Vitamina K y metabolismo óseo

El hueso es un tejido metabólicamente activo en constante remodelación durante toda la vida. Los huesos viejos regularmente son reabsorbidos por los osteoclastos y constantemente reemplazados por hueso nuevo. Diferentes técnicas y sustitutos de hueso han sido usados para aumentar la formación de hueso. En este contexto, han sido evaluados como promotores de la formación de hueso varios factores de crecimiento (como las proteínas morfogénicas de hueso), drogas (como simvastatina) y nutriente (como vitamina D y vitamina K). La vitamina K es una vitamina multifuncional conocida por su eficacia para aumentar el recambio óseo. La vitamina K promueve la formación de hueso estimulando la diferenciación de osteoblastos, incrementando el nivel de algunos marcadores de formación de hueso  [fosfatasa alcalina y factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1)] y regulando la mineralización de la matriz extracelular a través de la carboxilación de γ-glutamil. Adicionalmente, la vitamina K previene la resorción ósea  a través de sus actividades anti-catabólicas  que disminuyen la diferenciación de osteoclastos e inhiben la apoptosis de osteoblastos.

   La vitamina K es una vitamina soluble en grasas identificada por primera vez en un estudio sobre la coagulación sanguínea en Dinamarca. La letra K deriva de la palabra “koagulation”, un término danés usado para referirse a la coagulación sanguínea. La vitamina K tiene un amplio rango de actividades biológicas incluyendo regulación del metabolismo del calcio en los tejidos, crecimiento y proliferación celular, estrés oxidativo, reacciones inflamatorias y coagulación sanguínea. En la naturaleza, la vitamina K se encuentra en dos formas: vitamina K1 y vitamina K2. Aunque es soluble en grasas, su análogo sintético conocido como menadiona o vitamina K3, es soluble en agua, y es convertida en vitamina K2  en el hígado. La vitamina K1 también conocida como filoquinona o fitonadiona tiene origen herbal y es una parte inseparable de la dieta humana. La vitamina K se encuentra en muchas frutas y vegetales (kiwi, aguacate, brócoli, uvas verdes y lechuga) así como también en aceites. Un tipo de esta vitamina, dihidrofiloquinona, presente en algunos aceites hidrogenados, es menos prominente en el cuerpo que la filoquinona. La vitamina K2 (menaquinona) se refiere a un grupo de compuestos químicos con una fórmula específica. Estos compuestos exhiben un anillo naftoquinona y una cadena lateral de longitud variable. La fórmula química de la vitamina K2 es MK-n (MK-2 a MK-14) donde “n” es el número de cadenas de isoprenoides. Aunque la mayoría de estos residuos isoprenes son insaturados, algunas formas de menaquinonas que son producidas por bacterias tienen unidades prenil saturadas. Las menaquinonas, excepto MK-4, son sintetizadas por bacterias. Las bacterias anaeróbicas presentes en el colon son capaces de sintetizar MK10 a MK-13. La MK-4, presente en peces, hígado, leche, vegetales y huevos, es la forma dominante de vitamina K en el cuerpo humano en donde es producida primariamente por la conversión de menadiona (vitamina K3), sintetizada directamente a partir de la filoquinona de la dieta. Los osteoblastos humanos aplican el mismo procedimiento para producir MK-4. Los tipos de vitamina K de cadena larga también pueden ser convertidos en MK-4.

   La vitamina K, absorbida en pequeñas cantidades, comienza el ciclo de absorción en el intestino delgado y llega al hígado y otros tejidos a través del sistema linfático. La mayor parte de vitamina K1 es almacenada en el hígado y el resto, conjuntamente con la vitamina K2,  es transferido por lipoproteínas de baja densidad a otros tejidos. En el cuerpo humano, las vitaminas MK4 a MK10 son absorbidas en cantidades mayores -y exhiben mayor actividad biológica- que la vitamina K1. El hígado almacena vitamina K1 y formas largas de vitamina K2. El cerebro así como el páncreas y los órganos genitales se encuentran entre los sitios que almacenan MK-4. Por lo tanto, la deficiencia de vitamina K no afecta igualmente a todos los tejidos. Por ejemplo, el hígado, el principal reservorio de vitamina K, es el último órgano en ser afectado por la insuficiencia o deficiencia de vitamina K. La vitamina K es reciclada a través del llamado ciclo de la vitamina K que permite al organismo reciclar y reusar vitamina K cuantas veces sea necesario para obviar la necesidad de la ingesta a través de la dieta. El ciclo opera de la siguiente manera: la vitamina K entra en la célula y funciona como cofactor de la γ-glutamil carboxilasa (GGCX), enzima residente en el retículo endoplásmico que  carboxila residuos glutamato de proteínas, lo cual permite a estas proteínas unirse al calcio. Posteriormente, la enzima vitamina K reductasa convierte la vitamina K de la dieta (quinona) en su forma reducida (hidroquinona, KH₂), lo cual permite a la GGCX cargar un grupo –COOH en proteínas específicas y la enzima vitamina K γ-glutamil transferasa convierte a la KH2 en  vitamina K epóxido (KO), la forma oxidada de la vitamina K.  Después de la carboxilación, la enzima vitamina K epóxido reductasa convierte la KO en  quinona para iniciar nuevamente el ciclo. La coumarina (Ej: warfarina), droga anticoagulante, es un antagonista de la vitamina K epóxido reductasa e interfiere con el reciclaje de la vitamina K.

   Los diferentes tipos de vitamina K varían en su actividad biológica. Esto se debe principalmente a las diferencias en la afinidad por la GGCX y en la distribución tisular. La vitamina K1 es almacenada principalmente en el hígado y juega un rol mayor en la producción de proteínas de la coagulación, mientras la vitamina K2 es extensamente distribuida en el cuerpo humano. La vitamina K2 tiene mayor afinidad por la GGCX que la vitamina K1. Los diferentes subtipos de vitamina K  también difieren en los niveles de bioactividad. Por ejemplo, la MK-7 tiene mayor biodisponibilidad y vida media en el plasma que la vitamina K1 y la MK-4. Más aún, la MK-7 supera a la vitamina K1 y la MK-4 en el nivel de actividad anti-NF-κB. Sin embargo, la MK-7 no puede inducir los genes factor de diferenciación de crecimiento y estaniocalcina, identificados como genes blancos de la MK-4 en los osteoblastos.

   La principal función de la vitamina K es servir como cofactor de GGCX en la producción de las proteínas dependientes de vitamina K (VKDP). Hasta el presente han sido identificadas 14 VKDP: siete proteínas (II, VII, IX, X, proteína S, proteína X y proteína Z) están involucradas en la coagulación sanguínea y son sintetizadas en el hígado, cuatro proteínas transmembrana pertenecientes a la familia Gla,  y en los  huesos se encuentran la osteocalcina (también conocida como proteína Gla del hueso), la proteína Gla de matriz (MGP) y la proteína específica de detención del crecimiento 6 (Gas 6). Una de las principales proteínas no colágeno del hueso es la osteocalcina (OC) secretada por los osteoblastos y otras células. La OC se une a iones calcio y cristales de hidroxiapatita. La OC es capaz de ejercer efectos reguladores sobre la organización de la matriz extracelular del hueso y modular el tamaño y la forma de los cristales de hidroxiapatita. La transcripción y translación del gen OC son reguladas por 1,25(OH)₂D₃, pero su capacidad para unirse a los iones calcio depende de la vitamina K, la cual es responsable de la γ-carboxilación de tres residuos de ácido glutámico en las posiciones 17, 21 y 27 en la molécula OC.

   La OC, además del metabolismo óseo, tiene  roles en otras actividades fisiológicas como el metabolismo de la glucosa,  el metabolismo energético, la fertilidad y la calcificación ectópica. Sobre la base de su grado de carboxilación, las diferentes formas de OC difieren en su afinidad por los iones calcio. Las formas no carboxilada y de baja carboxilación  de la OC tienen poca afinidad por la hidroxiapatita y son fácilmente liberadas en la circulación sanguínea. La OC circulante es usada como biomarcador de la formación de hueso. Independientemente de la concentración de vitamina K, la concentración plasmática de OC se correlaciona con el recambio y el metabolismo óseo. Sin embargo, el nivel de OC no carboxilada es dependiente de vitamina K y es considerado como un indicador del estatus de vitamina K.  La MGP, pertenece a las  proteínas Gla extrahepáticas y es sintetizada por osteocitos, condrocitos y células de músculo liso vascular. De acuerdo con los hallazgos de los estudios en humanos y animales, la MGP inhibe la calcificación de los cartílagos y la capa media  arterial, mientras facilita el metabolismo óseo.  La MGP alcanza su actividad biológica óptima después de la carboxilación posttranslacional. La proteína S es sintetizada principalmente en el hígado y está involucrada en la ruta anti-coagulación; pero también es secretada por los osteoblastos y tiene un rol en el recambio óseo.

   La vitamina K afecta la proliferación y diferenciación de osteoblastos, previene la inducción de apoptosis en osteoblastos y mejora la función de los osteoblastos. La vitamina K incrementa la actividad de la fosfatasa alcalina y el nivel de marcadores anabólicos óseos como la OC. El rol esencial de la vitamina K en la función osteoblástica a través de la ruta γ-carboxilación está bien establecido. Sin embargo, la vitamina K2 lleva a cabo algunas de sus funciones osteoprotectoras regulando genes de marcadores óseos. La vitamina K2 activa el receptor esteroide y xenobiótico (SXR) y opera como regulador transcripcional de genes de marcadores osteoblasticos y genes relacionados con la matrix extracelular. El SXR, también conocido como receptor pregnano X (PXR), es un receptor nuclear que modula la transcripción de genes y su rol protector sobre el metabolismo óseo ha sido demostrado en estudios con ratones PXR-knockout. La vitamina K2 puede inducir la regulación al alza de CYP3A4 (gen blanco de SXR). La MK-7 regula al alza la expresión de los genes Tenascina C y proteína morfogénica de hueso-2 (BMP-2). Los efectos de la vitamina K no se limitan a estas rutas. La MK-4, a través de una ruta independiente de SXR y γ-carboxilación, resulta en la activación de dos genes: factor de crecimiento y diferenciación 15 y Stanniocalcina. La inducción de estos genes es exclusiva de MK-4. La MK-4 regula la expresión de sus genes blancos a través de un mecanismo dependiente de la fosforilacion de la proteína quinasa A (PKA). Más aún, la vitamina K2 favorece la formación de hueso y suprime la resorción de hueso estimulando la expresión de citoquinas como la osteoprotegerina (OPG) y la inhibición de la expresión del ligando del receptor  del factor nuclear kappa-B (RANKL) en osteoblastos/osteoclastos y de esta manera mejora la diferenciación de osteoblastos. La vitamina K2 induce la regulación a la baja la activación de NF-κB (factor nuclear κ inducido por citoquina), un proceso independiente del mecanismo de γ-carboxilación. El efecto de la vitamina K sobre la función de los osteocitos también ha sido investigada. La vitamina K promueve la transición de osteoblasto a osteocito. Este efecto es independiente de la ruta de γ-carboxilación. La vitamina K2 también tiene un efecto regulador sobre la transcripción de marcadores óseos en los osteocitos.

