Endocanabinoides y tracto gastrointestinal

La planta Cannabis sativa es la droga ilícita más comúnmente usada para propósitos recreacionales en el mundo. Actualmente, muchos pacientes usan  cannabis para obtener alivio en  una amplia variedad de síntomas, comúnmente de origen gastrointestinal (GI), particularmente náuseas y dolor. La eficacia terapéutica de la cannabis en el tratamiento de la disfunción GI se debe a que el tracto GI expresa receptores canabinoides y N-araquidonoiletanolamina (anandamida, AEA) y 2-araquidonoilglicerol (2-AG), sus ligandos endógenos mejor caracterizados. Clásicamente, los receptores canabinoides conjuntamente con AEA, 2-AG y las enzimas que sintetizan y degradan canabinoides forman el sistema endocanabinoide (SEC). Sin embargo, a partir de 1995, el término endocanabinoide (EC) ha sido ampliado  para incorporar a otros ligandos endógenos recientemente identificados como 2-araquidonoilglicerol éter (noladin éter, N-araquidonoil-dopamina (NADA) y O-araquidonoiletanolamina (virodamina).  Por otra parte, en años recientes, han sido descritos varios mediadores derivados de lípidos, estructuralmente relacionados con los EC clásicos. Estos análogos incluyen a N-linoleyletanolamina (LEA), N-oleoiletanolamina (OEA), N-palmitoyletanolamina (PEA) y N-estearoiletanolamina (SEA), los cuales actúan sinérgicamente con los EC clásicos.

   A diferencia de otros mediadores, los EC y sus congéneres no son almacenados en vesículas citoplasmáticas, sino que son sintetizados “por demanda” a partir de precursores de membrana. Después de su liberación en el espacio extracelular, estos compuestos de vida media corta, son rápidamente removidos por transportadores de membrana y degradados por enzimas específicas. Los EC son capaces de ejercer sus múltiples actividades a través de la unión con un gran número de receptores que aún no han sido identificados completamente. Los receptores mejor caracterizados son los receptores canabinoides tipo 1 y 2 (CB1 y CB2), dos receptores acoplados a proteína  expresados en los sistemas nerviosos central y periférico, así como también  en numerosas células no neurales. El CB1 es responsable de los clásicos efectos psicotrópicos de la marihuana y es expresado principalmente en el sistema nervioso central (SNC). En el tracto GI, el CB1 es expresado en los plexos mientérico y submucoso  del sistema nervioso entérico, principalmente por motoneuronas, interneuronas y neuronas aferentes primarias, pero también por células epiteliales. Por el contrario, el CB2 exhibe una distribución predominantemente periférica, con la más  alta tasa  de expresión en células del sistema inmune, aunque también se encuentra en neuronas entéricas. Los EC y los compuestos relacionados también exhiben varios efectos mediados por receptores  no CB1/CB2, con diferente afinidad. El receptor orfan acoplado  a proteína G 55 (GPR55), identificado en 1999, ha sido propuesto como el tercer receptor CB, aunque no ha sido estudiado muy extensamente. Uno de los receptores no CB mejor caracterizado para EC es el receptor transitorio potencial vanilloid tipo 1 (TRPV1), localizado principalmente en las fibras nerviosas aferentes primarias. El TRPV1, originalmente identificado como receptor para la capsaicina,  es activado por NADA y AEA tan efectivamente como la capsaicina. La AEA es un agonista completo de receptores TRPV1, pero también ejerce efectos indirectos a través de su unión con el CB1. Por otra parte, algunos EC se unen a receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR).

   Los compuestos similares a EC, como las N-acetiletanolamidas (NAE), tienen semejanza estructural con los EC clásicos, pero no exhiben actividad sobre receptores CB. Sin embargo, estos compuestos exhiben algunas actividades biológicas y rutas biosintéticas similares a las de los EC típicos, particularmente AEA. La síntesis de AEA  está acoplada con la formación de PEA, OEA y LEA. Aunque OEA y PEA no activan directamente a los CB, indirectamente potencian la señal EC compitiendo con los EC por la degradación enzimática o incrementando la afinidad por su receptor. PEA y OEA pueden reducir el catabolismo de AEA y por consiguiente aumentar la concentración de EA. Por otra parte, PEA y OEA son capaces de aumentar los efectos de la AEA sobre receptoresTRPV1. Estos compuestos están involucrados en  una variedad de funciones incluyendo el control de la ingesta de alimentos, la neuroprotección y la inhibición del dolor y la inflamación.  Los niveles de PEA aumentan en los tejidos inflamados, posiblemente como un efecto protector debido a sus propiedades analgésicas y anti-inflamatorias.

   En tracto GI de humanos y animales, los EC ejercen marcados efectos antipropulsivos mediados principalmente por una reducción en la liberación de acetilcolina a través de la activación de receptores CB1 presinápticos. Adicionalmente, las evidencias recientes sugieren que los efectos de los EC sobre la motilidad GI están relacionados con la inhibición de todos los componentes del reflejo peristáltico. En paralelo con la inhibición de la liberación de acetilcolina, los agonistas CB1inhiben significativamente la liberación de sustancia P y péptido intestinal vasoactivo (VIP), los cuales inhiben la contracción ascendente  y la relajación descendentes del reflejo peristáltico, respectivamente. Estas líneas de evidencias sugieren que los EC son capaces de reducir significativamente la contractilidad del músculo liso, principalmente a través de la unión con CB1. El receptor CB2 no parece tener un rol importante en el control de la motilidad intestinal en condiciones fisiológicas. Sin embargo, en modelos animales, los agonistas CB2 inhiben la motilidad intestinal en condiciones fisiopatológicas asociadas con inflamación intestinal.

   El rol de los EC en la regulación de la inflamación intestinal ha sido confirmado por la evidencia que el tratamiento farmacológico con inhibidores de la enzima ácido graso amida hidrolasa (FAAH), la cual convierte EC en ácido araquidónico,  previene el desarrollo de colitis en roedores. En modelos animales, estos efectos son dependientes  de CB1 y CB2. Por otra parte, los estudios en humanos demuestran un significativo incremento en la expresión de CB y niveles de EC en condiciones inflamatorias crónicas, incluyendo enfermedad intestinal inflamatoria, diverticulítis y enfermedades celíacas.

   El efecto mejor documentado  de los EC  es el control  de la sensibilidad visceral y los tratamientos basados en fitocanabinoides han sido  usados por mucho tiempo para controlar el dolor crónico. En años recientes, varios estudios han dilucidado el mecanismo molecular por el cual los EC son capaces de reducir el dolor visceral. La reducción del umbral de la sensibilidad visceral  a la distención  colorectal  es dependiente de CB1 y CB2. Los receptores CB1 y TRPV1 están íntimamente conectados  y el CB1 es capaz  de inhibir la actividad TRPV1 directa e indirectamente. La interconexión entre las rutas de señalización canabinoide y vanilloid puede tener un rol importante en la hiperalgesia visceral.

