque la EPO activa al NF-κB en las células eritroides, inhibe esta ruta en los macrófagos, lo cual produce   disminución de la producción de TNF y de la expresión de la sintetasa de óxido nítrico (NOS). Varios genes blanco de la EPO son factores importantes en el mantenimiento de las células progenitoras eritroides. La cascada de señalización EPO-EPOR en los efectos citoprotectores  de la EPO sobre las poblaciones  de eritroblastos involucra un eje serpina-lisosoma-catepsina.  Serpina 3g es un gen activado por la EPO a un nivel similar de los otros genes mayores que responden a la EPO como el oncostatina-M. Oncostatina-M es un factor homeostático para la proliferación de diferentes células progenitoras mieloides, incluyendo las células progenitoras eritroides. La activación de serpina 3g inhibe las catepsinas B y L, así como las proteasas  derivadas de lisosomas, con lo cual se protege a las células de la muerte. La EPO también protege contra diabetes tipo 1  y tipo 2. En modelos animales, esta protección es mediada por la señal JAK2 directamente en las células β del páncreas y se manifiesta a través de la proliferación y supervivencia de las células β, disminución de la inflamación e incremento de la angiogénesis en los islotes pancreáticos. 

En el desarrollo del cerebro, EPO y EPOR son expresados ampliamente en neuronas, astrocitos y células endoteliales. En modelos animales, la EPO confiere neuroprotección contra el shock, la compresión de la médula espinal, la neuropatía diabética y la encefalomielitis autoinmune.  Altas dosis de EPO recombinante confieren protección  en modelos animales de isquemia cardiaca e infarto de miocardio. Los efectos saludables de la EPO y sus derivados en los modelos experimentales de isquemia y otros tipos de daño pueden ser debidos  a su efecto sobre  el endotelio vascular. La EPO estimula la proliferación, movilización y diferenciación  de los células progenitores endoteliales  y también bloquea la apoptosis de   las células endoteliales, aumentando su viabilidad y supervivencia.  La EPO puede aumentar significativamente la neovascularización inducida por la inflamación y la isquemia.

A menudo una citoquina trabaja en combinación  con otra citoquina, creando eventos que pueden ser de mayor significado fisiológico que las acciones de una sola citoquina. En este sentido, aunque la EPO sola puede estimular  a los progenitoreseritroides,  la EPO en combinación con la citoquina factor stemcell  (SCF) induce la proliferación  de más progenitores eritroides inmaduros. De manera similar, la EPO en combinación con  IL-3 y  GM-CSF puede actuar sobre  más  progenitores eritroides inmaduros.  La influencia de otras citoquinas sobre los efectos de la EPO ha proporcionado nueva  y sorprendente información sobre la hormona. Así, por ejemplo, la enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP4), la cual está presente  en la superficie de muchos tipos de células  y en forma soluble en la circulación, trunca la molécula de EPO en el extremo N-terminal cambiando su actividad biológica, lo cual la vuelve incapaz de inducir la eritropoyesis.  La EPO truncada bloquea la actividad eritropoyética de la EPO de longitud completa.

Fuentes: Broxmeyer HA (2013).  Erythropoietin:  multiple targets, actions, and modifying influences for biological and clinical consideration.  The Journal of Experimental Medicine 210: 205-208.

Bunn HF (2013). Erythropoietin. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 3: 3:a011619.

FGF 21: un regulador metabólico emergente

La familia de los factores de crecimiento fibroblástico (FGF) se ha expandido en los últimos años y actualmente consiste de 22 miembros con un amplio rango de funciones biológicas que incluyen el crecimiento celular, la angiogénesis, la reparación de heridas y el metabolismo. El rol de los FGFs en el metabolismo ha sido de mucho interés en los años recientes, especialmente después de la clonación y la caracterización funcional de la subfamilia FGF 19 (FGF 19, FGF 21 y FGF 23). A diferencia de los FGF clásicos que requieren de heparina para su unión eficiente al receptor y poder actuar de manera paracrina o autocrina, el FGF 21 y lo demás FGF endocrinos carecen del dominio convencional de unión a la heparina y son secretados a la circulación.

El factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF 21) fue identificado y clonado a partir de embriones de ratón en el año 2000.  El FGF 21 humano es un polipéptido de 181 aminoácidos secretado principalmente por el hígado, pero también por otros tejidos involucrados en el metabolismo de la glucosa y los lípidos como el páncreas, el tejido adiposo y el músculo esquelético. Los estudios en roedores han sugerido que el FGF 21 tiene efectos beneficiosos en el metabolismo de la glucosa y los lípidos y es además  un regulador fisiológico de la respuesta al ayuno. Los efectos favorables observados en estudios con animales podrían apoyar un potencial rol del FGF 21 como agente terapéutico  para la diabetes y la obesidad. Sin embargo, en  sujetos obesos y en pacientes con desordenes relacionados  con la obesidad y la resistencia a la insulina se han encontrado altos niveles circulantes de FGF 21. Las causas de este incremento en los niveles de FGF 21 no son conocidas, aunque la presencia de resistencia al FGF 21 ha sido demostrada en ratones obesos. Estas observaciones implican que podrían ser requeridas dosis suprafisiológicas de FGF 21 para su eficacia terapéutica en humanos. Por otra parte, también se ha propuesto el potencial uso del FGF como biomarcador para la detección temprana de los desordenes relacionados con la obesidad.