   El tratamiento con vitamina K2 tiene un efecto inhibidor sobre la resorción ósea. La vitamina K previene la resorción ósea a través de varios mecanismos: previene la formación de osteoclastos directa e indirectamente, interfiere con la expresión de RANKL y regula al alza la expresión de OPG en los precursores de osteoclastos. Adicionalmente, la vitamina K disminuye la proliferación de células positivas a fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP +) y la actividad TRAP en medios de cultivo osteogénicos. Más aún, la vitamina K2 inhibe la resorción ósea inducida por factores como PGE2, IL1α y 1,25(OH)₂D₃. La vitamina K2 regula a la baja la activación de NF-κB inducida por citoquina y por lo tanto previene la  resorción ósea. La activación de la señal de transcripción NF-κB es esencial para la formación de osteoclastos.  Aparentemente, el efecto inhibidor de la menaquinona sobre la pérdida ósea es independiente del mecanismo de acción de γ-carboxilación  y es disparado por la cadena lateral de la vitamina K2 (geranilgeraniol). En suma, la evidencia actual sugiere que la vitamina K2 reduce la actividad osteoclástica a través de diferentes estrategias.

   La MK-4 exhibe la más alta bioactividad entre los diferentes compuestos de menaquinonas y es también la más extensamente estudiada. Sin embargo, la MK-7 tiene mayor biodisponibilidad y vida media que las vitaminas K1 y MK-4. La soya fermentada es una buena fuente de MK-7 producida por el Bacillus subtilis y forma parte de la dieta en diferentes culturas en el mundo. La MK-7 afecta la formación de hueso aumentando la función de los osteoblastos. Este compuesto regula al alza la expresión del gen SXR e induce la síntesis de OPG y OC en osteoblastos. OPG y OC son marcadores osteogénicos. Adicionalmente, la MK-7 regula a la baja la activación de NF-κB en osteoblastos y osteoclastos. Aparentemente, la MK-7 ejerce este efecto independiente de la ruta γ-carboxilación.  

   En conclusión, la evidencia acumulada apoya los efectos osteoprotectores de la vitamina K2 en el metabolismo óseo. La vitamina K2, especialmente MK-4 promueve la formación de hueso, estimulando la diferenciación de osteoblastos, regulando la mineralización de la matriz extracelular, regulando al alza la expresión de genes de marcadores óseos e inhibiendo la osteoclastogénesis.

Fuente: Akbari S y Rasouli-Ghahroudi AA (2018). Vitamin K and bone metabolism: a review of the latest evidence in preclinical studies. BioMed Research International, Article ID 4629383.

FGF23 y sistema cardiovascular

La familia FGF consiste  en 22 miembros clasificados en siete subfamilias por su relación filogenética. Según su función, los FGF se dividen en paracrinos, endocrinos e intracrinos. Los FGF paracrinos exhiben un sitio de unión a heparán sulfato en su región C-terminal  y se unen a receptores  de FGF (FGFR) en la superficie celular usando al heparán sulfato como co-factor para mediar actividades biológicas locales. En  contraste con los FGF paracrinos, los FGF endocrinos exhiben un sitio de unión  a la proteína  kloto en la región C-terminal y debido a su baja afinidad para unirse a heparán sulfato, los FGF endocrinos son secretados directamente a la circulación sanguínea  y ejercen sus funciones como hormonas endocrinas en varios tejidos usando α-kloto o β-kloto como co-receptores para interactuar con los FGFR. Los FGF intracrinos no son secretados y ejercen sus funciones biológicas en la misma célula. No todos los FGF son expresados endógenamente en el corazón de humanos y roedores. Sin embargo, está demostrado que FGF2, FGF3, FGF8, FGF9, FGF10, FGF16, FGF15/19, FGF21 y FGF23 actúan en el corazón de manera paracrina o endocrina para inducir rutas fisiológicas o patológicas en el desarrollo, salud y enfermedad cardíacos.

   En mamíferos, debido a “splicing” alternativo, siete FGFR son generados a partir de cuatro genes FGFR diferentes (FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4) con diferente afinidad para unirse a FGF. Los FGF paracrinos  se unen a heparán sulfato para promover un complejo FGF/FGFR/heparán sulfato mientras los FGF endocrinos se unen a α-kloto o β-kloto para inducir un complejo FGF/FGFR/kloto, el cual fosforila directamente el dominio tirosina quinasa intracelular del FGFR. A continuación, se activa el sustrato 2 de FGFR (FRS2α) y se induce en la célula las rutas de señalización proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK), fosfoinositido 3-quinasa (PI3K)-Aktserina/treonina quinasa (AKT) o transductor de señal y activador de transcripción (STAT). Adicionalmente, la fosfolipasa Cγ (PLCγ) puede ser fosforilada porque la activación del FGFR provoca la activación de la señal dependiente de calcio que media la motilidad celular. En el sistema cardiovascular, FGFR1c, FGFR2b, FGFR2c, FGFR3c y β-kloto son expresados fisiológicamente en niveles altos mientras FGFR1b, FGFR3b, FGFR4 y α-kloto son moderadamente expresados.

   El FGF23 pertenece a la familia de FGF endocrinos y funciona principalmente como hormona. Es expresado y secretado principalmente por los osteocitos en el hueso como una proteína fosfatúrica de 32 kDa que regula la homeostasis  de fosfato. El FGF23 existe en la forma de longitud completa biológicamente activa  que puede ser clivada en los fragmentos N- y C- terminal. Los órganos blancos clásicos del FGF23 son el riñón y las glándulas paratiroides donde ejerce su función fisiológica a través de FGFR con α-kloto como co-factor. El sitio de unión del FGFR está localizado en la región N-terminal  mientras el sitio de unión a  α-kloto está localizado en la región C-terminal. El FGF23 actúa sobre el riñón a través de la ruta de señalización FGFR1c/α-kloto/MAPK para regular el metabolismo de fosfato y vitamina D. El FGF23 reduce la reabsorción renal de fosfato a través de la  supresión de la actividad de los co-transportadores de sodio-fosfato NaPi-2a y NaPi-2c y, por lo tanto, disminuye los niveles plasmáticos de fosfato. Adicionalmente, el FGF23 disminuye la síntesis de la forma hormonalmente activa de la vitamina D (1,25(OH)₂D₃) a través de la inhibición de la enzima 1α-hidroxilasa y la estimulación de la enzima 24-hidroxilasa, lo cual resulta en bajos niveles circulantes de 1,25(OH)₂D₃. En las glándulas paratiroides, el FGF23 inhibe la secreción de hormona paratiroidea (PTH). La expresión de FGF23 es casi nula en sistema nervioso central, sistema endocrino no reproductivo y sistema metabólico; y es expresado en niveles bajos en  sistema gastrointestinal, sistema inmune, sistema reproductivo y sistema cardiovascular en adultos sanos. En condiciones patológicas, la expresión de FGF23 aumenta excesivamente en hueso, corazón, hígado y riñones.

   El FGF23 es sintetizado y secretado en el corazón de humanos y roedores por los diferentes tipos de células cardíacas. El incremento de FGF23 en el corazón ha sido reportado en varias condiciones clínicas y experimentales de remodelación o insuficiencia cardiaca como hipertrofia ventricular izquierda (LVH), fibrosis miocárdica, insuficiencia cardiaca descompensada aguda (ADHF), cardiomiopatía isquémica, miocarditis, cardiomiopatía dilatada, insuficiencia cardiaca inflamatoria, sobrecarga de presión inducida por constricción aortica transversa (TAC) e infarto de miocardio experimental. En años recientes, los estudios clínicos y experimentales demuestran asociaciones positivas entre el FGF23 actuando de manera endocrina, remodelación cardiaca y disfunción endotelial  en condiciones patológicas en humanos y roedores. A nivel celular, el FGF23 es expresado en miocitos cardiacos y otras células cardiacas incluyendo fibroblastos, musculo liso vascular y células endoteliales en arterias coronarias y en macrófagos inflamatorios. En contraste a la ruta de señalización FGF23/FGFR/α-kloto que induce principalmente a RAS/MAPK,  el complejo FGF23/FGFR activa la PLCγ en los miocitos cardiacos e induce hipertrofia de células cardiacas  a través de la ruta calcineurina/factor nuclear de células T activadas (NFAT) en ausencia de α-kloto. La isoforma FGFR4 media la acción pro-hipertrofia en el corazón, sin α-kloto, y promueve la progresión de la LVH de manera autocrina.  

   Los miocitos cardiacos responden a los estímulos estresantes con la secreción de citoquinas inflamatorias y los patrones moleculares asociados al daño impactan a otras células cardiacas. Esto activa a fibroblastos y macrófagos residentes, los cuales secretan citoquinas pro-hipertrofia y pro-fibrosis para promover hipertrofia de miocitos, diferenciación de fibroblastos, deposición de matriz y finalmente fibrosis miocárdica intersticial. Los datos actuales sugieren que el FGF23 secretado por los miocitos cardiacos puede estimular factores pro-fibrosis para inducir de manera paracrina rutas relacionadas con la fibrosis en los fibroblastos y por consiguiente fibrosis cardiaca, mientras de una manera autocrina induce genes pro-hipertrofia y promueve la progresión de la LVH. Adicionalmente, los estudios in vitro sugieren que el FGF23 puede inducir disfunción endotelial, sin α-kloto, a través del incremento en la producción de ROS y la supresión de enzimas antioxidantes, lo cual resulta en aumento del estrés oxidativo que contribuye al progreso de la enfermedad cardiovascular en humanos.  Más aún, la expresión y secreción de FGF23 por los macrófagos en el corazón promueve el progreso de la enfermedad cardiovascular a través de la inducción de la  inflamación y la fibrosis. Entonces, el FGF23 cardiaco está involucrado en la compleja interacción entre miocitos, fibroblastos, células endoteliales y macrófagos para inducir rutas de señalización y cambios fenotípicos en la misma célula o en células vecinas de manera autocrina y paracrina, respectivamente.