   En conclusión, el sistema EC es una ruta de señalización endógena involucrada  en el control  de varias funciones GI a nivel central y periférico. En el tracto GI, los EC tienen un rol importante en la regulación de la motilidad, secreción y sensibilidad, pero los EC también están involucrados en la regulación de la inflamación intestinal. La interacción entre las rutas de señalización canabinoide y vanilloid puede tener un rol importante en la hiperalgesia visceral.

Fuente: Pesce M et al (2018). Endocannabinoid-related compounds in gastrointestinal diseases. Journal of Cellular and Molecular Medicine 22: 706-715.

Succinato y homeostasis de energía

La microbiota intestinal reside principalmente en el intestino distal. Las investigaciones  que demuestran que la composición genética de la microbiota intestinal es alterada en la obesidad y las enfermedades metabólicas sugieren que los cambios en la microbiota podrían tener un rol en la regulación del metabolismo del huésped. Por otra parte, varios macronutrientes como las proteínas de la dieta también son capaces  de influir en el metabolismo del huésped, especialmente en el metabolismo de la glucosa. En este contexto, el posible rol de la fibra de la dieta, a través de su fermentación por el intestino, es actualmente un tema de mucho interés. La alimentación con fibra induce un cambio en la composición de la microbiota intestinal con un incremento en Bacteroidetes y una disminución en Firmicutes.

   La fibra de la dieta  corresponde  a los oligosacáridos  que no pueden ser metabolizados  por las enzimas intestinales del huésped, pero son metabolizados  por la microbiota en el ciego  y el colon. Los principales productos  de la fermentación  microbiana  son los  ácidos grasos de cadena corta (AGCC): acetato, propionato y butirato.  Estos metabolitos pueden ser usados eficientemente por la mucosa intestinal y/o el metabolismo del huésped. La concentración de AGCC varía a lo largo  del intestino, con la mayor concentración en el colon proximal. En la fibra de la dieta, los fructanos (o fructo-oligosacáridos, FOS) han sido estudiados extensamente. Algunas bacterias, como Bifidobacterium spp, expresan la enzima β-fructofuranosidasa y son capaces de degradar los oligosacáridos. La presencia de FOS en el intestino estimula el desarrollo de esta bacteria. Por ejemplo, un incremneto significativo en Bifidobacterium spp se observa en ratones diabéticos alimentados con fructanos tipo inulina.  El incremento en Bifidobacterium  se correlaciona inversamente con el desarrollo de adiposidad  e intolerancia a la glucosa. Más aún, la suplementación con fructanos induce un incremento de células L que producen GLP-1 en el yeyuno y el colon, lo cual podría ser el origen de los beneficios metabólicos asociados con el GLP-1.

   La producción de AGCC por la microbiota intestinal podría explicar los efectos beneficiosos de la fibra de la dieta. Por ejemplo, ratas y ratones alimentados con una dieta enriquecida con butirato incrementan la termogénesis y el gasto de energía al tiempo que mejoran su tolerancia a la glucosa. En humanos, los estudios  usando la administración aguda y a largo plazo de ester inulina-propionato, el cual puede ser metabolizado a propionato en el colon, demuestran que aumenta significativamente la secreción de GLP-1 y péptido YY (PYY) y concomitantemente se reduce la ingesta calórica y la ganancia de peso. Por otra parte, estudios en roedores indican que el manejo de la glucosa en la vena porta y su captación por el co-transportador de sodio acoplado a glucosa 3 (SGLT3) en las paredes de la vena y la subsiguiente señal al cerebro inician una serie de eventos referidos como la “señal de la glucosa portal”. Esta señal promueve varios beneficios metabólicos, incluyendo la disminución de la ingesta de alimentos y una mejoría en la  sensibilidad a la insulina. La gluconeogénesis intestinal (GNI), una liberación de glucosa por el intestino al sistema porta, podría activar la señal de la glucosa portal  y sus beneficios asociados. La activación de la GNI por el butirato y el propionato subyace a los efectos metabólicos  beneficiosos  de la fibra de la dieta. Esto es un factor clave en manera como la función de la microbiota intestinal puede influir en el metabolismo del huésped.

   El succinato es un intermediario  en el ciclo del ácido cítrico donde se encuentra entre succinil–coA y fumarato. En el intestino, la microbiota produce cantidades  importantes de succinato, especialmente a partir de la fermentación  de polisacáridos y oligosacáridos. El succinato producido por la microbiota es un intermediario  en la síntesis de propionato y se acumula en poca extensión debido precisamente a su conversión en propionato. Sin embargo, hay estudios que reportan un marcado incremento en la concentración de succinato en el ciego de ratones alimentados con dietas ricas en  fibra. Los estudios en humanos reportan una concentración de succinato de 1-3 nM en el contenido intestinal y las heces, aproximadamente 2-4% del total de aniones orgánicos en las heces. En ratones, la concentración de succinato en el ciego aumenta considerablemente si la fibra es suplementada con una dieta rica en grasas. Los principales productores de succinato  en el intestino son bacterias del phylum Bacteroidetes. El succinato activa células dendríticas, por lo que actúa como modulador de la inflamación intestinal. En línea con esta idea, un incremento en succinato, inducido por una dieta rica en polifenoles, bloquea el crecimiento y la proliferación de células de cáncer de colon así como también la angiogénesis. Más aún, la colonización de ratones con bacterias Prevotella copri contribuye al mejoramiento  del control de la glucosa, a través de mecanismos dependientes e independientes de succinato.

   Un potencial receptor para succinato, llamado GPR91,  fue descubierto en 2004. Los estudios in vitro indican que el GPR91 también puede unir otros ácidos carboxílicos, pero su afinidad por ellos es mucho menor que para el succinato, lo que sugiere que el succinato es el ligando endógeno del GPR91. El GPR91 es ampliamente expresado en el cuerpo, pero las concentraciones plasmáticas de succinato varían de 2 a 20µM en ratones y humanos. Por lo  tanto, en condiciones fisiológicas, la activación del GPR91 por el succinato solamente es relevante en la luz intestinal.

   El propionato y el succinato han sido descritos  como eficientes sustratos  para la producción de glucosa en el hígado. Esto ha dado lugar  a la hipótesis que, en condiciones in vivo, el succinato podría ser convertido en glucosa por el intestino como ha sido demostrado con el propionato. En efecto, el succinato producido a partir  de la fibra dietética, como el propionato, inicia la señal glucosa en el eje intestino-cerebro y sus beneficios metabólicos, en vez de llegar al hígado para incrementar la producción hepática de glucosa y la glucemia periférica. Sin embargo, esta no ha sido la explicación utilizada para los beneficios metabólicos conferidos al huésped por la fibra. En su lugar,  los mecanismos que explican los beneficios de la fibra se basan en el diálogo con el metabolismo intestinal del huésped que  resulta en la activación de la GNI y su capacidad de señalización hacia el cerebro. En este contexto, hay estudios que reportan que los ratones KO del gen G6pc (el principal gen involucrado en la producción de glucosa) exhiben sobre peso e intolerancia a la glucosa cuando son alimentados con una dieta rica en grasa conjuntamente con fibra o succinato. Este fenotipo se observa  a  pesar de los cambios en la composición de la microbiota intestinal. Por lo tanto, es la capacidad del huésped para usar metabolitos bacterianos (especialmente propionato y succinato) para activar la señal de glucosa en el eje intestino-cerebro y no los cambios en la composición de la microbiota, que maneja los beneficios metabólicos de  AGCC y succinato.