El FGF 21 puede ser secretado como  factor endocrino para coordinar la respuesta adaptativa al ayuno o como factor autocrino inducido en el tejido adiposo durante el estado alimentado para regular la función del adipocito. En ratones, los niveles circulantes de FGF 21 aumentan tanto en el ayuno  como con dietas cetogénicas,  pero son rápidamente suprimidos por la ingesta de alimentos. El receptor nuclear PPAR-α juega un rol importante en la expresión hepática de FGF 21 inducida por el ayuno. Los adipocitos también expresan y secretan FGF 21. En la activación termogénica, el tejido adiposo marrón, además de ser un blanco  del FGF 21, es fuente de FGF 21 sistémico.  Esta respuesta es mediada por una ruta de señalización dependiente de AMPc que regula la transcripción  del gen FGF 21 en respuesta a la estimulación noradrenérgica. El grado de expresión  del FGF 21 en varios tipos de tejido adiposo aumenta marcadamente en ratones obesos y   es comparable con su expresión en el hígado. Con relación a la regulación del FGF 21 en los humanos, se dispone de pocos datos en comparación con los ratones. En un estudio reciente, la cetosis inducida por dos días de ayuno no incrementó los niveles circulantes de FGF 21 y solamente se observó un incremento significativo  después de siete días de ayuno. Sin embargo,  en pacientes con hipertrigliceridemia, el tratamiento con fenofibrate, un agonista del PPAR-α,   incrementó los niveles de FGF 21, lo que sugiere que el PPAR-α también  regula al FGF 21 en los humanos. En otro estudio con humanos, la expresión in vitro del gen FGF 21 aumentó con dos señales del ayuno, PPAR-α y glucagón-PKA. Por otra parte, los niveles circulantes de FGF 21 y la expresión del ARNm del FGF 21 en la grasa visceral aumentaron en sujetos con obesidad, una condición asociada con sobre nutrición. En conclusión,  es posible que en los humanos  el FGF 21 sea inducido en condiciones nutricionales extremas como el ayuno y la sobre nutrición.

El patrón oscilatorio de 24 horas de los  niveles circulantes de FGF 21es opuesto al de glucosa e insulina, pero se asemeja al de ácidos grasos y cortisol. En este contexto, se ha sugerido que el ritmo circadiano del FGF 21 circulante podría ser causado, al menos en parte, por las oscilaciones de ácidos grasos libres. Estos hallazgos proporcionan un soporte para el rol del FGF 21 como un importante regulador metabólico  que integra el ritmo circadiano con la homeostasis energética en los humanos. La relación inversa entre los niveles circulantes de FGF 21   con los cambios agudos en los niveles circulantes de glucosa e insulina bajo condiciones fisiológicas también ha sido observada  durante la prueba de tolerancia a la glucosa. Por otra parte, se ha reportado que la hiperglucemia  y la hiperinsulinemia están asociadas con altos niveles circulantes de FGF 21.

El FGF 21 puede impactar el metabolismo de la glucosa por múltiples mecanismos, actuando a través de su receptor en el hígado, el tejido adiposo, el cerebro y el páncreas. El FGF 21 activa la captación de glucosa en los adipocitos, un efecto independiente de  insulina y que se observa después de al menos cuatro horas de tratamiento, en contraste con la acción rápida de la insulina. Una posible explicación es que la insulina actúa a través de la translocación del GLUT 4  mientras que el FGF 21 actúa vía regulación del ARNm del GLUT 1. La administración sistémica crónica de FGF 21 a ratones con obesidad genética mejora la hiperglucemia  en ayunas a través del incremento en la disposición de glucosa y el mejoramiento de la sensibilidad a la insulina en el hígado. Por otro lado, la infusión intraventricular crónica de FGF 21 en ratas durante dos semanas  produjo  un incremento de la sensibilidad a la insulina debido al aumento de la supresión, inducida por insulina, de la producción hepática de glucosa y de la expresión de los genes de las enzimas de la gluconeogénesis, sin cambios en la utilización de la glucosa. Esta observación sugiere que el efecto beneficioso del FGF 21 en la resistencia hepática a la insulina puede ser, al menos en parte, mediada por rutas centrales. Estos hallazgos pueden tener relevancia terapéutica pues el FGF 21 atraviesa la barrera hemato-encefálica de manera unidireccional y no saturable.  En los islotes pancreáticos, el FGF 21 inhibe la secreción de glucagón e incrementa el ARNm de insulina, pero solo aumenta la secreción de insulina inducida por glucosa en islotes de ratones diabéticos. El FGF 21 también está implicado en la regulación de la gluconeogénesis en el ayuno, pero a diferencia del glucagón no estimula la glucogenolisis. Su efecto es mediado por la inducción de la expresión hepática de la proteína 1α coactivadora del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PGC1α), un coactivadortranscripcional que controla la expresión  de genes gluconeogénicos.

Un estudio reciente ha demostrado que el FGF 21 puede suprimir en ratones la lipólisis inducida por la hormona del crecimiento a través de un asa de retroalimentación. La hormona del crecimiento es liberada por la hipófisis en respuesta al ayuno y estimula la lipólisis en los adipocitos. El incremento en ácidos grasos libres circulantes induce, vía acción del PPAR-α, la producción hepática de FGF 21 el cual,  a su vez, regula negativamente la lipólisis inducida por la hormona del crecimiento en los adipocitos. En adipocitos humanos, el FGF 21 atenúa la lipólisis estimulada por catecolaminas y péptido natriurético atrial.  Los perfiles de 24 horas de  ácidos grasos libres y FGF 21 se correlacionan fuertemente, con una  asociación positiva entre los  niveles pico  de ácidos grasos circulantes y FGF 21 durante el día y la noche. El nivel pico de ácidos grasos precede por 3-4 horas al de FGF 21.  Estos hallazgos sugieren  la existencia de una regulación por retroalimentación entre ácidos grasos y FGF 21 así como un rol del FGF 21 endógeno en la supresión de la  lipolisis en humanos.  El FGF 21 también tiene un rol en la inducción de la oxidación de ácidos grasos por PPAR-α en el hígado. El tratamiento crónico con FGF 21 reduce los niveles de triglicéridos, hepáticos y circulantes,y revierte el hígado graso en ratones con obesidad inducida por dieta a través de la inhibición de SREBP-1 (sterolregulatoryelementbinding protein-1), un αfactor de transcripción crítico  para la lipogénesis e implicado en la esteatosis hepática.  Por otra parte, en monos diabéticos se ha reportado que el tratamiento con FGF 21 reduce los niveles de triglicéridos, colesterol y LDL-colesterol al tiempo que incrementa los  niveles de HDL-colesterol. La reducción de ácidos grasos libres, consecuencia de la inhibición de la excesiva lipólisis,  y el aumento de la oxidación de ácidos grasos, pueden contribuir a la reducción de la resistencia a la insulina. Asimismo, la reducción en la esteatosis hepática puede mejorar la resistencia hepática a la insulina.