   Los estudios recientes también sugieren que el FGF23 está involucrado en la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) local y, a su vez, angiotensina II y aldosterona como componentes activos del RAAS inducen la expresión de FGF23 en el corazón en un asa de retroalimentación. El FGF23 estimula directamente al RAAS a través de la inhibición de la enzima convertasa de angiotensina 2 (ACE2) que degrada  angiotensina I y II en angiotensina 1-9 y 1-7, respectivamente. Adicionalmente, la renina es suprimida por 1,25(OH)₂D₃ y por consiguiente se inhibe la activación del RAAS. Dado que el FGF23 suprime el metabolismo de 1,25(OH)₂D₃ en el riñón, se especula que el FGF23 también altera el RAAS indirectamente a través de la inhibición de 1,25(OH)₂D₃. Es  conocido que la activación del RAAS  promueve procesos pro-inflamación, pro-fibrosis y pro-hipertrofia en las células cardiacas. Las moléculas pro-fibrosis y pro-hipertrofia como factor de crecimiento transformante-β (TGFβ), colágeno 1, factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF) y endotelina-1 inducidas por angiotensina II y/o aldosterona son estimuladas por el FGF23 en miocitos y fibroblastos.  En el corazón, el receptor  de angiotensina II, AT1R, está presente en miocitos, fibroblastos y macrófagos y estos tipos  de células son blancos para la activación del RAAS local y la señal paracrina del FGF23.   

   En conclusión, en pacientes con o sin enfermedad renal crónica, los incrementos en los niveles circulantes de FGF23 están asociados con remodelación cardiaca patológica. Los estudios experimentales demuestran que el FGF23 promueve el crecimiento hipertrófico de los miocitos cardiacos de una manera independiente  de su co-receptor kloto.  Los estudios recientes indican que el FGF23 también es expresado en el corazón y aumenta marcadamente en varias condiciones clínicas y experimentales de remodelación cardiaca e insuficiencia cardiaca, independientemente de función renal preservada o reducida. A nivel celular, el FGF23 es expresado en miocitos y otras células cardiacas, incluyendo fibroblastos, músculo liso vascular, células endoteliales en las arterias coronarias y en macrófagos residentes. Los datos actuales sugieren que el FGF23 secretado por los miocitos cardiacos induce de manera paracrina rutas relacionadas con fibrosis en los fibroblastos y por consiguiente fibrosis cardiaca. Por otra parte, el FGF23 que actúa sobre los miocitos cardiacos induce directamente genes pro-hipertrofia y promueve la progresión de la LVH de manera autocrina y paracrina. Entonces, los niveles elevados de FGF23 promueve daño cardiaco no solo por mecanismos endocrinos sino también por mecanismos autocrinos/paracrinos.

Fuente: Leifhelt-Nestler M y Halfner D (2018). Paracrine effects of FGF23 on the heart. Frontiers in Endocrinology 9: 278.

Hormonas tiroideas y páncreas

Las hormonas tiroideas (HT) están involucradas en varios procesos, tales como crecimiento, desarrollo, reproducción y metabolismo. Las HT incluyen a la 3,5,3´,5´-tetrayodo-L-tironina (T4) y la 3,5,3´-triyodo-L-tironina (T3); ambas hormonas son sintetizadas y secretadas por la glándula tiroides. La secreción de  HT por la glándula tiroides es estimulada por la hormona estimulante de la tiroides (TSH), la cual es secretada por la hipófisis anterior. La secreción de TSH, a su vez, es regulada por la hormona liberadora de tirotropina (TRH) producida por el hipotálamo. En la sangre, la mayor parte de T3 y T4 circula unida con proteínas, mientras pequeñas cantidades de encuentran en su forma libre. Solamente la T3 libre y la T4 libre tienen acción biológica; la T3 tiene la función fisiológica más potente. La T3 libre deriva principalmente de la T4 por acción de las 5´-desyodasas (D1 y D2) y la conversión tiene lugar en las células blanco de las HT. La D3 inactiva  moléculas de T4 y T3 para terminar la acción de las HT. Antes de ser reconocidas por sus receptores, las HT deben ser transportadas en las células por moléculas transmembrana especiales. Un transportador altamente específico es el transportador de monocarboxilato 8 (MCT8). Otros transportadores secundarios de HT incluyen al transportador de aminoácidos aromáticos (MCT10), los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP1C1, OATP1A2 y OATP1A4), los transportadores de grandes aminoácidos neutros (LAT1 y LAT2) y los intercambiadores de L-cistina y L-glutamato. Los patrones  de expresión de los transportadores primarios y secundarios varían en los órganos blancos de HT, lo cual sugiere diferentes acciones locales de las HT.

   La función fisiológica de las HT requiere la interacción con sus receptores nucleares (TR). Hay dos isoformas principales de TR, TRα y TRβ, codificadas en  genes separados. El gen TRα codifica tres isoformas: TRα1, TRα2  y TRα3. Entre las isoformas TRα, solamente la TRα1 es capaz de unirse a T3 para activar o reprimir genes, mientras TRα2 y TRα3 no se unen a T3, antagonizando su acción. Por el contrario, todas las isoformas TRβ (TRβ1, TRβ2 y TRβ3) se unen a su ligando T3 con alta afinidad para mediar la expresión de genes. Los TR pueden unirse a los elementos de respuesta de HT (TRE), los cuales se localizan en la región promotora de los genes blancos de las HT y también pueden formar homodímeros o heterodímeros con el receptor retinoide X (RXR) y otros receptores (como el receptor de estrógenos). Por otra parte, las HT también producen efectos no genómicos, los cuales no dependen de los TR nucleares y son inducidos por rutas de señalización relacionadas con la membrana celular. Los efectos no genómicos usualmente involucran quinasas o calmodulina, Ca²⁺-ATPasa, adenilato ciclasa y transportadores de glucosa (GLUT). Es bien conocido que las HT pueden afectar la acción de otras hormonas (como retinoides por el RXR) y también tienen efectos sobre otras glándulas endocrinas. Una de esas glándulas es el páncreas, la cual está involucrada en enfermedades crónicas como la diabetes. Por lo tanto, la disfunción tiroidea, incluyendo enfermedad tiroidea autoinmune, hipertiroidismo e hipertiroidismo podrían causar disfunciones pancreáticas.

   El páncreas comprende dos partes funcionales: la porción exocrina y la porción endocrina. La porción exocrina corresponde a 98-99% de la masa pancreática y secreta enzimas digestivas en el duodeno. Estas enzimas, las cuales incluyen tripsina, quimotripsina, amilasa y lipasa,  participan en la digestión de alimentos en el intestino. La porción endocrina (también conocida como islotes de Langerhans) produce y secreta cinco hormonas, las células α secretan glucagón, las células β secretan insulina, las células δ secretan somatostatina, las células γ secretan polipéptido pancreático  y las células ε secretan ghrelina. Glucagón e insulina son las principales hormonas responsables del mantenimiento de la homeostasis de la glucosa. Los desórdenes de la función de las células β han atraído la atención de los investigadores, pues alteran la secreción de insulina. Como consecuencia, en la diabetes, la homeostasis de la glucosa es alterada y el metabolismo energético tisular es afectado.

   En el páncreas embrionario, el patrón de expresión de TR ha sido examinado solamente en modelos animales. La expresión de TRα comienza a los 12,5 días del desarrollo embrionario e incrementa rápidamente hasta alcanzar niveles máximos en el nacimiento. Por el contrario, la expresión de TRβ comienza a los 15,5 días  y aumenta dramáticamente en las etapas tardías del desarrollo embrionario y en el nacimiento. Esta expresión diferencial de los TR sugiere  la existencia de diferentes rutas de señalización de las HT para el desarrollo embrionario del páncreas. En el páncreas postnatal humano están presentes los diferentes subtipos de TR y la T4 tiene una fuerte capacidad de unión a TR en el páncreas adulto. Los transportadores de HT son reguladores claves de la disponibilidad de HT en las células. Esta regulación se basa en los niveles de HT, pues la disponibilidad local juega un rol en el órgano blanco. El transportador MCT8 es altamente expresado en el páncreas adulto y es el principal responsable de la captación de T3, lo cual sugiere un rol clave en la función normal del páncreas. Otros transportadores como LAT1 y MCT10 han sido detectados en islotes pancreáticos humanos. Por otra parte, receptores para TRH y TSH  han sido observados en el páncreas. Los estudios sobre estos receptores han proporcionado la siguiente información: primero, la TRH puede ser secretada por el páncreas e induce la  activación del receptor del factor  de crecimiento epidermal (EGF). Segundo, la TRH tiene un efecto anti-apoptosis en el páncreas. Tercero, la TRH tiene una secreción rítmica durante el ciclo día-noche en tejidos periféricos como el hígado regulando funciones metabólicas. Con relación a la TSH, hay un reporte que demuestra que la TSH puede estimular la transcripción del gen GLUT2 a través de la activación  de la ruta de señalización p38MAPK.

   La investigación sobre el rol fisiológico de las HT en el páncreas comenzó en la década de los años cuarenta.  Uno de los primeros estudios descubrió que el tratamiento con HT producía un doble efecto en perros pancreatectomizados en el corto y largo plazo: hiperglucemia reversible (diabetes pretiroidea) o diabetes (lesiones en el páncreas y patología irreversible). Otro estudio encontró que la T4 podía ser desyodada a T3 en el páncreas, lo cual promovía la liberación de insulina. En la década siguiente, los estudios se enfocaron en los roles de las HT sobre el metabolismo energético y los efectos de las HT sobre las rutas de señalización de la insulina en órganos distintos al páncreas. Estos estudios asociaron los niveles de HT y sus rutas de señalización con el riesgo de desarrollar diabetes. Recientemente, las investigaciones se ocupan principalmente de la función de las HT en los mecanismos que gobiernan la patología de la diabetes.