   En conclusión, los ácidos grasos de cadena corta,  como el propionato y el butirato, producidos por la fermentación de  oligosácaridos  por la microbiota intestinal  son mediadores de los beneficios metabólicos de la fibra dietética para el huésped. Estos beneficios metabólicos resultan en la moderación del peso corporal. El propionato y el butirato activan la gluconeogénesis intestinal, una función que ejerce beneficios metabólicos  a través de su capacidad  de señalización en el eje intestino-cerebro. El succinato, precursor del propionato en el metabolismo bacteriano, ejerce propiedades de señalización incluyendo la activación de la gluconeogénesis intestinal. 

Fuente: Vadder F, Mithleux G (2018). Gut-brain signalling in energy homeostasis: the unexpected role of microbiota-derived succinate. Journal of Endocrinology 236: R105-R108.

Modelos de secreción pulsátil de insulina

La secreción de insulina en roedores, perros y humanos es pulsátil con un período promedio de aproximadamente cinco minutos. Esta pulsatilidad, según algunos estudios,  aumenta la acción de la insulina en el hígado. La pulsatilidad en la secreción de insulina refleja oscilaciones  en la concentración intracelular de las células β del páncreas, lo cual a su vez refleja la actividad eléctrica de la célula. En los islotes intactos comúnmente se observan varios tipos de oscilaciones. Las oscilaciones lentas tienen períodos entre 4 y 6 minutos. Las oscilaciones rápidas se observan con períodos de menos de 1 minuto. Las oscilaciones rápidas pueden formar “oscilaciones compuestas”  en episodios repetidos con el mismo rango de las oscilaciones lentas puras. Las oscilaciones de Ca²⁺ reflejan un tipo de actividad eléctrica llamado “estallido compuesto”. Tanto las oscilaciones lentas como las oscilaciones compuestas de Ca²⁺  tienen períodos consistentes con las mediciones de insulina plasmática en ratones. En las células β humanas, la mayoría de oscilaciones eléctricas reportadas son de tipo rápidas, pero también se observan oscilaciones lentas en la concentración de Ca²⁺ y con periodicidad similar a la secreción pulsátil de insulina. Los islotes humanos tienden a tener potenciales de acción más grandes que los roedores debido a las prominentes corrientes de Na⁺ pero la similitud de los períodos de oscilaciones lentas sugiere que los mecanismos subyacentes son similares en roedores y humanos. En la investigación de los mecanismos biofísicos  de las oscilaciones en la actividad de las células β han surgido varias clases de modelos (cualitativos y matemáticos). Por ejemplo, el modelo oscilador integrado (MOI) combina características de modelos previos y satisface todas las pruebas experimentales.

   En 1983, Chay y Keizer publicaron un modelo de secreción de insulina a partir del cual surgieron otros modelos. El aspecto central de ese modelo es la retroalimentación negativa lenta, un mecanismo para oscilaciones en el cual una elevación del Ca²⁺ libre intracelular activa canales de K⁺ dependientes de Ca²⁺  (canales K_Ca). De acuerdo con este modelo, el aumento intracelular de Ca²⁺ durante el “estallido” (burst) de la fase activa y su disminución durante la fase silente manejan el burst a través de su acción sobre los canales K_Ca. Este modelo fue exitoso en reproducir el patrón de burst rápido (período de 15 seg) así como la respuesta de la célula a los cambios en la glucosa. Esto es, con bajos niveles de glucosa la célula β es silente y a niveles altos en los burst produce un tren continuo de impulsos. En el régimen de burst, los incrementos en el nivel de glucosa aumentan la duración de la fase activa con relación  a la duración de la fase silente, conocida como “fracción plateau”.  Después de la publicación de este modelo, se reportaron los canales de K sensibles a ATP (canales K_ATP) en las células β e inmediatamente se reconoció su importancia en la secreción de insulina. La existencia  de estos canales aumentó la posibilidad que las oscilaciones en el metabolismo podrían ser un mecanismo subyacente en la actividad eléctrica de la célula, el nivel de Ca²⁺ y la secreción de insulina.  

   Las dos principales clases de modelos para las  oscilaciones  de las células β pueden ser dividas en aquellos modelos en los cuales las oscilaciones de Ca²⁺  conducen las oscilaciones en el metabolismo (oscilaciones manejadas por Ca²⁺) y los modelos en los cuales las oscilaciones en el metabolismo conducen las oscilaciones  de Ca²⁺ (oscilaciones manejadas por metabolismo). Los modelos que constituyen la primera clase difieren en los componentes biofísicos específicos más importantes para la actividad eléctrica y las oscilaciones de Ca²⁺. En todos los casos, sin embargo, la actividad eléctrica del burst refleja la retroalimentación lenta negativa  a través de uno o más procesos lentos (variable s). Durante la fase activa, s aumenta lentamente y termina en espiga mientras durante la fase silente disminuye lentamente y eventualmente se vuelve lo suficientemente  pequeña para permitir que la actividad eléctrica comience nuevamente. En algunos modelos, las oscilaciones metabólicas ocurren como resultado de la producción de ATP dependiente de Ca²⁺ o el consumo de ATP dependiente de Ca²⁺ por las bombas de Ca²⁺. En otras variantes, la retroalimentación negativa lenta que maneja el burst no es proporcionada directamente por el Ca²⁺ sino por la inactivación de canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje o por la acumulación de  Na⁺ posiblemente mediada por el intercambiador Na⁺/Ca⁺, lo cual a su vez activa las bombas Na⁺/K⁺ o una combinación de estos mecanismos iónicos. En todos estos casos, las oscilaciones metabólicas son debidas a oscilaciones de Ca²⁺.

   La idea alternativa que las oscilaciones metabólicas manejen las oscilaciones de Ca²⁺ en las células β está basada en la observación  que las oscilaciones en la glucolisis pueden ser medidas en extractos de músculo y se deben a la isoforma muscular (PFK-M) de la enzima  fosfofructoquinasa (PFK). En esta etapa, la fructosa 6-fosfato (F6P) es convertida en fructosa 1,6-bisfosfato (FBP) un activador alostérico  de la actividad de la PFK-M. Esta misma isoforma está presente en las células β y es la isoforma más activa de la PFK. La hipótesis es que las oscilaciones glucolíticas ocurren en células β estimuladas por glucosa y provocan oscilaciones en la producción de ATP, lo cual modula canales K_ATP, manejando el burst eléctrico y las oscilaciones de Ca²⁺.