En la homeostasis del tejido óseo, un estudio reciente reporta que el FGF 21 inhibe la osteoblastogénesis  y estimula la adipogénesis  a partir de la “stemcell” mesenquimática de la médula ósea a través de la potenciación  de la actividad del PPAR-γ. Este hallazgo sugiere que el FGF 21 induce una disminución de la masa ósea. En este sentido, si la fragilidad esquelética  y el incremento de fracturas óseas puede ser una consecuencia indeseable  de la administración crónica de FGF 21 es algo que aún no ha sido confirmado.

En conclusión, el FGF 21 actúa como un mediador de la función de diferentes órganos en la regulación del metabolismo de glucosa y lípidos. Es regulado por el PPAR-α en el hígado y está relacionado con la biología del ayuno, pero  el FGF 21 también tiene roles en el estado alimentado, funcionando como un factor autocrino en el tejido adiposo. La administración terapéutica de FGF 21  tiene efectos metabólicos favorables  en modelos animales. En estudios con humanos, individuos con obesidad y desordenes cardiometabólicos  exhiben altos niveles circulantes de FGF 21, lo cual podría ser  una respuesta compensatoria para proteger al organismo de condiciones metabólicas adversas. Los hallazgos en estudios con humanos  sugieren que los niveles circulantes de FGF 21 podrían ser utilizados como un importante biomarcador para el diagnóstico temprano  de enfermedades metabólicas  o sus complicaciones.

Fuente: Woo YC et al (2013). Fibroblast growth factor 21 as an emerging metabolic regulator: clinical perspectives. Clinical Endocrinology 78: 489-496.

La oxitocina y la regulación del balance energético

El efecto fisiológico de la oxitocina sobre la contracción uterina ha sido reconocido desde inicios del siglo XX.  Como hormona neurohipofisiaria, su rol clásico se extiende  a otras funciones como la lactancia y la osmorregulación, y, con el descubrimiento de acciones locales en el sistema nervioso central, ha sido involucrada en las conductas social y reproductiva; también participa en la regulación del balance energético, un área de rápido crecimiento en  la fisiología de la oxitocina que ha generado mucho interés en los últimos años. La oxitocina es capaz de alterar el balance energético a través de varios mecanismos incluyendo la ingesta de alimentos, el gasto de energía y los niveles de adiposidad. 

La secreción de oxitocina por la neurohipófisis a la circulación es bien conocida, pero su liberación central, originada en las células parvocelulares del núcleo paraventricular del hipotálamo y en las somatodendritas  de las células magnocelulares de los núcleos paraventricular y supraóptico, sugiere funciones adicionales. En este sentido, diversos estudios han asociado las alteraciones en la señal oxitocina con cambios en el balance energético. Por ejemplo, los picos de los niveles circulantes de oxitocina en un período de 24 horas generalmente  corresponden a los patrones típicos de la ingesta de alimentos en ratones y la expresión  de ARNm de oxitocina en el hipotálamo es reducida durante el ayuno y restaurada con la ingesta de alimentos. Por otro lado, en pacientes con síndrome de Prader-Willi, una enfermedad que se caracteriza  por hiperfagia extrema y obesidad, el número y el tamaño de las neuronas oxitocinérgicas del  núcleo paraventricular son reducidos.

La capacidad de la oxitocina para reducir la ingesta de alimentos está bien establecida,  pero los mecanismos que subyacen  a estas acciones no están bien definidos. Los estudios en roedores indican que la oxitocina  regula la ingesta de alimentos  limitando el tamaño de la comida, particularmente a través de interacciones con procesos reguladores en el cerebro anterior. En condiciones normales, la oxitocina inhibe la ingesta adicional de comida que podría resultar en el consumo de grandes comidas. Adicionalmente, los datos funcionales y anatómicos sugieren una interacción entre la oxitocina y los procesos del cerebro anterior que regulan el tamaño de la comida. Las fibras oxitocinérgicas comprenden aproximadamente 6% de las proyecciones del núcleo paraventricular al complejo dorsal del vago, el cual  incluye al núcleo del tracto solitario, una región que integra señales de saciedad como colecistoquinina y distensión gástrica,  generadas por la presencia de alimento en el tracto gastrointestinal para limitar el tamaño de la comida. Los niveles plasmáticos de oxitocina son elevados en respuesta a estas señales y la liberación de oxitocina  por las proyecciones descendentes del núcleo paraventricular aumenta la transmisión aferente al núcleo del tracto solitario. Estos hallazgos sugieren que la regulación de la ingesta de alimentos por la oxitocina es mediada, al menos en parte, a través de reducciones  en el tamaño de la comida, aumentando la efectividad de las señales de saciedad.  Es importante hacer notar que la oxitocina no necesariamente requiere de la ingesta de alimentos para inducir la saciedad.  En efecto, la hiperfagia materna durante el embarazo ha sido atribuida, en parte,  a la reducción de  la liberación dendrítica y de la excitabilidad de las neuronas oxitocinérgicas en la mitad del embarazo.  La señal tónica de la oxitocina mantiene normales  los niveles de ingesta de alimentos. Dado el rol modulador  en las conductas motivadas, la oxitocina puede también alterar el incentivo para ingerir alimentos.