   El desarrollo normal del páncreas (particularmente la porción  endocrina) es esencial para el normal desarrollo del cuerpo. Las alteraciones de la función del páncreas podrían comenzar en la vida fetal. Por ejemplo, la insulina es un potente factor de crecimiento y su deficiencia está asociada con retardo en el crecimiento fetal en humanos y animales. Las HT son las más poderosas hormonas del desarrollo. Los estudios in vitro e in vivo han confirmado que la HT tienen un rol  en diferentes fases del desarrollo fisiológico del páncreas. La T3 induce un incremento en el número de células ductales y células β. La T3 también induce la disminución del compartimento acinar, lo cual sugiere transdiferenciación de células endocrinas, posiblemente relacionada con la activación de la ruta de señalización Akt. Un estudio reciente demuestra que la T3 también promueve la diferenciación de stem cells embrionarias en células β incrementando el contenido y la secreción de insulina. Por el contrario, la deficiencia de HT disminuye la maduración de células pancreáticas. Un estudio reciente demuestra que el hipotiroidismo agudo disminuye la secreción de péptido C humano. El daño de la función del páncreas en el feto debido a hipotiroidismo materno podría tener efectos después del nacimiento, los cuales podrían contribuir a incrementar el riesgo de diabetes tipo 2. La disminución en la expresión de GLUT y glucoquinasa (GcK) en los islotes constituye un potencial mecanismo de mayor riesgo de diabetes en los descendientes de madres que sufren hipotiroidismo.

   En el período perinatal, la T3 es importante para la maduración de células β de acuerdo a la edad gestacional. En este proceso, las células β responden más a la glucosa con niveles aumentados de T3. La baja concentración local de HT en la mujer embarazada durante la gestación tardía solamente mantiene la proliferación de células β y la secreción basal de insulina, pero no promueve la maduración de la capacidad reguladora de la secreción de insulina estimulada por glucosa. Esto podría provocar menor sensibilidad del páncreas a la estimulación por la glucosa, deteriorar la morfología de los islotes pancreáticos y disminuir la secreción de insulina. Estos datos indican que el hipotiroidismo materno reduce el número de células β en el feto.

   Aunque los efectos de las HT sobre el desarrollo del páncreas en el período neonatal son menos cruciales que en la vida fetal, la función del páncreas  es aún considerada inmadura en la fase neonatal. Los estudios en animales confirman que las HT son esenciales para el desarrollo postnatal del páncreas. Sin embargo, entender completamente los efectos de las HT sobre el desarrollo postnatal del páncreas endocrino es complicado. Es posible involucrar varios niveles de rutas de señalización. Primero, la ruta de señalización de las HT puede ser aumentada en alguna extensión por la disminución de la expresión de D3 e incremento en los niveles de D1 en el islote, lo cual promueve mayores niveles de T3 activa en ratas. Los cambios en las isoformas de receptores de HT a través del desarrollo postnatal proporcionan el segundo mecanismo de regulación de la acción de las HT sobre el páncreas. El TRα predomina en los estadios tempranos, luego TRα y TRβ son iguales entre los 9 y 15 días postnatales, posteriormente predomina el TRβ.

   Estudios recientes demuestran que las enfermedades tiroideas autoinmunes a menudo aparecen simultáneamente con la diabetes tipo 1, lo cual sugiere que la mal función tiroidea puede estar involucrada en el proceso patológico de diabetes. Las enfermedades tiroideas autoinmunes, presentes como hipotiroidismo o hipertiroidismo, dependen principalmente de diferentes tipos de auto-anticuerpos plasmáticos: el hipotiroidismo a menudo es acompañado por anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea (TPO Ab) o anticuerpos anti-tiroglobulina (Tg Ab), mientras el hipertiroidismo a menudo es asociado con la presencia de anticuerpos anti-receptor de TSH. El hipotiroidismo autoinmune altera la función del páncreas relacionada con la diabetes. Los niveles plasmáticos de TPO Ab y auto-anticuerpos proteína-2 asociada con insulinoma (IA-2 Ab), así como niveles plasmáticos bajos de péptido C en condiciones de ayuno han sido relacionados con la necesidad de tratamiento con insulina en los pacientes con diabetes tipo 1. Entonces, estos anticuerpos son una indicación del inicio del daño en los islotes pancreáticos.  En las enfermedades tiroideas autoinmunes, como la tiroiditis de Hashimoto, la glándula tiroides es hipoactiva y no produce suficiente HT. Esto afecta directamente al páncreas a través de los TR. Por el contrario, los reportes acerca de los efectos del hipertiroidismo autoinmune sobre la función pancreática son inconsistentes. Un estudio demuestra un efecto dual en células β en pacientes con hipertiroidismo: disminución de la liberación de insulina en respuesta a la hiperglucemia e incremento en los niveles de proinsulina  tanto en ayuno como en respuesta a una comida. El hipertiroidismo predice la presencia de anticuerpo pancreáticos y, en menor grado, el desarrollo de diabetes. Los altos niveles de HT en el hipertiroidismo influyen en la función pancreática. En este contexto, el tratamiento con altos niveles de T4 puede inducir apoptosis de células β pancreáticas. Por otra parte, un estudio reciente demuestra secreción de insulina estimulada por glucosa altera y masa de células β reducida en ratas hipertiroideas. El primer efecto puede estar relacionado con la disminución de la sensibilidad de los canales de K⁺ sensibles a ATP (K_ATP) y canales de Ca²⁺ tipo L de las células β. La disminución de la vida media de la insulina circulante en el hipertiroidismo agrava la disfunción pancreática y la diabetes. Por lo tanto, aunque se carece de evidencia para probar que los elevados niveles de HT causan diabetes, está claro que agravan la patogénesis pancreática durante la diabetes. 

   En conclusión, la función tiroidea ha sido asociada con la función pancreática. La identificación de TR funcionales en el páncreas sugiere un rol de las HT en la función pancreática. Por otra parte, los niveles normales de HT y la expresión normal de TR se relacionan directamente con la función pancreática normal. En primer lugar, niveles apropiados de HT en el feto son necesarios para el desarrollo normal del páncreas. En segundo lugar, las anormalidades en los niveles de HT en hipotiroidismo e hipertiroidismo, afectan la función endocrina del páncreas. Los bajos niveles de HT y la baja función de la glándula tiroides están relacionados con la patología de los islotes pancreáticos. Por otra parte, los niveles elevados de HT promueven el desarrollo de disfunción pancreática. Las investigaciones epidemiológicas y las investigaciones en animales sugieren una relación entre enfermedades autoinmunes, disfunción tiroidea y patología pancreática.

Fuente: Chen C et al (2018). The roles of thyroid and thyroid hormone in pancreas: physiology and pathology. International Journal of Endocrinology, Article ID 2861034.

Corticoesteroides y el cerebro

El cerebro continuamente está expuesto  a niveles variables de hormonas corticoesteroideas adrenales  como corticosterona en roedores y cortisol en humanos. Las fluctuaciones naturales ocurren debido a variaciones ultradianas y circadianas o son causadas por la exposición  a situaciones estresantes. Humanos y roedores están expuestos  a situaciones estresantes que disparan una respuesta hormonal que promueve la adaptación. Esta respuesta hormonal involucra varias etapas. Directamente, después del estrés, los circuitos neurales del tallo cerebral provocan la activación del sistema nervioso simpático, causando un incremento en la liberación de adrenalina por la médula adrenal. Indirectamente, esto resulta en un incremento en la liberación de noradrenalina por los terminales nerviosos en el cerebro.  Más tarde, péptidos como hormona liberadora de corticotropina (CRH)  y vasopresina son liberadas en la eminencia media, lo cual causa la secreción de la hormona adrenocorticotropina (ACTH) por la hipófisis anterior en la circulación. En la corteza adrenal, esto causa la síntesis y liberación de cortisol en humanos o corticosterona en la mayoría de  roedores. Estas hormonas corticoesteroideas alcanzan muchos órganos, pero el cerebro es un blanco prominente.  

   Las hormonas corticoesteroideas, como muchas otras hormonas, muestran ritmos con variaciones diarias. En el caso de la secreción del cortisol y la corticosterona, se observa un pico previo al despertar, lo cual ayuda a coordinar procesos en anticipación a la fase activa del día. Durante la fase activa, los niveles de corticoesteroides disminuyen gradualmente hasta alcanzar un mínimo antes del inicio de la fase inactiva.  Los estudios de las décadas pasadas demostraron que el ritmo diario presenta múltiples picos ultradianos con intervalos entre los picos de aproximadamente 1 hora. Este patrón cíclico es causado por la demora  entre la activación y la retroalimentación negativa del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA). Las propiedades cinéticas y dinámicas de los pulsos ultradianos no son estáticas sino susceptibles a cambios por ejemplo en asociación con la activación del sistema inmune y enfermedades específicas. Los patrones ultradianos en la circulación, al menos en roedores, se mantienen en el cerebro. La existencia de pulsos ultradianos es importante para la actividad transcripcional óptima de las neuronas en respuesta a los corticoesteroides y modulan el grado en el cual el organismo responde al estrés.

   La exposición de células cerebrales a hormonas del estrés resulta en alteración de la actividad neuronal, después de la unión de la hormona a su receptor. El efecto de monoaminas y péptidos está determinada por la localización de los terminales nerviosos por los cuales son liberados en combinación con la distribución regional y subcelular de varios subtipos de receptores a los que se unen las hormonas así como también las rutas de señalización intracelular. Casi sin excepción, esto involucra receptores acoplados a proteína G, los cuales se unen a ligandos y median acciones que se desarrollan en minutos y generalmente son de corta duración, debido a la disociación del ligando del receptor u otros procesos como la internalización del receptor. Secundariamente, frecuentemente ocurren acciones de larga duración por ejemplo a través del CREB. En el caso de las hormonas corticoesteroideas, los potenciales efectos sobre la actividad  neuronal son determinados predominantemente por la distribución del receptor, pues los corticoesteroides atraviesan la barrera hematoencefálica bastante bien y básicamente alcanzan todas las células del cerebro, aunque la conversión enzimática local y el grado de accesibilidad a la célula contribuyen a la concentración intracelular de la hormona.