   El modelo del oscilador dual (MOD) combina elementos  de las dos principales  clases de modelos  y postula que las oscilaciones de Ca²⁺ manejan el burst eléctrico rápido en las células β, mientras las oscilaciones glucolíticas, cuando están activas, manejan el burst lento. El burst rápido es un episodio manejado por la retroalimentación  de Ca²⁺ en los canales K_Ca, mientras el conjunto de episodios es controlado por las oscilaciones glucolíticas y la acción ATP/ADP  sobre los canales K_ATP. El modelo ha sido modificado recientemente para agregar la retroalimentación negativa de Ca²⁺ sobre la ruta metabólica. El modelo oscilador integrado (MOI) se basa en el MOD pero agrega una retroalimentación de Ca²⁺ en la glucolisis. El metabolismo de la glucosa  involucra varias deshidrogenasas activadas por Ca²⁺ en la producción de NADH y FADH₂. En particular, la piruvato deshidrogenasa (PDH) que convierte piravato en acetil–CoA es fuertemente activada por Ca²⁺.

   En el MOD, las oscilaciones glucolíticas son manejadas por la retroalimentación del producto FBP sobre su enzima sintética, PFK-M. Esta retroalimentación positiva resulta en la producción regenerativa  de FBP hasta que su precursor P6P es sustancialmente depletado. Esta depleción reduce grandemente la producción de FBP hasta que el sustrato  es nuevamente producido. Este proceso de crecimiento, declinación y renovación resulta en oscilaciones con períodos de 5 minutos aproximadamente. La glucosa es el impulso primario del sistema, si es baja, la tasa de producción de FBP también será baja para producir oscilaciones glucolíticas. Si el nivel de glucosa es alto, la P6P no será depletada y la producción de PBP será alta y monoosciladora. Solamente con valores intermedios de glucosa ocurrirán oscilaciones lentas. El piruvato es metabolizado en las mitocondrias para formar ATP, lo cual inhibe a la PFL-M y disminuye la tasa de glucolisis. El ATP también cierra los canales K_ATP y su concentración es reducida por Ca²⁺.

   En el MOI, el Ca²⁺  regula el flujo glucolítico a través de la estimulación  de PDH. Cuando el Ca²⁺ en el citosol es bajo, el flujo glucolítico será reducido, causando acumulación de FBP. Cuando el Ca²⁺ es alto, el flujo glucolítico será alto, causando disminución de FBP. Cuando el Ca2+ oscila, el flujo de FBP es bajo durante la fase baja de la oscilación y durante la fase alta de la oscilación, el flujo de FBP es alto. La producción de ATP es inherente con  este curso de tiempo, aumenta cuando el Ca²⁺ es bajo y disminuye cuando el Ca²⁺ es alto. Aunque el MOI  genera oscilaciones de ATP cuando el Ca²⁺  libre  oscila, los pulsos de FBP y ATP  se pueden predecir cuando el Ca²⁺ no oscila libremente. Por ejemplo, con niveles bajos de glucosa, la actividad eléctrica es mínima y el Ca²⁺ es bajo y posiblemente con pequeñas fluctuaciones. Generalmente, las oscilaciones glucolíticas no ocurren cuando la glucosa es baja y no hay burst de actividad eléctrica, pero en algunos casos pueden  resultan pulsos de FBP y ATP. Otros modelos en los cuales las oscilaciones metabólicas son manejadas por oscilaciones de Ca²⁺ también tienen oscilaciones de ATP.

   En conclusión, la secreción de insulina por las células β del páncreas  ocurre de manera pulsátil, con períodos de 5 minutos aproximadamente. Hay varios mecanismos para las oscilaciones de Ca²⁺ que guardan relación con las oscilaciones de insulina de 5 minutos aproximadamente. El MOI integra características de múltiples modelos. En este modelo,  el Ca²⁺  intracelular actúa sobre la ruta glucolítica en la generación de oscilaciones. El MOI sugiere que las oscilaciones metabólicas se deben a oscilaciones glucolíticas intrínsecas manejadas por la enzima alostérica PFK-M. El MOI también sugiere que un mecanismo no glucolítico también puede ser responsable de las oscilaciones lentas de Ca²⁺.  

Fuente: Bertram R et al (2018). Closing in on the mechanisms of pulsatile insulin secretion. Diabetes 67:351-359.

Leptina y sistema nervioso autónomo

La regulación de la homeostasis energética es controlada por el sistema nervioso central (SNC). Algunas áreas  claves como el hipotálamo y el tallo cerebral reciben señales del estatus energético y nutricional transmitidas desde la periferia, por ejemplo leptina, insulina, grelina, hormonas tiroideas y esteroides gonadales, entre otras. La información de estas señales es integrada en el SNC y modula diferentes aspectos del balance energético como la ingesta de alimentos, el gasto de energía y el metabolismo periférico, así como también otros procesos fisiológicos, incluyendo funciones cardiovasculares y hemodinámicas, por ejemplo la presión arterial. Este control es ejercido principalmente por dos sistemas complementarios: el sistema endocrino y el sistema nervioso autónomo (SNA).

   El SNA inerva varios órganos/tejidos periféricos: tejido adiposo blanco (TAB) y marrón (TAM), hígado, páncreas, intestino, riñón, glándulas adrenales y músculo esquelético. El SNA tiene dos ramas, sistema nervioso simpático (SNS) y parasimpático (SNP). Tradicionalmente, el SNS ha sido asociado con respuestas catabólicas y el SNP con respuestas anabólicas. En algunas condiciones fisiológicas el SNS y el SNP pueden ser activados o inhibidos al mismo tiempo, pero generalmente cuando uno es activado el otro es inhibido.

   El tejido adiposo es inervado por el SNS, mientras la inervación de algunos depósitos de grasa por el SNP  es aún controversial. El hígado y el páncreas son inervados por nervios esplácnicos del SNS y el nervio vago del SNP; los músculos esqueléticos también reciben inervación de SNS y SNP. Aunque la base anatómica del control autónomo de los tejidos periféricos está bien establecida, el mecanismo molecular y, particularmente, las redes moleculares que controlan la activación y/o inhibición  diferencial del SNS y el SNP sobre órganos /tejidos metabólicos se mantiene elusivo. En este contexto, un estudio reciente mediante una combinación de métodos anatómicos, fisiológicos, electrofisiológicos y genéticos, demuestra que la leptina, una hormona producida por los adipocitos,   modula tejidos periféricos a través del SNA. Los autores demuestran que dos poblaciones celulares del núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo, las neuronas proopiomelanocortina (POMC) y péptido relacionado con el agouti (AgRP), modulan el SNA de una manera específica, mediante diferentes efectos de la leptina. Las neuronas del ARC provocan esos efectos modulando las neuronas pre-autónomas simpáticas y parasimpáticas en otros núcleos como el paraventricular (NPV), el dorsomedial (NDM)  y el ventromedial (NVM).  Los resultados indican que las neuronas POMC y AgRP contribuyen al incremento inducido por leptina en el SNP hepático (pero no SNS, el cual depende únicamente de las neuronas AgRP) y que el incremento del SNS en las regiones lumbar, esplácnica y renal (pero no adrenal) es mediada por neuronas POMC (pero no AgRP). El efecto de la leptina sobre la inervación simpática de la glándula adrenal es independiente de las neuronas POMC y AgRP.