La oxitocina también reduce la masa corporal, pero no necesariamente a través de suprimir la ingesta de alimentos, sino a través de otros mecanismos   cómo cambios  en el gasto de energía. Varias líneas de investigación han demostrado que la oxitocina aumenta la frecuencia cardiaca, la temperatura corporal y el consumo de oxígeno. Estos hallazgos conjuntamente con la existencia de proyecciones oxitocinérgicas directas del núcleo paraventricular a la médula espinal y de conexiones polisinápticas en el tejido adiposo marrón y el ganglio estrellado sugieren un rol de la oxitocina en la regulación simpática de la actividad cardiaca y la termogénesis. Por otra parte, las interacciones de la oxitocina  con el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y los esteroides gonadales durante la gestación y la lactancia contribuyen considerablemente al metabolismo materno.

¿En qué extensión los efectos de la oxitocina sobre el balance energético son mediados en el sistema nerviosos central? La oxitocina afecta la motilidad gástrica, pero hay evidencias de mediación central y periférica. El gasto de energía puede también ser regulado por la activación de receptores de oxitocina centrales y periféricos. Por otro lado, la oxitocina regula negativamente la adipogénesis e incrementa la expresión de proteínas involucradas en la lipogénesis y la oxidación de ácidos grasos. Estos datos indican que los efectos sobre la adiposidad son independientes de cambios en la ingesta de alimentos y mediados en parte por un mecanismo periférico. Adicionalmente, hay datos que apoyan un rol de la oxitocina circulante en la regulación de la glucosa. Ratones que carecen de oxitocina exhiben disminución de  la sensibilidad a la insulina y tolerancia a la glucosa alterada. Aunque la oxitocina puede promover la secreción de insulina vía neuronas  vagales colinérgicas también  puede estimular directamente la liberación de insulina y glucagón de los islotes pancreáticos, un punto más a favor  de la contribución de la oxitocina periférica a la regulación de la glucosa. Ciertamente, la oxitocina disminuye la ingesta de alimentos y la masa corporal cuando es administrada periféricamente, pero no está claro si los sitios relevantes de acción para estos efectos están en el cerebro, en la periferia o en ambos.  Responder a esta pregunta es complicado por el hecho  de que la oxitocina  es una de las pocas hormonas que actúan a través de un mecanismo de retroalimentación positiva  para estimular su propia liberación. La oxitocina circulante puede  disparar la liberación de la neurohipófisis, pero esto no excluye la estimulación de la liberación local en el cerebro y la oxitocina central  puede a su vez  autoestimularse. Hay evidencia que apoya cada una de estas posibilidades.  

Un componente sustancial de los efectos de la oxitocina  es mediado centralmente, las proyecciones oxitocinérgicas  del núcleo paraventricular al núcleo del tracto solitario constituyen  la única fuente  de oxitocina en esta región.  La señal central de oxitocina también contribuye a los efectos de otras hormonas anorexigénicas. La leptina, una citoquina que entre otras funciones regula el balance energético, activa las neuronas oxitocinérgicas parvocelulares del núcleo paraventricular a través de lo que parece ser un mecanismo dependiente de melanocortina.  Aunque la oxitocina liberada centralmente parece ser crítica para sus efectos anorexigénicos, la oxitocina administrada sistemáticamente también es capaz  de reducir la ingesta de alimentos. Esto, sumado a la observación que la distensión gástrica o la administración de colecistoquinina elevan los niveles plasmáticos de oxitocina, indica que la oxitocina circulante está relacionada con el cese de la ingesta de alimentos. El incremento en la oxitocina plasmática puede ser requerido para la ejecución de sus acciones periféricas o para la estimulación  de las rutas centrales. Dado que las concentraciones de oxitocina son tres veces mayores en el hipotálamo que en el corazón  y el útero, la fuente primaria de la oxitocina circulante  parece ser la neurohipófisis.  Aunque la oxitocina circulante puede tener restringida la entrada en el cerebro, algunos estudios indican que la oxitocina  cruza la barrera hemato-encefálica y las regiones donde ésta es débil o ausente (eminencia media y área postrema, por ejemplo) pueden servir  como sitios de captación de oxitocina.

Fuente: Ho JM y Blevins JE (2013). Coming full circle: contributions of central and peripheral oxytocin actions to energy balance. Endocrinology 154: 589-596. 

Endocrinología fetal

El sistema endocrino fetal comienza su desarrollo tempranamente en el embarazo,  juega un rol  modulador de los sistemas fisiológicos y prepara al feto para la vida extrauterina. Una gama de factores y eventos epigenéticos actúan en coordinación  con hormonas y factores de crecimiento durante el desarrollo del sistema endocrino. El hipotálamo y la hipófisis comandan, en gran parte, el proceso de maduración del sistema endocrino fetal.

La hipófisis anterior se desarrolla a partir de la bolsa de Rathke en la 5ª semana de gestación, alrededor de la 7ª semana comienza el  desarrollo del hipotálamo, el tallo hipofisiario y la hipófisis posterior. La formación de los vasos de la circulación portal  comienza entre la semana 12ª y la 17ª semana. Dopamina, hormona liberadora de tirotropina (TRH), hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y somatostatina están presentes en el hipotálamo a partir de la 10ª semana de gestación. Las células lactotropas, corticotropas, tirotropas y gonadotropas son apreciables en la hipófisis anterior a partir de la 7ª semana. La hormona de crecimiento, la prolactina, la hormona estimulante de la tiroides (TSH), la hormona luteinizante  (LH), la hormona estimulante del folículo (FSH) y la hormona adrenocorticotropa (ACTH) son detectables entre la 10ª semana y la 17ª semana.