   Los corticoesteroides se unen a dos tipos de receptores en el cerebro, el receptor mineralocorticoide (MR) y el receptor glucocorticoide (GR), los cuales pertenecen  a la familia de receptores nucleares y actúan como reguladores transcripcionales. Ellos se unen como homodímeros –y posiblemente heterodímeros- a secuencias específicas de genes o interactúan con otros factores transcripcionales e interfieren con la función de estos factores. A través de ambas rutas, los receptores corticoesteroides activados  alteran los perfiles de expresión de genes de una manera lenta y persistente. De esta manera, los corticoesteroides afectan la función cerebral en el curso de horas a días. Sin embargo, este no es el único factor que determina la duración de las acciones de los corticoesteroides, la molécula efectora también es importante. Los cambios transcripcionales eventualmente alteran el nivel de moléculas importantes en las células cerebrales, como neurotransmisores, enzimas o receptores. Esto puede ser determinado bioquímicamente o con métodos electrofisiológicos. Cuatro principios generales emergen de esos estudios.

   Primero, la hormona cambia muchas propiedades de la célula al mismo tiempo. Esto no implica que todas las propiedades de la célula son igualmente sensibles a la administración de corticoesteroides. Por ejemplo, la exposición a corticosterona de neuronas piramidales CA1 del hipocampo incrementa corrientes de calcio tipo L, un efecto que se desarrolla con una demora de más de una hora. Indirectamente esto también incrementa una corriente de potasio dependiente de calcio, lo cual disminuye la frecuencia de disparo durante los períodos de impulsos excitadores.  Esto puede contribuir a la normalización de la actividad neuronal. Las señales de neurotransmisores también son alteradas por los corticoesteroides. Por ejemplo, la hiperpolarización causada por la activación de receptores serotonina-1a aumenta después de la activación del receptor GR.

   Segundo, los efectos de las hormonas corticoesteroideas son región dependiente. Nuevamente, las corrientes de calcio proporcionan un buen ejemplo. Mientras las neuronas piramidales CA1 en el hipocampo dorsal muestran un incremento en la amplitud de la corriente de calcio tipo L una hora después del pulso de corticosterona, las células granulosas del girus dentado no muestran dicho incremento. A nivel transcripcional, las neuronas en las dos áreas responden de una manera comparable. A nivel funcional, las células granulosas no muestran ningún efecto de la exposición a corticosterona. Esto enfatiza que: (i) las rutas de señalización desencadenadas por el GR y (ii) el contexto celular son importantes para determinar el efecto de la corticosterona.  La información disponible actualmente sugiere que las neuronas piramidales en el área CA1 dorsal del hipocampo y en la corteza prefrontal ventromedial responden de una manera comparable a la activación del GR, mientras las neuronas principales en el hipocampo ventral y en la amígdala basolateral (ABL) muestran efectos opuestos.

   Tercero, la dependencia de dosis  de las acciones de los corticoesteroides está relacionada con la afinidad de los receptores. La Kd de los MR  está en el rango subnanomolar, mientras la Kd de los GR es aproximadamente diez veces mayor. Bajas concentraciones de corticosterona, como las circulantes durante condiciones no estresantes, son suficientemente altas para activar una parte sustancial de los MR, pero bajas para activar a los GR. Cuando los niveles de corticoesteroides aumentan por ejemplo en anticipación a la fase activa, alcanzan niveles que también pueden activar a los GR. En ausencia de corticosterona, la amplitud de la corriente de calcio tipo L es alta. La administración de dosis bajas de corticosterona resulta en disminución de la amplitud de la corriente de calcio. Cuando las concentraciones de corticosterona aumentan, la amplitud de la corriente de calcio aumenta nuevamente. Casi todas las células del cerebro expresan GR, pero la expresión de MR es mucho más restringida.  En aquellas áreas del cerebro donde la expresión de MR es muy baja, la dependencia de dosis de las acciones de los corticoesteroides sobre la función celular puede ser lineal más en forma de U. 

   Cuarto, además de los efectos lentos de la corticosterona, se han descrito también acciones rápidas. Los estudios iniciales sugieren que la corticosterona puede cambiar la función celular en minutos. En las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular del hipotálamo, la corticosterona disminuye la liberación de vesículas que contienen glutamato a través de una señal retrograda que involucra al receptor canabinoide-1. Recientemente, varios estudios demuestran el rol del GR más que del MR en las acciones rápidas de los corticoesteroides. Las células del hipocampo dorsal también pueden responder rápidamente a la corticosterona. Sin embargo, los efectos son en la dirección opuesta a los observados en el NPV e involucran a los MR más que a los GR. Más específicamente, la corticosterona incrementa rápidamente  y reversiblemente la frecuencia de corrientes postsinápticas excitadoras miniaturas (mEPSC), cada corriente representa la respuesta postsináptica a una vesícula que contiene glutamato liberada espontáneamente (presinapticamente). La concentración de corticosterona requerida para inducir estas acciones rápidas en el hipocampo es mayor que la requerida para las acciones mediadas por genes vía MR. Esto sugiere que el MR puede funcionar como un sensor cerebral (al menos en el hipocampo) para los cambios en la concentración  de corticoesteroides dependientes del estrés o ultradianos y convertir estos cambios en la concentración de corticoesteroides en cambios funcionales.   Por otra parte, los efectos rápidos de la corticosterona en la ABL  no son idénticos a los observados en el hipocampo dorsal. En la ABL, la frecuencia mEPSC es también rápidamente incrementada por la corticosterona, pero los efectos son de mayor duración. Esto cambia el estado de la célula de forma tal que un posterior pulso de corticosterona induce un efecto diferente, esto es, disminuye la frecuencia de mEPSC. Este fenómeno es llamado “metaplasticidad”  de las acciones de los corticoesteroides.

   Los efectos neuronales después del estrés que involucran receptores MR,  receptores para monoaminas y péptidos que son liberados en respuesta al estrés difieren de los efectos genómicos mediados por los GR. Mientras los efectos rápidos son particularmente importantes para la activación de circuitos específicos en el cerebro, los efectos lentos pueden contribuir a la normalización de la actividad aumentada. Los estudios de neuroimagen en humanos demuestran que poco tiempo después del estrés los recursos energéticos son redistribuidos en el cerebro, a partir de áreas involucradas en funciones cognitivas superiores hacia las redes y  áreas involucradas en estrategias habituales, como el núcleo caudado. Las observaciones conductuales en humanos y roedores demuestran que aproximadamente 20 minutos después del estrés  se observa un pico de cortisol y aumentan el procesamiento emocional, la atención y la vigilancia. El grado en el cual la información está relacionada con el contexto se reduce y el individuo recurre a estrategias estímulo-respuesta. Cuando son expuestos a situaciones de toma de decisiones, los individuos actúan con una perspectiva a corto plazo. Cuando los sujetos son examinados una o varias horas después del estrés, su rendimiento es completamente diferente, el procesamiento emocional es reprimido, aumenta la contextualización y la función ejecutiva es facilitada. Las dos fases de la respuesta celular y conductual al estrés son necesarias. Cuando los individuos son expuestos a situaciones potencialmente peligrosas deben ser capaces de actuar rápidamente sobre el estímulo y escoger estrategias simples pero efectivas para escapar. Esta fase está relacionada con la clásica respuesta “luchar o huir”. La segunda fase ha recibido menos atención, pero es igualmente importante: literalmente ayuda a colocar la situación en la perspectiva correcta, racionalizar eventos y escoger soluciones más complejas que son beneficiosas (y recordadas) a largo plazo. 

   La disfunción  de la fase conductual de la respuesta al estrés  puede reducir la capacidad adaptativa del individuo. Una respuesta emocional “normal” después del estrés puede convertirse en un factor de riesgo si no es seguida por una segunda fase completamente funcional, lo cual normalmente podría ayudar a poner las cosas en la perspectiva correcta. Una disfunción secundaria a la fase dependiente de GR ocurre en individuos con resistencia a los glucocorticoides o cuando la liberación de corticoesteroides después del estrés es atenuada. Está demostrado que esto ocurre en asociación con polimorfismo o haplotipos de GR. Esta predisposición genética es más manifiesta cuando los disturbios del eje HHA  se combinan  con múltiples exposiciones a los eventos mayores de la vida, especialmente cuando  tienen lugar durante el desarrollo del eje HHA o durante el desarrollo cerebral. Los elementos disfuncionales en el eje HHA, particularmente relacionados con el balance entre los eventos mediados por MR y GR pueden predisponer al individuo a enfermedades psiquiátricas y neurológicas, un proceso que puede ser amplificado por múltiples eventos en la vida. Esta predisposición probablemente no se relacione solamente con desordenes cerebrales, sino también con enfermedades que involucran a otros tejidos blancos de las hormonas corticoesteroideas como el sistema cardiovascular y el tejido adiposo. 

   En conclusión, los niveles de corticoesteroides en el cerebro están asociados con un complejo mosaico de cambios en la actividad neuronal dependientes de tiempo y región. Los experimentos en humanos y roedores han revelado que estas características celulares dependientes de tiempo y región también son reflejadas en distintos patrones cognitivos después del estrés. En la respuesta al estrés, después de un pico de corticoesteroides, aumentan la atención y la vigilancia,  y las áreas involucradas en respuestas emocionales  y conductas simples muestran incrementos de actividad. Después del estrés, las áreas involucradas en funciones cognitivas superiores se vuelven activas permitiendo al individuo relacionar los eventos estresantes a un contexto específico y almacenar información para su uso en el futuro. Ambas fases de la respuesta cerebral al estrés son importantes para enfrentar un ambiente continuamente cambiante  y promover la adaptación en el corto y largo plazo. Una respuesta balanceada durante las dos fases es esencial para la resiliencia. Este balance puede  estar comprometido  después de la exposición repetida al estrés, particularmente en individuos genéticamente vulnerables.

Fuente: Joëls M (2018). Corticosteroids and the brain. Journal of Endocrinology 238: R121-130.