   La importancia de estos hallazgos es que por primera vez las neuronas POMC y AgRP son implicadas diferencialmente en la mediación de los efectos  de la leptina sobre la actividad de nervios autónomos en varios tejidos y órganos periféricos.  Esto es relevante por varias razones. Las neuronas POMC y AgRP son conocidas por regular diferencialmente el balance energético. El sistema melanocortina central modula la homeostasis energética a través de las acciones anoréxicas de la hormona estimulante de melanocitos-α (α-MSH), la cual es un producto de la degradación de la POMC, y la acción orexigénica del AgRP, antagonista del receptor melanocortina.  Cinco receptores melanocortina (MC1R-MC5R) han sido identificados hasta el presente. Los efectos de la α-MSH y el AgRP relacionados con la alimentación son mediados vía MC3R y MC4R. Las hormonas circulantes como leptina, insulina, grelina hormonas tiroideas y esteroides gonadales actúan sobre las neuronas POMC proporcionando información del estatus energético desde la periferia. Por ejemplo, la leptina incrementa la actividad de las neuronas POMC, a través de la estimulación de la expresión de su gen y la secreción de α-MSH, al tiempo que  disminuye la liberación de AgRP, provocando anorexia.  Más aún, las neuronas POMC y AgRP del ARC se inhiben mutuamente.

   El efecto de las neuronas POMC y AgRP  sobre el TAB ha sido estudiado extensamente, ambas neuronas son  importante para la regulación de la termogénesis. Sin embargo, el hecho que solamente las neuronas AgRP medien los efectos de la leptina sobre el TAM incrementando la actividad del SNA indica que la lipólisis y la “marronización” del TAB son independientes de neuronas POMC. Un razonamiento similar puede ser aplicado al efecto de la leptina central sobre  el metabolismo hepático. Por otra parte, el efecto de la leptina sobre el SNA lumbar, esplácnico y renal, relevante para la modulación de la presión arterial, es dependiente de neuronas POMC. Si esta regulación divergente es específica para la leptina o si también aplica para otras señales hormonales es algo que requiere más investigación.

   La relevancia de esta regulación específica en el contexto de las enfermedades humanas es algo intrigante. Los pacientes con deficiencia de leptina, POMC y MC4R exhiben obesidad y alteraciones en la regulación metabólica periférica. Por lo tanto es posible que además de la hiperfagia y la disminución del gasto energético, estos fenotipos podrían estar relacionados con acciones de las neuronas POMC y AgRP mediadas por el SNA sobre órganos específicos.

   En conclusión, la leptina actúa en el hipotálamo para modular la actividad del SNA sobre varios órganos y tejidos periféricos. Las neuronas POMC y AgRP del ARC del hipotálamo modulan diferencialmente las dos ramas del SNA. Las neuronas del ARC provocan este efecto diferencial modulando las neuronas pre-autónomas simpáticas y parasimpáticas en otros núcleos del hipotálamo.

Fuente: López M (2018). Central leptin and  autonomic regulation: a melanocortin business. Molecular Metabolism 8: 211-213.

Apelina-13 y cardioprotección

La apelina-13, péptido C-terminal biológicamente activo de la preproapelina, es un efectivo agente mimético expresado principalmente en cardiomiocitos y células endoteliales coronarias del corazón insuficiente. Aunque la expresión endotelial del receptor de apelina (APJ) acoplado a proteína G, puede ser modulado independientemente de su ligando es bien conocido que la apelina-13 puede activar la ruta de señalización  del APJ miocárdico a través de la fosforilación simultanea de las siguientes rutas de señalización intracelular: (i) la ruta fosfatidilinositositol 3- quinasa (PI3K)/proteína quinasa B (Akt), óxido nítrico (NO), guanosina monofosfato cíclico (cGMP), canal de potasio sensible a ATP (K_ATP) mitocondrial o glucógeno sintetasa 3β para inhibir la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial; (ii) la quinasa relacionada con la señal extracelular ½ (ERK1/2) para inhibir la apoptosis celular inducida por el estrés del retículo endoplásmico.

   Las investigaciones recientes indican que el aumento de la formación intracelular de NO es el mecanismo clave involucrado en el proceso de recuperación cardiaca inducido por el sistema apelina/APJ. Aunque la apelina-13 ayuda a incrementar los niveles de NO en el corazón post-infarto, el rol de la señal PI3K/Akt  en la protección del corazón contra la isquemia no está muy claro. La incertidumbre puede atribuirse a investigaciones que demuestran cardioprotección sin la activación selectiva de la ruta PI3K/Akt y al ambiente fisiopatológico del miocardio isquémico que varía dependiendo de la extensión y el progreso de la lesión cardiaca. Por otra parte, es conocido que la administración sistémica de apelina-13 puede estimular el gasto urinario y causar pérdida de volumen plasmático y alteración del balance de líquidos debido a la inhibición de la liberación de vasopresina.

   Un estudio reciente aclara el rol de la señal PI3K/Akt y revela una nueva ruta de conexión con el sistema apelina-13/APJ en el corazón infartado. En particular la fosforilación de la PI3K inducida simultáneamente por las rutas: metaloproteínasa de matriz (MMP)/receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), dependiente de apelina, y Src-EGFR, independiente de apelina, las cuales son activadas regularmente por otros ligandos de receptores acoplados a proteína G, incluyendo adenosina, acetilcolina, bradiquinina y opioides. En este estudio, los investigadores observaron infarto de gran tamaño y contractura dependiente de sobre carga en presencia de apelina-13 después de la inhibición de Src, EGFR y MMP. Sin embargo,  la recuperación de la función contráctil inducida por apelina-13 fue totalmente abolida solamente por la inhibición de Src. Los investigadores también descubrieron que la activación de la Src quinasa por la apelina-13 inhibe al homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN), un regulador negativo de PI3K/Akt.

   El APJ también ha sido detectado en el núcleo por lo que no se puede descartar que la apelina-13 sea translocada al núcleo y regule la transcripción de genes involucrados en la cardioprotección.  Desde una perspectiva terapéutica, la capacidad de la apelina-13 exógena para inducir efectos moleculares en la remodelación cardiaca abre nuevas avenidas para los antagonistas de la disfunción contráctil en la isquemia cardiaca, la quimioterapia basada en platino o endotoxinas, sin impactar el consumo de oxigeno miocárdico y la sobre carga ventricular o la homeostasis de líquidos.

   En conclusión, en el período postisquémico temprano, la apelina-13 limita la pérdida de cardiomiocitos y el tamaño del infarto, al tiempo que preserva la función cardiaca  a través de la recuperación de la presión diastólica final del ventrículo izquierdo.

Fuente: Lionetti V y Monasterio G (2018). Cardioprotection gain with apelin-13: a matter of signalling. Acta Physiologica 222: 1-3.