Antes de la maduración de la hipófisis fetal, la gonadotropina coriónica de la placenta estimula la actividad secretora  de la gónada masculina. Más tarde, la gónada sintetizará  los esteroides  bajo el control del eje hipotálamo-hipófisis-gónada (HHG) fetal. La gónada indiferenciada contiene (a) las células germinales primordiales  de la pared del saco vitelino, (b) células estromales del mesonefros primitivo. Entre la 4ª y la 5ª semana de gestación, las células germinales comienzan a migrar del saco vitelino a la cresta gonadal derivada del mesonefros y se incorporan en ella durante la 6ª semana. La embriogénesis gonadal es programada por los genes SRY, SF-1, SOX 1, DAX-1. La gonadotropina coriónica no es requerida para el desarrollo gonadal  o la diferenciación sexual.  La diferenciación de la gónada masculina comienza en la 7ª semana, el epitelio se diferencia  en la túnica albugínea y comienzan a ser visibles las células de Sertoli y las espermatogonias. En la 8ª semana las células de Leydig derivan del intersticio y comienzan a sintetizar andrógenos. Entre el 5º  y el 6º mes de gestación comienza el descenso testicular. En las hembras, la diferenciación de los ovarios comienza durante la 7ª semana. Entre la 11ª semana y la 12ª semana, la corteza contiene oogonias y la médula, tejido conectivo.  A las 12 semanas de embarazo, las células granulosas comienzan a replicar y las oogonias de las capas  más profundas de la corteza entran en la primera división meiótica.  Los folículos primordiales comienzan a ser observados en la semana 18.  Entre el 5º y el 7º mes se desarrollan alrededor de los folículos primordiales, las células tecales con capacidad esteroidogénica. Sin embargo, la producción de esteroides por el ovario fetal es poca. La placenta sintetiza estrógenos a partir de los precursores dehidroepiandrosterona y sulfato de dehidroepiandrosterona  que recibe de la corteza suprarrenal fetal. Los estrógenos incrementan el flujo sanguíneo uterino y la contractilidad del miometrio en el inicio del trabajo de parto.

El receptor de andrógenos aparece en el mesénquima y el epitelio urogenital en la 8ª y 12ª semanas, respectivamente. La testosterona estimula la diferenciación de los genitales internos masculinos: conducto deferente, epidídimo, vesícula seminal y conductos eyaculadores. La dihidrotestosterona es formada a partir de la testosterona por la enzima 5α-reductasa y actúa estimulando la diferenciación de los genitales externos, incluyendo la diferenciación de la próstata, el escroto, la uretra peniana y el pene. Las células de Sertoli  producen hormona antimülleriana (AMH), la cual causa la regresión de los conductos de Müller en el feto masculino. La expresión del gen AMH es activada por la proteína SRY. En el feto femenino, en ausencia de AMH,  los conductos de Müller se diferencian en los genitales internos y los genitales externos, en ausencia de testosterona, maduran en estructuras femeninas. Los estrógenos actúan a través de dos receptores nucleares expresados en las semanas 16-23. El receptor β es predominante  en testículo, ovario glándula suprarrenal, bazo, timo, cerebro, riñón y piel. El receptor α es prominente en útero, pero con niveles relativamente bajos  en la mayoría de tejidos.

Las glándulas suprarrenales  comienzan su desarrollo a partir del mesonefros entre la 3ª y la 4ª  semana de gestación. En el feto, la glándula suprarrenal  está compuesta  de una zona fetal productora de andrógenos, una zona transicional que produce cortisol y una zona externa definitiva que produce mineralocorticoides. La zona fetal es  esteroidogénicamente activada por la ACTH placentaria entre la 9ª y la 12ª semana. Aproximadamente dos tercios  del cortisol fetal  derivan de la glándulas suprarrenales y un  tercio  por transferencia placentaria.  El 80% del cortisol fetal  es oxidado en los tejidos fetales o en la placenta por la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa II (11β-HSD II) a cortisona,  esto aísla al feto del cortisol materno. En la medida que el feto madura, la actividad 11β-HSD II aumenta. Sin embargo, hacia el final del embarazo, el hígado y los pulmones expresan actividad 11-cetoesteroide reductasa que promueve la conversión local de la cortisona en cortisol. La adrenal fetal secreta aldosterona en bajas cantidades en la mitad del embarazo, posteriormente aumenta  y persiste durante el primer año de vida extrauterina. El eje hipotálamo-hipófisis-adrenales (HHA) fetal se activa progresivamente en la gestación tardía y con ello incrementa la biosíntesis de hormona liberadora de corticotropina (CRH) y arginina vasopresina (AVP) en el hipotálamo, la secreción de ACTH en la hipófisis y la sensibilidad  de las enzimas esteroidogénicas a la ACTH en la corteza suprarrenal. La ACTH es secretada por las células corticotropas de la hipófisis en respuesta a la CRH y la AVP.  Los estrógenos placentarios, a través de un asa de  retroalimentación positiva, incrementan progresivamente la actividad del eje HHA fetal, lo cual   resulta en aumento de ACTH y cortisol en las últimas 10 semanas del embarazo. Esto ayuda a la maduración visceral y pulmonar. La placenta también libera CRH y ACTH  en la circulación fetal para estimular el eje HHA fetal. La CRH también interviene en el inicio del trabajo de parto. Los glucocorticoides y mineralocorticoides adrenales actúan a través de dos receptores nucleares, GR y MR. Los GR están presentes desde la mitad del embarazo en placenta, pulmón, cerebro, hígado e intestino. Los MR están presentes en los tejidos fetales a partir de la 12ª-16ª semana.