Apelina y fisiología reproductiva

Es bien conocido que  el tejido adiposo está implicado en la secreción de varias hormonas como adiponectina, resistina, leptina, visfatina y apelina llamadas adipoquinas “hormonas derivadas del tejido adiposo”.  Hay evidencia que el incremento en la producción de adipoquinas puede tener una fuerte relación con resistencia a la insulina, síndrome metabólico y obesidad. La apelina es un péptido regulador, identificado como ligando endógeno del receptor apelina llamado APJ. Recientemente, el sistema apelinérgico (apelina y APJ) ha sido localizado en el eje hipotálamo-hipófisis-gónada (HHG) y la apelina ha sido descrita como un factor beneficioso en el control de la  reproducción femenina y masculina.

   La apelina ha sido aislada de extractos de estómago  de bovino como un ligando endógeno del receptor orfan APJ (proteína relacionada con el receptor angiotensina AT1), el cual es un receptor acoplado a proteína G. La apelina humana es codificada por el gen APLN localizado en el cromosoma Xq25-26. Este péptido tiene un precursor preproapelina de 77 aminoácidos y existe en múltiples formas moleculares con diferentes actividades biológicas. La preproapelina nativa, como resultado de hidrólisis enzimática, es transformada en las formas activas: apelina-36 (preproapelina-42-7), apelina-17 (preproapelina 61-77) y apelina-13 (preproapelina 65-77). La forma más corta de la apelina (apelina-13) tiene una potencia biológica mucho mayor que la forma más larga (apelina-36) y ha sido usada en experimentos in vitro e in vivo para investigar las funciones fisiológicas de la apelina.  Adicionalmente, la pir-apelina-13 y la apelina -17 exhiben unión al sitio catalítico de la enzima convertasa de angiotensina-2 (ACE2) y la ACE2 humana puede actuar sobre  pir-apelina-13 y apelina-17. La pir-apelina-13 es una isoforma principal en tejidos humanos, por ejemplo, en el tejido cardiaco de pacientes con enfermedad coronaria y la concentración plasmática varía entre 7,7 y 23,3 pg/ml. Más aún,  pir-apelina-13, apelina-13 y apelina-36 tienen similar eficacia y potencia en el tejido cardiovascular humano.

   La región N-terminal de la apelina es rica en aminoácidos hidrofóbicos, indicando que representa la secuencia señal secretora, mientras la región C-terminal tiene una secuencia de 23 aminoácidos y es crítica para la actividad biológica. Las preproapelinas de bovino, humano, rata y ratón tienen 76-95% de homología. La forma endógena de estas proteínas es un dímero unido por un enlace disulfuro. Las formas maduras de apelina no tienen residuos cisteína y son proteínas monoméricas. Para la unión de la apelina a su receptor es necesario un C-terminal de 13 aminoácidos, lo cual se observa en la apelina-36 y la pir-apelina-13. La expresión de apelina ha sido detectada en varios órganos y tejidos como estómago, cerebro, corazón, pulmón, útero y ovario. Adicionalmente, la literatura documenta la localización de apelina en el endotelio de arterias pequeñas en muchos órganos de la rata como pulmón, bazo, hígado, páncreas y tejido adiposo. La expresión de apelina aumenta durante la diferenciación de los adipocitos y su producción es regulada por varios factores, incluyendo hormona de crecimiento, factor de necrosis tumoral e insulina, los cuales incrementan la producción de apelina por los adipocitos.

   La ruta de señalización de la apelina juega un rol en la regulación central y periférica del sistema cardiovascular, como presión arterial y flujo sanguíneo, en la ingesta de agua y alimento y posiblemente en la función inmune. La apelina causa vasorelajación dependiente del endotelio a través de la liberación de óxido nítrico e incrementa  la contractilidad del miocardio. Más aún, la apelina es un potente factor angiogénico que induce la proliferación y migración de células endoteliales y el desarrollo de vasos sanguíneos. La expresión del receptor APJ ha sido detectada en regiones del cerebro que son críticas para el control de la homeostasis de fluidos. Los niveles de apelina y APJ aumentan en tejido adiposo y plasma de sujetos obesos. Sin embargo, la obesidad ha sido asociada con hiperinsulinemia, la cual puede ser la principal causa del incremento en la expresión de apelina. Por otra parte, la apelina inhibe la liberación de insulina. En ratones, la apelina inhibe la secreción de insulina estimulada por glucosa, lo cual sugiere una relación con la homeostasis de la glucosa. Por otra parte, los niveles plasmáticos de apelina están relacionados con el estatus nutricional en ratones y humanos. El tratamiento con apelina por 14 días en ratones regula la adiposidad  e incrementa la expresión de proteína desacopladora (UCP), lo que sugiere un rol de la apelina en el metabolismo energético. Los datos de la literatura indican que la apelina tiene efectos anti-inflamatorios sobre la liberación de los mediadores inflamatorios. La apelina también inhibe la liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS) en los adipocitos y promueve la expresión de enzimas antioxidantes. Adicionalmente, la apelina puede jugar un rol importante en el progreso de tumores linfáticos.

   El receptor APJ es codificado por el gen APLNR (también conocido como AGTRL1, APJR, APJ y FLJ90771). El APJ es un receptor acoplado a proteína G identificado en 1993 y su estructura muestra una alta homología (40-50% en la región transmembrana) con el receptor de angiotensina II tipo AT1, pero la angiotensina II no es capaz de unirse al APJ. La localización de este gen se encuentra en los cromosomas 2E1 (ratones) y 3q24 (rata). La estructura y función del promotor del gen APJ humano no está completamente clara. El APJ tiene una alta semejanza (90%) entre  humanos, ratas y ratones y aproximadamente 50% entre humano, macaco, vaca y rana. El APJ, debido a las diferentes afinidades por las isoformas de apelina, interactúa con la activación de muchas rutas de señalización causando diversos efectos en el cuerpo. En los experimentos iniciales, se observó  que la apelina-13 tiene un efecto estimulador sobre el cAMP por la unión del APJ a la proteína Gi/o. El APJ también puede actuar a través de las proteínas Gαi1 y Gαi2 para inhibir a la adenil ciclasa en ratas.  Adicionalmente, la apelina unida al APJ activa la fosforilación de la fosfoinositido 3 quinasa (PI3K) y la proteína quinasa B (Akt), las cuales juegan un importante rol en la proliferación celular o la apoptosis. La señal APJ cambia el nivel de ROS y la apelina con el APJ puede estimular la producción de catalasa e inhibir la producción de peróxido de hidrógeno y por lo tanto proteger contra la hipertrofia cardiaca. Adicionalmente, la apelina al reducir la producción de ROS y activar a la actina quinasa protege a las neuronas de la muerte celular. Una forma de apelina, apelina-13, a través de la fosforilación de la quinasa activada por 5´AMP (AMPK) disminuye el proceso de apoptosis neuronal. Los estudios con ratones APJ “knockout” demuestran que la apelina-13 al unirse con el APJ regula negativamente a la AMPK, lo cual disminuye el proceso de lipólisis, la degradación hidrolítica de triglicéridos a ácidos grasos y glicerol, en el tejido adiposo. La expresión de APJ ha sido demostrada en varios tejidos incluyendo cerebro, ovario, riñón, páncreas, mama y corazón. En humanos, la expresión de APJ es alta en el cerebro y el bazo y ligeramente menor en el ovario y la placenta. Por el contrario, en ratas y ratones la mayor expresión de APJ se observa en células cardiacas. La expresión de APJ es regulada por muchos factores, por ejemplo, los estrógenos, la  insulina, el cAMP y el estrés estimulan significativamente la secreción de APJ por células del tejido adiposo.

   El reciente descubrimiento de un nuevo péptido endógeno como ligando de APJ, conocido como Elabela y Toddler, en varias especies de vertebrados incluyendo humanos, ha sido involucrado en el desarrollo temprano. Este péptido existe en múltiples isoformas endógenas. Los estudios sobre activación de receptor revelan que el péptido toddler-21 actúa uniéndose al APJ e induce la internalización del receptor. Los perfiles de expresión de elabela/toddler y apelina son diferentes durante el desarrollo. En particular, durante la gastrulación, elabela/toddler es altamente expresado, mientras la expresión de apelina se mantiene baja. Sin embargo, después de este período, la expresión de elabela/toddler cae bruscamente y los niveles de apelina comienzan a aumentar. Estos hallazgos indican que elabela/toddler es un ligando de APJ crítico durante el desarrollo cuya señal difiere significativamente de la señal de la apelina. El ligando elabela/toddler actúa en el corazón humano a través de una ruta de señalización dependiente de proteína G y β-arrestina y en el corazón de la rata incrementa la contractilidad cardiaca de una manera dependiente de ERK1/2.

   El sistema nervioso central, especialmente en hipotálamo e hipófisis, contiene sitios primarios de la acción de la apelina. Las neuronas apelinérgicas tienen múltiples roles en el control de la conducta, la liberación de hormonas por la hipófisis y los ritmos circadianos. La expresión de apelina y APJ ha sido observada en el núcleo supraóptico  (NSO) del hipotálamo y en las partes magnocelular y parvocelular del núcleo paraventricular (NPV) en ratas. En el hipotálamo, las fibras nerviosas apelinérgicas han sido detectadas en los núcleos periventricular, supraquiasmático, ventromedial y dorsomedial y en el  área retroquiasmática. En el núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo, la apelina se localiza con propopiomelanocortina (POMC) y neuropéptido Y (NPY). El receptor APJ está presente en las neuronas POMC del ARC. El sistema apelina/APJ también ha sido detectado en hipófisis anterior y posterior de la rata. La localización hipotalámica de la apelina sugiere un rol en el control de la liberación de hormonas. En este contexto, la apelina-17 incrementa significativamente la liberación basal de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) por la hipófisis anterior. Más aún, la apelina-17 incrementa la liberación de hormona estimulante de melanocitos-α (MSH-α), lo que sugiere que la apelina liberada somatodendriticamente o axonalmente por las neuronas POMC puede estimular la liberación de MSH-α de una manera autocrina.  En el hipotálamo, la apelina puede estar involucrada en la ingesta de alimento. En ratas, la inyección intracerebroventricular (icv) de apelina-13 incrementa la ingesta de alimento a través de la inhibición de la expresión del transcripto  regulado por anfetamina y cocaína (CART) y la estimulación de la secreción de serotonina a través del incremento en la expresión de orexina en el hipotálamo. En ratones, la infusión crónica icv de apelina-13 incrementa la expresión de factores proinflamatorios asociados con niveles plasmáticos elevados de interleucina-1β (IL-1β). La apelina-13 también está involucrada en la supresión de la autofagia de células neurales. Por otra parte, la apelina-13 disminuye los niveles de prolactina (PRL), hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH). La administración icv de apelina produce un efecto anticonceptivo mediado por el receptor APJ. 