Uroguanilina y balance energético

La uroguanilina (UGN), o activador de guanilato ciclasa 2B (GUCA2B), es un péptido de 16 aminoácidos secretado como prohormona (proUGN) por las células epiteliales del duodeno. La conversión enzimática postprandial de la proUGN da origen a la forma activa del péptido. Una vez activada, la UGN actúa como agonista del receptor transmembrana guanilil ciclasa 2C (GUCY2C) en las células epiteliales del intestino, incrementando los niveles intracelulares de guanosina monofosfato cíclico (cGMP). La guanilina (o GUCA2A) es un análogo de la UGN que también se une al receptor GUCY2C. Es un péptido de 15 aminoácidos secretado como prohormona (proguanilina) por las células epiteliales del colon, la cual es transformada enzimáticamente en su forma activa. Todos los análogos de GUCY2C disminuyen la permeabilidad al sodio y el agua, lo cual incrementa la secreción de cloruro. Este proceso es regulado por los niveles elevados de cGMP en las células epiteliales del intestino. La sobre producción de UGN o guanilina provoca diarrea aguda, lo cual es típico de las infecciones bacterianas cuando las enterotoxinas de estafilococo se unen al receptor GUCY2C. Más aún, la industria farmacéutica ha creado agonistas sintéticos de UGN que también se unen al receptor GUCY2C.

   Las células enterocromafines del intestino, y en menor extensión, las células enteroendocrinas  son la principal fuente de UGN en ratas y humanos. La UGN es liberada por el tracto gastrointestinal inmediatamente después de la ingesta de alimentos. Los tejidos extra-intestinales como páncreas, glándulas adrenales, pulmones y testículos también son fuentes de UGN. Los niveles intestinales de UGN son regulados directamente por el estatus nutricional y se correlacionan con los niveles de UGN en el plasma. De acuerdo con la característica postprandial de la liberación de UGN, los animales en estado de ayuno tienen niveles reducidos de UGN en el duodeno, lo cual se correlaciona con los niveles plasmáticos también reducidos de UGN, en comparación con animales alimentados ad libitum. Más aún, cuando los animales en ayuno son re-alimentados, los niveles de UGN en intestino y plasma son restaurados. Esta regulación de la UGN por la disponibilidad de energía es dependiente de leptina, una hormona sintetizada y secretada en proporción a la cantidad de tejido adiposo, cuyos niveles disminuyen en el estado de ayuno y son restaurados   después de la re-alimentación. En roedores, la reducción en los niveles intestinales de UGN después de la ingesta de una dieta rica en calorías  silencia los receptores GUCY2C hipotalámicos y regula la saciedad. Un estudio  reciente propone  un rol para  la UGN en la alteración del eje intestino-cerebro que ocurre en la obesidad. Sin embargo, los receptores GUCY2C en el hipotálamo no son afectados por la obesidad. En la obesidad humana, la expresión intestinal de guanilina no es regulada solamente por la leptina, sino que también por insulina y hormonas sexuales. En este contexto, los pacientes obesos con diabetes tipo 2 exhiben un incremento en la expresión de  proguanilina en el intestino delgado en comparación con pacientes obesos normoglucémicos.

   La UGN juega un rol como factor de saciedad en el eje intestino-cerebro  regulando la ingesta de alimentos y por consiguiente el peso corporal. Es bien conocido que la integración de todas las señales neurohormonales  producidas en la periferia con la regulación del apetito ocurre principalmente en el hipotálamo. En ratones, la UGN, una vez secretada por el intestino en la circulación, se une a receptores GUCY2C del hipotálamo para  activar rutas anorexigénicas y producir saciedad. El tratamiento de ratones obesos con UGN administrada centralmente  durante una semana induce una reducción en el peso corporal independientemente  de la ingesta de alimentos. La disminución de peso se acompaña con una reducción en la grasa corporal debido a un incremento en el gasto de energía. Concomitantemente, se activa la termogénesis en el tejido adiposo marrón y la conversión de adipocitos blancos en adipocitos marrones, un fenómeno conocido como marronización, Adicionalmente, la administración central de UGN también estimula la movilización de lípidos en el tejido adiposo subcutáneo. Los efectos de la UGN central no se limitan al tejido adiposo, sino que también incrementa la motilidad gástrica. Este efecto gástrico ocurre vía nervio vago, la principal conexión entre el tracto gastrointestinal y el cerebro.

   El rol fisiológico de la UGN en la regulación del balance energético se ha visto reforzado por varios hallazgos recientes. Por ejemplo, los efectos de la UGN central en los órganos periféricos son mediados por las dos ramas del sistema nervioso autónomo, mientras el sistema nervioso simpático controla el metabolismo de las grasas en el tejido adiposo, el sistema nervioso parasimpático regula la motilidad en el tracto gastrointestinal. Por otra parte, las concentraciones circulantes de proguanilina, pero no de proUGN, están asociadas con marcadores de resistencia a la insulina y su expresión en el intestino aumenta significativamente en pacientes obesos con diabetes tipo 2.

  En roedores con fisiología normal, además del rol de la UGN en el eje intestino- cerebro como regulador de la alimentación, la homeostasis energética, la masa corporal y el metabolismo, se atribuyen otras funciones a la interacción UGN-GUCY2C. Estas acciones afectan varios sistemas fisiológicos y potencialmente son blancos terapéuticos en diversas patologías incluyendo insuficiencia cardiaca, enfermedades gastrointestinales y cáncer. La proUGN  secretada por el intestino en respuesta a una carga oral de sodio actúa de manera endocrina sobre las células epiteliales de los túbulos renales como parte del eje natriurético entero-renal. La infusión de UGN y proUGN en roedores induce una respuesta natriurética que activa los mecanismos renales involucrados en la excreción de Na⁺. La ingesta de sal en la dieta induce un incremento en la secreción de proUGN, la cual es convertida en UGN en el intestino  y los túbulos renales provocando un incremento de Na⁺ en la orina y una disminución  en la absorción intestinal de Na⁺. Como parte del eje entero-renal, la señal UGN  actúa regulando la homeostasis de Na⁺. La ingesta de sal no se refleja en los niveles circulantes de proUGN y tampoco afecta la expresión gastrointestinal de UGN, pero los altos niveles de sal inducen la síntesis de proUGN en el riñón, la cual posteriormente es llevada a luz de la nefrona en su forma activa. Los hallazgos más recientes en este tópico sugieren que la regulación de la UGN por el consumo de sal  tiene lugar principalmente  en los riñones y no está relacionado con el mecanismo intestinal que controla la producción de UGN.

   Los pacientes con insuficiencia cardiaca tienen altos niveles plasmáticos de proUGN, una alteración que es independiente de hipertensión  o alteraciones renales. Más aún, los niveles de UGN tienden a aumentar a medida que incrementa la severidad de la insuficiencia cardiaca. Por otra parte, una alteración renal aguda incrementa los niveles circulantes de proUGN  y reduce su conversión a la forma activa. Esto podría deberse a una disminución  de la filtración glomerular. Los pacientes con insuficiencia cardiaca tienen una combinación  de respuesta renal alterada y aclaramiento renal  de proUGN reducido, lo cual resulta en una disminución de la actividad natriurética y diurética. La ruta de señalización GUCY2C  juega un rol clave en la regulación del fluido intestinal y el balance de electrolitos. La guanilina y la UGN actúan proporcionando una hidratación óptima de la mucosa  intestinal a través de la secreción de agua, NaCl y HCO₃^-.  En este contexto, se ha propuesto que la señal GUCY2C regula la respuesta inflamatoria intestinal. Considerando que el proceso de renovación del epitelio intestinal ocurre a través de un ciclo  de proliferación, migración, diferenciación, apoptosis y pérdida de células epiteliales en la luz intestinal, la señal GUCY2C es importante  para mantener el balance entre apoptosis y regeneración. La señal GUCY2C también ha sido propuesta como supresora de tumor porque regula los mecanismos regenerativos que mantienen  la integridad del intestino.