En el primer trimestre del embarazo la TRH extrahipotalámica estimula la secreción de TSH por la hipófisis fetal, la cual aumenta durante el segundo trimestre. Progresivamente, la maduración del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT) aumenta la secreción de TSH y T4 en el tercer trimestre. Los ejes HHT materno y fetal operan de manera independiente. La placenta es relativamente impermeable a TRH, TSH y globulinas ligadoras de hormonas tiroideas, la desyodasa tipo 3 de la placenta convierte la T4 en rT3. Esto permite un gradiente de T4 y T3 de la madre al feto. En la gestación temprana, la transferencia placentaria es la única fuente de hormonas tiroideas para el feto y es esencial para el desarrollo cerebral (entre 12ª y 20ª semanas), antes del inicio de la hormonogénesis tiroidea en el feto.  El período de la dependencia cerebral de las hormonas tiroideas se extiende  hasta los 2-3 años de vida postnatal, pero las primeras semanas y meses son los más críticos. Las concentraciones fetales de T3 aumentan en los estadios finales del embarazo (semana 30) sugiriendo un desarrollo tardío de las desyodasas  1 y 2 en hígado, riñón, cerebro y otros tejidos. La acción de las hormonas tiroideas es mediada por dos receptores nucleares, TRα y TRβ. Los genes para estos receptores son expresados en los cromosomas 17 y 3, respectivamente.

En cuanto a las demás hormonas hipofisiarias, la secreción de hormona de crecimiento por la hipófisis comienza en la 8ª-10ª semana de gestación. Las células somatotropas de la hipófisis responden predominantemente a la GRRH  en las semanas 9-16, mientras que la respuesta inhibitoria de la somatostatina se desarrolla tardíamente. Los niveles fetales de prolactina son bajos hasta las semanas 25-30 e incrementan hacia el final del embarazo. El control cerebral de la secreción de prolactina madura en la gestación tardía  y durante los primeros meses de vida extrauterina. Los estrógenos estimulan la liberación de prolactina por la hipófisis en el tercer trimestre del embarazo con el consiguiente aumento de  los niveles plasmáticos de prolactina.  La prolactina está implicada en el crecimiento fetal, la maduración del esqueleto y del tejido adiposo.

La AVP y la oxitocina son sintetizadas por las neuronas magnocelulares en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo y son secretadas por la neurohipófisis que comienza su desarrollo entre 10ª y la 12ª semana de gestación. La AVP tiene tres actividades biológicas: vasopresora, liberadora de ACTH y antidiurética.  Durante el último trimestre del embarazo, la respuesta del hipotálamo y la neurohipófisis al estímulo osmolar y de volumen  para la secreción de AVP está bien desarrollada y la AVP ejerce efecto antidiurético  sobre el riñón fetal. La AVP mantiene la homeostasis circulatoria materna a través de su acción vasoconstrictora, pero tiene un efecto limitado sobre el flujo sanguíneo feto-placentario. La AVP redistribuye el volumen latido ventricular hacia la circulación placenta-umbilical, maximizando la transferencia de gases entre las circulaciones materna y fetal. La oxitocina circula en el plasma fetal en altas concentraciones, las cuales incrementan  en la medida que el feto madura. La oxitocina estimula la liberación de ACTH por la hipófisis fetal. La barrera placentaria previene que la oxitocina fetal alcance el miometrio uterino.

En el feto, la alta concentración plasmática de Ca²⁺ (11-12 mg/dl) es mantenida por transporte activo del Ca²⁺ de la circulación materna a través de  bombas de Ca²⁺ dependientes de ATP en el sincitiotrofoblasto. Estas bombas de Ca²⁺ son  activadas por la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) secretada por la placenta y las glándulas paratiroides del feto. La PTH o la PTHrP estimulan la producción renal de calcitriol que actúa aumentando el transporte de Ca²⁺ materno-fetal. El calcitriol también interviene en el crecimiento de los cartílagos y en la mineralización ósea.

El páncreas fetal es identificable en la 4ª semana de gestación y las células α y β aparecen entre la 8ª y 9ª semana. La insulina y el glucagón, son medibles a partir  de la 8ª-10ª semana.  Inicialmente, las células α son más numerosas que las β y alcanzan un pico en la mitad de la gestación; las células β incrementan a través de la segunda mitad de la gestación de tal manera  que al final del embarazo la relación células α: células β es de 1:1. Las células β son funcionales a partir de la semana 14 y responden a leucina, tolbutamida o potasio, pero responden mínimamente a  glucosa y piruvato. El glucagón evoca la liberación de insulina y la hormona de crecimiento estimula la expresión del gen de insulina y la hiperplasia e hipertrofia de las células β. La insulina fetal, a diferencia de la del adulto, no estimula el sistema AMPc  ni activa canales de Ca²⁺. Las concentraciones plasmáticas de glucagón fetal son relativamente altas  durante el embarazo, pero ni la insulina ni el glucagón son necesarios para el metabolismo de sustratos, pues la glucosa es obtenida de la madre por transferencia placentaria mediante difusión facilitada. Este aporte constante de glucosa hace innecesaria la gluconeogénesis hepática. Por otra parte, el almacenamiento de glucógeno en el feto es modulado por glucocorticoides y lactógeno placentario, con la insulina participando sólo al final del embarazo. Adicionalmente, los receptores de glucagón  son reducidos en número provocando una resistencia relativa del hígado fetal al efecto glucémico del glucagón.

Fuente: Kumar Kota S et al (2013). Fetal endocrinology. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 17: 568-577.