   El sistema apelinérgico es expresado en el ovario de muchas especies, incluyendo bovino, mono Rhesus, porcino y humano. La expresión de APJ aumenta en las células tecales (CT) con el crecimiento del folículo. Experimentos in vitro demuestran que varios factores regulan  la expresión de apelina/APJ; por ejemplo, la progesterona (P4)  y la FSH estimulan la expresión de APJ en células granulosas (CG), mientras la LH induce la expresión de apelina y APJ en CT. En el ovario bovino, el nivel de expresión de apelina durante el ciclo estral es significativamente mayor que durante la gestación. Más aún, el nivel de apelina es alto durante el ciclo estral y disminuye después de la regresión del cuerpo lúteo (CL), mientras en los folículos ováricos la expresión de apelina/APJ es regulada al alza significativamente en los folículos con una concentración  de estradiol (E2)  de más de 5ng/ml, lo cual sugiere que el sistema apelina/APJ  está involucrado en el mecanismo de regulación de la angiogénesis durante la maduración folicular así como también en la formación y función del CL. La localización de apelina ha sido detectada en el citoplasma de células luteales en todos los estadios del desarrollo del CL. El sistema apelina/APJ también ha sido identificado en células de ovario humano, con los mayores niveles en CG en comparación con las CT. La presencia de apelina/APJ en varias células del ovario y sus cambios durante el desarrollo del folículo y el CL sugiere un rol de la apelina en el control de varios aspectos de la función del ovario como la foliculogénesis, la secreción de hormonas esteroides, la proliferación o la apoptosis.

   Los estudios in vitro indican que la apelina puede regular directamente la estroidogénesis en células ováricas. La apelina a través de la activación del receptor APJ causa un incremento significativo en la secreción de P4 y E2. Como mecanismo molecular  de acción de la apelina en el proceso de síntesis  de hormonas esteroides, varios autores consideran la activación de la proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK). En ovario de rata, la apelina estimula la proliferación de CG e inhibe el proceso de apoptosis a través de la activación de la ruta Akt. En células de ovario bovino, un estudio in vitro demuestra que la apelina estimula la producción de P4 y la proliferación de estas células a través de la activación de la Akt. Adicionalmente, los investigadores demostraron un efecto inhibidor de la apelina sobre la maduración de oocitos y la liberación de P4 por células del cúmulus, indicando  el rol directo de esta adipoquina en la maduración de oocitos. Otro estudio, también en ovario bovino, sugiere un rol de la apelina en la atresia folicular inducida por apoptosis de CG en concordancia con la  alta expresión del receptor APJ en los folículos atrésicos. La apelina es también un regulador del proceso de luteolisis. En la mitad de la fase luteal, se observa en el  CL (sensible a PGF2α) un incremento transitorio en el flujo sanguíneo asociado con la estimulación de la sintetasa de óxido nítrico endotelial (eNOS),  considerada como la primera señal del inicio de la luteolisis. La apelina activa la producción de óxido nítrico que resulta en la expansión de vasos sanguíneos.

   Con relación a los efectos de la apelina en la reproducción masculina, la infusión de apelina-13 en ratas machos suprime significativamente la liberación de LH en comparación con un grupo control, mientras los niveles de FSH no difieren significativamente. Más aún, los niveles plasmáticos de testosterona en el grupo apelina-13 son significativamente menores que en el grupo control. El examen histológico demuestra que la infusión de apelina-13 disminuye significativamente el número de células de Leydig, lo cual sugiere que la apelina puede jugar un rol en la regulación central de la liberación de testosterona a través de la supresión de la secreción de LH.

   En conclusión, el sistema apelinérgico (apelina/APJ) ha sido identificado en hipotálamo, hipófisis, ovario y testículo de muchas especies y tiene efectos autocrinos y/o paracrinos sobre la regulación  de la reproducción femenina y masculina. Los estudios recientes indican que la apelina tiene un efecto inhibidor sobre la secreción de gonadotropinas y PRL en hembras, mientras en ratas machos, se reporta un efecto inhibidor de la apelina sobre la secreción de LH y testosterona.  La apelina también participa en la regulación directa de la fisiología del ovario, está claro que la apelina tiene un efecto estimulador sobre la esteroidogénesis y la proliferación celular y una acción inhibidora sobre la apoptosis celular a través de la activación de varias proteínas quinasas como AMPK, ERK y Akt.

Fuente: Kurowska P et al (2018). Apelin in reproductive physiology and pathology of different species: A critical review. International Journal of Endocrinology Article ID9170480.

Orexinas, tejido adiposo y páncreas

Los neuropéptidos orexina A y orexina B (hipocretinas 1 y 2) fueron identificadas originalmente en el hipotálamo de la rata como productos del clivaje proteolítico  de la proteína precursora, preproorexina. La orexina A y la orexina B están compuestas por 33 y 28 aminoácidos, respectivamente. Los dos péptidos se unen a  receptores acoplados a proteína G llamados receptor orexina 1 (OXR1) y receptor orexina 2 (OXR2). El OXR1 es activado equipotencialmente por ambos péptidos, mientras el OXR2 tiene una selectividad aproximadamente 10 veces mayor por la orexina B. La señal del receptor orexina es multifacética; no obstante, la MAPK, la adenil ciclasa, los iones calcio y las fosfolipasas son consideradas como moléculas intracelulares esenciales para transmitir las señales de la activación de los receptores orexina. Los reportes iniciales señalaron la importancia de las orexinas y sus receptores en el control del peso corporal y la homeostasis energética a través de la estimulación de la ingesta de alimentos, el gasto de energía así como también por  el control del ciclo sueño-vigilia. Los estudios en ratones y perros proporcionaron  evidencia que la deficiencia de orexina o la inactivación genética del OXR2 causa narcolepsia. Más aún, la deficiencia de orexina A en humanos está asociada con narcolepsia, una excesiva somnolencia diurna. Dado que la narcolepsia está asociada con un mayor riesgo de obesidad y diabetes mellitus tipo 2, se asume que la deficiencia de orexina puede contribuir al desbalance de la glucosa y a la fisiopatología de la obesidad.  Los ratones transgénicos con ablación de las neuronas que contienen orexina desarrollan narcolepsia y obesidad. Por el contrario, la sobre expresión de orexina u OXR2 en roedores protege contra la obesidad inducida por dieta, mejora el control de la glucosa y la sensibilidad a la leptina. La orexina A exógena atenúa la adiposidad en ratas y ratones con obesidad inducida por dieta, lo cual apoya las observaciones en animales modificados genéticamente.

   El mantenimiento del peso corporal y la homeostasis energética es controlado  por múltiples factores metabólicos y hormonales. La inyección de orexina A en el hipotálamo ventromedial activa el sistema nervioso simpático promoviendo la captación de glucosa y la síntesis de glucógeno en el músculo esquelético. Adicionalmente, la orexina A es requerida para mantener la actividad motora  así como también la señal insulina en el hipotálamo, lo cual  resulta en mejoramiento de la sensibilidad a la insulina en la periferia. Fuera del sistema nervioso central, las orexinas y/o sus receptores son expresados en el tracto gastrointestinal, el sistema reproductivo, las glándulas suprarrenales, el corazón, el páncreas y el tejido adiposo. La orexina A circula en la sangre y sus niveles  se correlacionan negativamente con el índice de masa corporal en humanos. Los niveles plasmáticos de orexina A están asociados negativamente con la resistencia a la insulina y positivamente con la sensibilidad a la insulina en pacientes con diabetes tipo 2. Por otra parte, los niveles plasmáticos de orexina A son bajos en mujeres embarazadas con diabetes mellitus gestacional. Estos datos sugieren una relevancia funcional de la orexina A  en el contexto de la fisiopatología de la obesidad y la diabetes tipo 2.

   El peso corporal, el control de la glucemia y el metabolismo son influenciados por el tejido adiposo y las células α y β del páncreas. El tejido adiposo no solo almacena energía, también produce y libera factores que participan en la regulación de la homeostasis energética. La disfunción del tejido adiposo no solo es una característica de la obesidad, también incrementa la resistencia a la insulina en la diabetes mellitus tipo2 (DMT2). Las células α y β del páncreas producen y liberan glucagón e insulina, respectivamente. La insulina disminuye los niveles postprandiales de la glucosa sanguínea, mientras el glucagón aumenta la glucosa sanguínea. La pérdida de células β y la desregulación de la secreción de insulina y glucagón contribuyen a la alteración del control de la glucemia en la diabetes tipo 1 y tipo 2. Las orexinas interactúan con el tejido adiposo y con el páncreas endocrino, y están relacionadas con la fisiopatología de la obesidad y la diabetes.

   Las dos isoformas de OXR están presentes en los adipocitos. Mientras y OXR1 y OXR2  han sido identificados en adipocitos aislados de tejido adiposo subcutáneo humano, otros estudios reportan que el OXR1, pero no el OXR2, está presente en preadipocitos humanos. En tejido adiposo subcutáneo y visceral de porcino, la expresión de OXR1 es mayor que la de OXR2. Por otra parte, ratones alimentados con dieta rica en manteca de cerdo (45%) expresan dos veces más preproorexina en tejido adiposo blanco, que los animales alimentados con dieta suplementada con 5 % de manteca  de cerdo. Hay evidencia que la manteca de cerdo induce estrés de retículo endoplásmico (RE) en tejido adiposo de rata. El estrés RE estimula la actividad de numerosos factores de transcripción, lo cual sugiere que el RE puede ser relevante en la expresión de preproorexina inducida por dieta rica en manteca de cerdo. Sin embargo, debido a la naturaleza heterogénea del tejido adiposo, el cual está compuesto por muchos tipos de células incluyendo preadipocitos, adipocitos, macrófagos y fibroblastos, la fuente celular de preorexina en el tejido adiposo es desconocida.