   En conclusión, la UGN, producida principalmente en el intestino,  es liberada después del clivaje enzimático de su precursor natural, proUGN, y su producción es regulada por el estatus nutricional. La UGN también es producida en otros tejidos como los riñones. Inicialmente, la UGN fue ampliamente estudiada como un péptido natriurético con un rol en varias patologías como insuficiencia cardiaca, cáncer y enfermedades gastrointestinales. Sin embargo, estudios recientes sugieren que la UGN también actúa como reguladora de la homeostasis del peso corporal porque modula la ingesta de alimentos y el gasto de energía, lo cual resulta en una disminución en el peso corporal. Esta acción es mediada por el sistema nervioso simpático.

Fuente: Folgueira C et al. (2018) Uroguanylin: a new actor in the energy balance movie. Journal of Molecular Endocrinology 60: R31-R38.

Neuropéptido W e ingesta de alimentos

El neuropéptido W  (NPW) es el ligando endógeno de los receptores  GPR7  y GPR8. Hay dos formas maduras de NPW, NPW23 y NPW30, que contienen 23 y 30 aminoácidos respectivamente, generadas a partir del mismo gen y altamente conservadas a través de las especies. La secuencia de aminoácidos del NPW23 es idéntica a la de los 23 residuos del extremo N-terminal del NPW30. Los receptores GPR7 y GPR8 están relacionados con los receptores acoplados a proteína G (GPCR) y exhiben 64% de la secuencia de aminoácidos idéntica. El NPW30, en comparación con el NPW23, tiene menor potencia pero mayor afinidad por los receptores. El neuropéptido B (NPB) también es ligando endógeno  de GPR7 y GPR8.  El NPW y sus receptores son ampliamente expresados a nivel central y periférico y han sido implicados en diversos procesos fisiológicos, incluyendo la regulación  de la homeostasis energética, el dolor inflamatorio, el estrés, la función cardiovascular, el sistema neuroendocrino, el sistema inmune y el sistema respiratorio.

   En roedores, hay abundante expresión de NPW en áreas cerebrales incluyendo hipotálamo, tallo cerebral y amígdala, mientras  en humanos, el NPW es expresado principalmente en sustancia negra, cerebelo, hipocampo y amígdala. En el cerebro humano, muchas regiones expresan GPR7 y GPR8. En roedores, el hipotálamo es una de las regiones de mayor distribución de NPW y GPR7. La distribución de NPW, GPR7 y GPR8 en áreas cerebrales que controlan la conducta alimenticia, el sistema neuroendocrino y el ciclo circadiano sugiere que el NPW central puede estar involucrado en la regulación de la ingesta de alimentos a través de diferentes rutas. El hipotálamo es una región central involucrada en la regulación de la ingesta de alimentos. Varias regiones  juegan roles esenciales en el hipotálamo, incluyendo el núcleo arqueado (ARC), el núcleo paraventricular (NPV), el área hipotalámica lateral (AHL), el núcleo hipotalámico ventromedial (NVM) y el  núcleo dorsomedial (NDM). El ARC es un importante sitio que recibe impulsos hormonales a través de la circulación y contiene neuronas neuropéptido Y/péptido relacionado con el agouti (NPY/AgRP) y neuronas proopiomelanocotina y transcripto regulado por anfetamina (POMC/CART). Los factores orexígenos activan  neuronas NPY/AgRP  e inhiben neuronas POMC/CART, mientras los factores anoréxicos tienen el efecto contrario con inhibición de neuronas NPY/AgRP y estimulación de neuronas POMC/CART. Las neuronas NPY/AgRP se proyectan a otras regiones del hipotálamo incluyendo el NPV, el AHL, el NDM y el NVM e incrementan la ingesta de alimentos liberando NPY  y AgRP. Las neuronas POMC/CART tienen proyecciones a NPV, NVM y NDM e inhiben la ingesta de alimentos  liberando hormona estimulante de melanocitos-α (α-MSH). La evidencia acumulada sugiere que el NPW  puede modular directamente neuronas del ARC que regulan el apetito. En este contexto, la administración intracerebroventricular (i,c.v.) de NPW en ratas, específicamente durante la fase de oscuridad, disminuye la expresión de AgRP e incrementa la expresión de POMC en el hipotálamo.  Más aún, la inhibición de la ingesta de alimentos por el NPW  en ratas fue abolida por el pre-tratamiento con AgRP o la inhibición de la señal POMC-MC4R. Estos hallazgos sugieren una potencial ruta anorexigénica del NPW vía neuronas NPY/AgRP y POMC/CART en el ARC. En el AHL (centro de retroalimentación), las neuronas NPW  se localizan próximas a neuronas que contienen las hormonas orexigénicas  orexina o MCH. La administración i.c.v. de NPW activa las células hipotalámicas que contiene orexinas, lo cual sugiere que el NPW también modula la ingesta de alimentos a través de la ruta de señalización de las orexinas. En el sistema nervioso central hay otras regiones  que participan en la regulación de la ingesta de alimentos, incluyendo al núcleo del tracto solitario (NTS) en el tallo cerebral, la amígdala, la corteza prefrontal y el área postrema. El NPW y/o sus receptores son expresados en algunas de estas áreas.

   El rol del NPW sobre la ingesta de alimentos en el SNC es bifásico. Más específicamente, la administración central de NPW en ratas alimentadas ad libitum ejerce un efecto orexigénico durante la fase de luz y un efecto anoréxico durante la fase de oscuridad. Estos datos sugieren que la regulación  de la ingesta de alimentos por el NPW  es controlada por el sistema circadiano. El GPR7 es expresado abundantemente en el núcleo supraquiasmático  (el marcapaso circadiano central) en ratones y humanos. Es posible que la expresión central de GPR7 y/o su función puedan tener ritmicidad circadiana, lo cual podría explicar  el rol bifásico del NPW en la ingesta de alimentos. El estatus de alimentación es otro factor a considerar. Cuando el NPW es  administrado i.c.v. durante la fase de luz a ratas en ayuno, la ingesta de alimentos es inhibida, lo cual es opuesto a lo observado en ratas alimentadas ad libitum. Por lo tanto, la evidencia sugiere que el efecto del NPW sobre la ingesta de alimentos depende del estatus nutricional, lo cual podría predominar sobre cualquier variación circadiana en el rol del NPW sobre la ingesta de alimentos.