Regulación endocrina del metabolismo fetal

El mantenimiento de un aporte balanceado y continuo de nutrientes de la madre al feto durante el embarazo es crítico para el óptimo crecimiento fetal.  El feto existe en una compleja y dinámica simbiosis con su madre. Sin embargo, el feto es capaz de llevar a cabo, al menos en parte,  su propio metabolismo, la placenta y el hígado fetal trabajan como un sistema coordinado  para aportar los nutrientes para el crecimiento fetal. El efecto del embarazo sobre el organismo materno tiene dos etapas bien diferenciadas: 1. En la primera mitad del embarazo, la ingesta calórica sostiene el crecimiento fetal y facilita el depósito de grasa en la madre con una secreción normal de insulina. 2. En la segunda mitad del embarazo, el crecimiento exponencial del feto y  la continua transferencia de glucosa y nutrientes de la madre hacia el feto disminuyen los niveles maternos de glucosa y aminoácidos, los depósitos de grasas de la madre son movilizados y los niveles de insulina son tres veces mayores que antes del embarazo. El lactógeno placentario, la progesterona y los estrógenos son, en gran parte,  responsables de la resistencia a la insulina.  Estos cambios son apreciables a partir de la semana 20-24 de gestación, cuando la masa fetal aumenta rápidamente. 

El feto, metabólicamente ha sido descrito como un “parasito dependiente de glucosa”, pues los carbohidratos representan cerca de 80% de su consumo energético, el restante 20% es proporcionado principalmente por el lactato y los aminoácidos. Casi toda la glucosa fetal es de origen materno y generalmente es   10-20 mg/dl menos que los niveles maternos (70-80% de los niveles maternos). Este gradiente favorece la transferencia de glucosa hacia el feto. Las fluctuaciones en la glucemia materna se reflejan rápidamente  en cambios paralelos en la glucemia fetal. La placenta mantiene un aporte continuo de glucosa por difusión facilitada y la tasa fetal de utilización de glucosa (5-7mg/kg/min)  es mayor que en el adulto (2-3 mg/kg/min).  Los tres puntos clave  en la regulación del metabolismo fetal  de la glucosa son: 1. El mantenimiento de la glucemia materna a través del incremento de la producción de glucosa  y el desarrollo de una relativa intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina. 2. La transferencia placentaria de la glucosa materna hacia el feto. 3. La producción fetal de insulina y el aumento de la utilización de glucosa en los tejidos fetales. En la medida que aumenta la edad y el tamaño del feto, la placenta aporta más glucosa a través de: 1. El incremento en el gradiente materno-fetal de glucosa cuando los niveles fetales de glucosa disminuyen debido al incremento en la captación de glucosa dependiente de insulina por el tejido adiposo y el músculo esquelético. 2. Incremento en la capacidad de transporte placentario de glucosa por un incremento de los transportadores fetales de glucosa.

La difusión facilitada de glucosa es mediada por una familia de proteínas estructuralmente similares conocidas como transportadores de glucosa (GLUT) codificadas por una familia de genes SCL2A. El GLUT 1 es la isoforma dominante en la mayoría de tejidos fetales. El lado materno de la placenta tiene 5 veces más GLUT 1 que el lado fetal. La insulina, el IGF-1 y otras hormonas regulan la actividad y expresión  del GLUT 1. En la placenta, el GLUT 1 no se satura con concentraciones de glucosa materna  por debajo  de 198-235 mg/dl, niveles significativamente superiores a las concentraciones usuales de glucemia. Esto puede interpretarse como un mecanismo de protección contra los efectos adversos de la hiperglucemia. Con el avance de la edad gestacional, la transferencia placentaria de glucosa aumenta porque aumenta la expresión de GLUT 1 y GLUT 3. El GLUT 3 es más eficiente, tiene mayor afinidad por la glucosa y es el responsable de la transferencia de glucosa cuando la glucemia materna es muy baja. La expresión de GLUT 4 es regulada por la hipoglucemia y la hipoinsulinemia.

El gasto energético del feto, medido por el consumo de O₂, es de 55 Kcal/kg/día y la captación de glucosa cubre sólo 32 Kcal/kg/día. Aún con el aporte reducido de glucosa, el consumo de O₂ fetal se mantiene normal  porque el feto es capaz  de usar otros sustratos como lactato, aminoácidos, cuerpos cetónicos, ácidos grasos y glucógeno. Rutinariamente, 40-50%  de la glucosa transportada es usada por la placenta para su oxidación o para su conversión en glucógeno y lactato. Cuando el embarazo avanza, la lipólisis materna proporciona combustible para la madre y también precursores de la gluconeogénesis para el feto. Normalmente, la gluconeogénesis y la cetogénesis no son apreciables  en el feto si el aporte de sustratos es adecuado.

En el tercer trimestre, una parte de la energía y de los sustratos disponibles en el feto son destinados para depósitos de energía. El hígado fetal tiene todas las enzimas requeridas para la síntesis y degradación de glucógeno y representa el principal sitio de almacenamiento seguido por el corazón. Sin embargo, sólo el hígado tiene suficiente glucosa 6-fosfatasa para la liberación de glucosa a la circulación. La síntesis y degradación  de glucógeno en el feto es controlada por el balance funcional entre la glucógeno sintetasa  y la glucógeno fosforilasa. El contenido total de estas dos enzimas es relativamente constante durante la gestación. La hiperglucemia fetal incrementa el depósito de glucógeno a través de la activación de la glucógeno sintetasa por la insulina. La hipoglucemia, el glucagón y el AMPc pueden inducir la liberación de glucosa a través de la activación de la fosforilasa. Normalmente, la gluconeogénesis hepática  in útero es casi completamente ausente pero  aparece en el período neonatal temprano. Sin embargo, puede ser inducida in útero por el ayuno materno. El hígado fetal tiene las cuatro enzimas clave involucradas en la gluconeogénesis, aunque en niveles menores que el adulto, especialmente la fosfoenolpiruvato carboxilasa. En el nacimiento, las hormonas tiroideas, el cortisol y las catecolaminas estimulan la gluconeogénesis. La cetogénesis no es muy activa en el feto, los cuerpos cetónicos maternos son transferidos rápidamente a través de la placenta y el feto puede utilizarlos como combustibles y como sustratos lipogénicos durante el ayuno materno, la restricción calórica o la diabetes materna.