   La orexina A estimula, mientras la orexina B suprime la proliferación de preadipocitos de rata in vitro. La orexina A y la orexina B  pueden aumentar el crecimiento de preadipocitos de porcino. Por otra parte, la orexina A protege a los preadipocitos de la apoptosis. Las propiedades promitogénica y antiapoptosis de la orexina A  son mediadas por un mecanismo dependiente  de ERK1/2. El rol de las orexinas en el control de la diferenciación de preadipocitos en adipocitos maduros en roedores no es completamente claro. Por el contrario, en porcinos, un estudio reciente demuestra que ambas orexinas aumentan la diferenciación de preadipocitos a juzgar por el incremento en la acumulación de lípidos y la expresión de genes proadipogénicos: PPARG2, C/EBPA y C/EBPB.  Los estudios que evalúan el rol de las orexinas en el contexto de la adipogénesis humana son escasos. Uno de esos estudios reporta la incapacidad de la orexina A para inducir la expresión  de marcadores adipogénicos en preadipocitos aislados. En resumen, las orexinas pueden estimular o suprimir la proliferación y diferenciación  de una manera específica de especie. Mientras en roedores, la orexina A estimula el crecimiento de preadipocitos y los protege de la apoptosis, la orexina B suprime la proliferación celular. Por el contrario, las orexinas A y B inducen la proliferación y diferenciación  de preadipocitos aislados  de cerdos. En humanos, la orexina A  falla en estimular la diferenciación de preadipocitos.

   Los adipocitos producen y liberan una variedad de adipoquinas que influyen en el metabolismo de la glucosa, la sensibilidad a la insulina y juegan un rol en la fisiopatología de la obesidad. La orexina estimula la expresión y secreción de adiponectina en adipocitos, regulan al alza las concentraciones plasmáticas de orexina A en animales delgados, obesos y diabéticos e incrementan los niveles de FGF21 en animales con DMT2. En vivo, la orexina A puede reducir los niveles de leptina en ratas y ratones. Por el contrario, la orexina A estimula la expresión y secreción de leptina en adipocitos aislados de porcino. En un modelo de rata con DMT2 y obesidad, el tratamiento con orexina A durante cuatro semanas disminuye los niveles de glucosa en ayunas y reduce los niveles plasmáticos de las citoquinas proinflamatorias TNFα, resistina y visfatina. Estas tres citoquinas contribuyen a la resistencia a la insulina, alteran la secreción de insulina y juegan un rol en la fisiopatología de la obesidad. Dado que estas hormonas son producidas y secretadas por los adipocitos, es posible que la orexina A pueda mejorar el control de la glucosa y la sensibilidad a la insulina influyendo en la liberación de adipoquinas pro- y anti-inflamatorias de una manera favorable.

   La capacidad de los adipocitos marrones para generar calor es controlada por factores ambientales y hormonales, así como también por el sistema nervioso simpático. Los OXR son altamente expresados  en regiones cerebrales responsables de la termorregulación como el rafe pallidus. Por otra parte, el frío provoca la estimulación de preproorexina en el hipotálamo lateral, lo cual indica que las orexinas pueden estar involucradas en el control de la temperatura corporal. En este contexto, la administración de orexina A en el rafe pallidus induce la termogénesis en el tejido adiposo marrón. En ratones, las neuronas orexina son requeridas para la fiebre inducida por prostaglandina E2 así como para la adaptación al frío ambiental. Un estudio reciente demuestra que ratones con deficiencia de orexinas tienen mayor cantidad de depósitos de tejido adiposo marrón. Adicionalmente, los ratones obesos con deficiencia de orexinas tienen reducción de gasto de energía y consumo de oxígeno. La orexina A es requerida para la adipogénesis en el tejido adiposo marrón en roedores. Los efectos positivos directos de las orexinas sobre la diferenciación de preadipocitos marrones han sido confirmados en experimentos in vitro. Los mecanismos de diferenciación de los preadipocitos marrones estimulada por orexinas incluyen la activación mediada por OXR1 de fosfolipasa C y MAPK. Por el contrario, hay evidencia que la orexina A falla en estimular la diferenciación de preadipocitos marrones así como la expresión de genes termogénicos en preadipocitos marrones obtenidos de humanos. Por lo tanto, las propiedades termogénicas de la orexina A podrían ser específica de especie.

   Un buen número de estudios evalúan la presencia del sistema orexina en el páncreas endocrino. La presencia de OXR1, pero no OXR2, ha sido detectada en islotes pancreáticos de rata. La orexina A ha sido identificada en células β de rata y cobayo y en células α de islotes de rata. Por otra parte, la inmunoreactividad de orexina A ha sido reportada en células endocrinas de páncreas humano. La secreción de orexina A por islotes pancreáticos aislados de rata incrementa con las bajas concentraciones (2,8 mM) de glucosa, mientras con altas concentraciones (16,7 mM) de glucosa, disminuye la liberación de orexina A. Por otra parte, la aplicación de glucagón reduce la secreción de orexina A en islotes pancreáticos de ratas con bajas y altas concentraciones de glucosa. La reducción de la liberación de orexina A por el glucagón no es revertida por la co-incubación con diazoxide, un bloqueador de la secreción de insulina, lo cual sugiere que la inhibición de la liberación de orexina A por el glucagón es independiente de insulina. La relevancia del glucagón en la supresión de los niveles de orexina A ha sido confirmada in vivo. La administración de glucagón reduce los niveles circulantes de orexina A en humanos delgados sanos y  pacientes con diabetes tipo 1 así como también en ratones obesos no diabéticos.  Considerando los efectos opuestos de la orexina A y el glucagón sobre los niveles sanguíneos de glucosa (reducción vs aumento), el glucagón  puede prevenir una excesiva disminución de la concentración sanguínea de glucosa en respuesta a la orexina A. Por otra parte, el glucagón puede estimular la lipólisis, mientras la orexina A suprime este proceso. Entonces, la inhibición de la secreción de orexina A por el glucagón puede ser un evento relevante para el metabolismo de lípidos modulado por orexina A y explica, al menos parcialmente, porque la carencia de orexina A promueve la lipogénesis in vivo.

   La inyección subcutánea aguda así como la administración prolongada de orexina A y orexina B provoca un incremento en los niveles sanguíneos de insulina en ratas. In vitro, los estudios de perfusión demuestran que la orexina A aumenta la secreción de insulina en el páncreas de la rata. La orexina B también es capaz de incrementar la liberación de insulina por tejido pancreático de ratas sanas y diabéticas. En humanos, la elevación de los niveles sanguíneos de insulina ha sido reportada durante la infusión de orexina A. La adenil ciclasa y los receptores rianodina intervienen en los efectos de la orexina A sobre la exocitosis de insulina, lo cual sugiere que la estimulación de la secreción de insulina por la orexina A es mediada por mecanismos dependientes de AMP cíclico y calcio. Sin embargo, es necesario puntualizar que hay datos contradictorios con relación al rol de la orexina A en la regulación de la secreción de insulina. Por ejemplo, algunos estudios reportan que la orexina A exógena disminuye los niveles sanguíneos de glucosa en ratas sanas y diabéticas sin afectar la concentración de insulina. Con relación a la regulación de la secreción de glucagón por la orexina A, los hallazgos reportados son más consistentes. La orexina A suprime la secreción de glucagón en páncreas perfundido in situ de rata e islotes pancreáticos aislados de rata. Adicionalmente, un estudio in vitro reciente demuestra que la orexina A disminuye la secreción de glucagón en islotes pancreáticos de porcino. Sin embargo, los estudios en humanos no demuestran cambios en los niveles plasmáticos de glucagón durante la infusión con orexina A. La orexina B también incrementa la secreción de glucagón en fragmentos de tejido pancreático derivado de  ratas no diabéticas.

   La orexina A estimula la proliferación de células β pancreáticas. Un mecanismo dependiente de PI3K/PKB activado por OXR1 está involucrado en los efectos de la orexina A sobre la proliferación de células β. Por otra parte, la orexina A es capaz de proteger a las células β contra la apoptosis. Este efecto es mediado vía OXR1 y PKB. Un estudio reciente demuestra que el efecto anti-apoptosis de la orexina A en las células endocrinas del páncreas no ocurre solamente en roedores. En islotes pancreáticos aislados de porcino, la orexina A estimula la viabilidad de los islotes y los protege de la apoptosis vía una señal dependiente de ERK1/2. En ratas con DMT2, la infusión subcutánea continua de orexina A por cuatro semanas atenúa la reducción de células β y reduce el área de células α. Estos datos sugieren que la señal del receptor orexina  en las células α y β  puede proteger a los islotes pancreáticos contra la disfunción y la pérdida de células β en la DMT2.  Por otra parte, a la luz de los datos que demuestran que la señal OXR1 suprime la muerte de células β, no se puede excluir que la regulación al alza del OXR1 en las  células apoptósicas forma parte de un sistema de auto-defensa celular.

   En conclusión, la orexina A promueve la proliferación de preadipocitos pero no la diferenciación en adipocitos maduros en ratas y ratones.  Por el contrario, la orexina B suprime el crecimiento de preadipocitos. Ambas isoformas de orexina estimulan la diferenciación y proliferación de preadipocitos porcinos, lo que sugiere que hay diferencias entre las  especies en las acciones de las orexinas. En adipocitos maduros de roedores y porcinos, la orexina estimula la captación de glucosa, la acumulación de lípidos y la producción de adiponectina. En humanos, OXR1 y OXR2 están presentes en los adipocitos blancos diferenciados. Sin embargo, los datos recientes indican que el OXR1, pero no el OXR2, está presente en preadipocitos, mientras ambos receptores están ausentes en adipocitos maduros. Por otra parte, la orexina A suprime la lipólisis y estimula la expresión de PPARG en adipocitos de humanos y roedores.  La orexina A modula la formación y función de tejido adiposo marrón, lo cual es relevante en la promoción del gasto de energía, el balance energético negativo y la protección contra la obesidad. En el páncreas endocrino, la evidencia acumulada indica que la orexina A estimula la secreción de insulina mientras inhibe la liberación de glucagón.  Adicionalmente, la orexina A estimula la proliferación células β productoras de insulina y  protege a los islotes pancreáticos contra la disfunción y la pérdida de células β en la diabetes mellitus tipo 2.

Fuente: Skrzypski M et al (2018). The role of orexin in controlling the activity of the adipo-pancreatic axis. Journal of Endocrinology 238: R95-R108.