   Los efectos del NPW sobre la ingesta de alimentos podrían depender del sitio  de acción en las diferentes regiones cerebrales. Aunque la inyección de  NPW en el NPV o el AHL induce efectos orexigénicos, el efecto de la inyección en el NPV ocurre más tempranamente, requiere una dosis menor y dura más de 24 horas. Por el contrario, la inyección en el AHL tiene un efecto orexigénico inicial y una reducción global de la ingesta de alimentos por más de 24 horas. Por lo tanto, el NPW inyectado puede difundir a través de diferentes regiones cerebrales  para causar efectos bifásicos sobre la ingesta de alimentos, particularmente en altas dosis.  Por otra parte, es posible una interacción entre los diversos roles del NPW sobre la ingesta de alimentos y la respuesta al estrés generada por cambios en el ambiente local, incluyendo factores como manipulación y habituación. El estrés está asociado con alteraciones en la ingesta de alimentos, anorexigénicas u orexigénicas, en ratones. La evidencia sugiere que el NPW puede, al menos parcialmente, modular la ingesta de alimentos a través de la respuesta al estrés. En este contexto, hay estudios que indican que el efecto inhibidor del NPW central sobre la ingesta de alimentos  es atenuado por un antagonista de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), una hormona que juega un importante rol en la respuesta al estrés y la inhibición de la ingesta de alimentos. Esto es consistente con otro reporte que demuestra que la administración central de NPW induce cambios en las hormonas relacionadas con el estrés así como respuestas al estrés incluyendo aumentos de la temperatura corporal, el consumo de oxígeno, la producción de calor, la presión arterial y la frecuencia cardiaca. El estrés, por su parte,  puede influir en los efectos directos del NPW sobre la regulación de la ingesta de alimentos en el hipotálamo.

   En humanos, la presencia de NPW ha sido identificada en los sistemas endocrino, reproductivo, digestivo, inmune y respiratorio. La distribución de GPR7 y GPR8 es expresada en algunas, pero no en todas las regiones donde es expresado el NPW. Estos datos indican que el NPW periférico puede estar involucrado en la regulación de la ingesta de alimentos y la homeostasis de energía a través de múltiples rutas. En la periferia, las señales reguladoras del apetito derivan principalmente del tejido adiposo, el páncreas y el tracto gastrointestinal (TGI). Las señales generadas en el tejido adiposo y el páncreas generalmente reflejan el nivel de energía almacenada  y están involucradas en la regulación a largo plazo de la ingesta de alimentos. Las señales del TGI (nutrientes, estimulación mecánica y hormonas) generadas en respuesta a la ingesta de alimentos reflejan principalmente el estatus nutricional agudo y están involucradas en la regulación a corto plazo de la ingesta de alimentos y el tamaño de la comida. Estas señales son transmitidas al SNC vía circulación sanguínea y/o rutas neuronales aferentes. Cómo el NPW periférico está involucrado en la regulación  de la ingesta de alimentos no está claro. En ratas, la inyección subcutánea de NPW durante la fase de luz, reduce transitoriamente los niveles circulantes de leptina. Adicionalmente, el NPW puede potenciar la liberación de insulina en el páncreas.

   El NPW es abundantemente expresado en las células G que liberan gastrina  en el antrum gástrico de ratas y humanos. El NPW30 es tres veces más abundante que el NPW23 en el estómago de la rata. En roedores, la expresión de NPW en el estómago es regulada por la edad, la ingesta/restricción de alimentos, el embarazo y ciertas hormonas. Los niveles de NPW en la mucosa gástrica de la rata disminuyen después del ayuno y aumentan después de la re-alimentación presumiblemente debido a la estimulación de la liberación gástrica de NPW en respuesta a la ingesta de alimentos. Las hormonas del TGI como la leptina y el péptido YY, moduladas por la conducta alimenticia, están involucradas en la regulación de la ingesta de alimentos y la homeostasis de energía. Una vez liberadas, estas hormonas pueden transmitir información a las regiones centrales  relacionadas con la homeostasis de energía bien porque entran en la circulación o porque activan o modulan las fibras aferentes vagales que inervan al intestino. Por lo tanto, es posible que el NPW liberado por el estómago también tenga un rol en la conducta alimenticia y la homeostasis de energía, probablemente a través de una acción sobre las aferentes vagales más que por vía sanguínea. La respuesta aferente vagal a la distención mecánica del estómago es una importante señal de saciedad de la periferia al SNC. El efecto inhibidor del NPW sobre los receptores gástricos de tensión puede ser un importante proceso fisiológico que facilita la ingesta de alimentos en el inicio de una comida. Este efecto gradualmente puede ser  superado por señales de saciedad, como la leptina, a medida que la comida progresa  resultando en la finalización de la comida. El NPW también interactúa con los nervios entéricos gástricos. El receptor GPR7 es expresado en neuronas entéricas del plexo mientérico en el estómago de ratón. El NPW liberado por el estómago no es un contribuyente mayor de los niveles circulantes de NPW posiblemente debido a su rápida degradación en el hígado. El hecho que los niveles plasmáticos de NPW no son afectados por la estimulación relacionada con alimentos y la secreción gástrica de NPW, sugiere que la secreción  de NPW puede ser más importante  actuando en el estómago, posiblemente sobre las aferentes vagales.

   Aunque los ratones NPW-knockout no desarrollan  obesidad, no se puede excluir la posibilidad que el NPW está involucrado en la homeostasis de energía a larga duración. La administración crónica de NPW, en ratas, reduce el peso corporal y la ingesta de alimentos e incrementa el gasto de energía. Adicionalmente, un estudio in vitro demuestra que el NPW aumenta la lipólisis en adipocitos a través de la activación del GPR7, lo cual podría provocar una disminución en el contenido de grasa en los adipocitos. El efecto del NPW sobre la homeostasis de energía podría ser independiente de la leptina. Por otra parte, los resultados de estudios en ratones sugieren que las hormonas sexuales pueden estar involucradas en la señal GPR7 involucrada en la homeostasis de energía. En roedores, tanto NPW como GPR7 son abundantemente expresados  en las células que secretan esteroides en ovario y testículo. La inyección intraperitoneal (i.p.)  de  NPW en ratas aumenta significativamente los niveles plasmáticos de estradiol y testosterona. Dado que las hormonas sexuales son factores importantes  en la regulación  de la ingesta de alimentos y el peso corporal, es posible que ocurra una interacción de NPW con hormonas sexuales en el balance energético.

   En conclusión, el NPW y sus receptores están ampliamente distribuidos en áreas importantes en la regulación de la ingesta de alimentos y la homeostasis de energía. Aunque el rol preciso del NPW en la conducta alimenticia no está claro, la evidencia apoya sus roles en el control de la ingesta de alimentos y la homeostasis de energía a largo plazo a través de rutas centrales y periféricas. El NPW puede regular directamente áreas cerebrales que controlan la conducta alimenticia e indirectamente afecta la ingesta de alimentos a través de acciones en sitios centrales involucrados en la regulación de los ciclos circadianos y el estrés.

Fuente: Li H et al (2018). The role of neuropeptide W in energy homeostasis. Acta Physiologica 222: 1-12.