El contenido  de grasa del feto representa 0,5% del peso corporal  en la gestación temprana, aumenta a 3,5% en la semana 28  y a 16-18% hacia el final del embarazo.  Durante la gestación temprana, los lípidos embrionarios y fetales derivan de los ácidos grasos libres maternos pero posteriormente hay síntesis de novo en los tejidos fetales. La transferencia placentaria de triglicéridos es nula. El feto dispone de los ácidos grasos esenciales (ácidos ω-6 linoleico y ω3- α linolénico) derivados de la dieta materna por la acción de los receptores de lipoproteínas y la actividad de la lipasa en la placenta. La proteína ligadora de ácidos grasos de la placenta toma preferencialmente ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (docosahexanoico > α linolénico > linoleico > oleico > araquidónico). Los requerimientos estimados de ácidos grasos ω-6 y ω-3 durante la vida intrauterina  son de 50 mg/kg/día en las primeras semanas y de 400 mg/kg/día en el tercer trimestre del embarazo. El feto tiene una alta capacidad para producir ácido docosahexanoico y ácido araquidónico a partir de los ácidos ω-3 α linolénico y ω-6 linoleico, respectivamente. La lipogénesis es muy activa en el feto  a través de la ruta de la sintetasa de ácidos grasos. En la gestación tardía, el incremento en la nutrición materna aumenta el desarrollo del tejido adiposo marrón y el contenido de la proteína desacopladora-1 (UCP-1). La UCP-1 permite la rápida movilización de lípidos y la producción de energía después del nacimiento. El glicerol materno es usado preferencialmente para síntesis de glucosa, lo que permite que otros sustratos gluconeogénicos, como los aminoácidos, sean utilizados para el crecimiento fetal.

Las proteínas incrementan el peso del feto y son usadas para el crecimiento fetal durante la gestación. Los aminoácidos son transportados activamente a través de la placenta, lo que aumenta la concentración fetal  de aminoácidos (la relación de las concentraciones  de aminoácidos feto-madre es de 1:5). Las moléculas de proteínas  pequeñas como la albúmina o grandes como la γ globulina pasan del plasma materno al plasma fetal por pinocitosis.  Además de los  aminoácidos esenciales, el feto necesita cisteína, histidina y taurina. La placenta también produce amonio que es usado por el hígado fetal para la síntesis de proteínas.  Algunos aminoácidos críticos no son transferidos de la madre al feto, pero son producidos en la placenta. Esto puede ser un mecanismo de seguridad porque el exceso de algunos aminoácidos como glutamato y aspartato puede resultar  tóxico para el feto, por lo que la placenta sólo produce  las cantidades que son necesarias para el desarrollo fetal. La síntesis de proteínas por el feto depende del aporte de energía y de aminoácidos.  Durante la hipoaminoacidemia materna, el crecimiento fetal no se ve afectado si el aporte de glucosa es normal. Por otra parte, durante el ayuno materno, aumenta la proteólisis pero la síntesis de proteínas es normal. Solamente en casos de restricción prolongada de proteínas y de energía, la síntesis de proteínas se reduce en gran extensión. En el feto, el crecimiento es una variable menos vital  que el metabolismo oxidativo, el feto desarrolla mecanismos que tienden a mantener su metabolismo energético relativamente constante mientras el crecimiento es, en casos de aporte deficiente de energía, sacrificable.

La regulación hormonal del metabolismo fetal es secundaria al aporte de nutrientes. La insulina aparece en la circulación fetal en la semana 10-12 de gestación, pero el metabolismo de la glucosa es relativamente independiente de la insulina. La insulina es más importante para aumentar el crecimiento fetal que para la regulación del metabolismo durante la vida intrauterina. La insulina estimula el crecimiento de tejidos específicos: hígado, tejido adiposo, tejido conectivo, músculo cardiaco y esqueleto. Los IGF I y II producidos por el hígado tienen funciones autocrinas, paracrinas y endocrinas. Ambos IGFs aumentan con la edad gestacional. En la gestación temprana, predomina el IGF II, pero en la gestación tardía, el IGF I, regulado por la disponibilidad de nutrientes, promueve el crecimiento conjuntamente con la insulina y la glucosa.  La hormona de crecimiento es abundante  en la vida fetal y puede afectar el metabolismo insulina/glucosa de una manera similar a su acción en la vida postnatal. Sin embargo, su acción sobre el crecimiento óseo es insignificante debido a la baja expresión de sus receptores.  El glucagón también es abundante durante la vida fetal, pero el número de receptores en el hígado es bajo mientras que el de receptores de insulina es alto. Esto promueve el anabolismo mediado por insulina y disminuye el catabolismo inducido por el glucagón. El balance entre estas dos hormonas controla la inducción de las enzimas de la gluconeogénesis. El pinzamiento del cordón umbilical al momento del nacimiento incrementa la secreción de glucagón y disminuye la secreción de insulina. Esto dispara la glucogenolisis y la gluconeogénesis  en el período neonatal inmediato. Durante el trabajo de parto los mecanismos adrenérgicos pueden estimular la glucogenolisis hepática. La leptina fetal aparece a los 90 días de gestación, aumenta después de la semana 32-34 y refleja el incremento en número y tamaño de los adipocitos. Es importante para el crecimiento fetal, limita el gasto energético y conserva nutrientes. 

Fuente: Suman Rao PN et al (2013). In utero fuel homeostasis: lessons for a clinician. Indian Journal of Endocrinology 17: 60-68.