Circuitos sensores de glucosa

La detección de la hipoglucemia por sensores periféricos y del sistema nervioso central  involucra un complejo  circuito  que incorpora señales  tanto periféricas como centrales. Los sensores de glucosa localizados  en cada una de estas regiones  juegan un papel único en la detección  de la hipoglucemia, la cual, al menos en parte,  depende de la tasa  de caída de los niveles sanguíneos de glucosa. Los sensores localizados en el cerebro, particularmente  aquellos localizados  en el hipotálamo ventromedial (HVM) dominan cuando  los niveles de glucosa caen rápidamente. Se piensa  que esto puede servir  como mecanismo de protección para prevenir una depleción súbita y potencialmente catastrófica  de combustible para el cerebro. Por otra parte,   se postula que los sensores de glucosa  localizados en la vena porta mesentérica (VPM)  son más importantes  para la detección   de las disminuciones graduales en los niveles sanguíneos de glucosa. Aparentemente,  los sensores centrales y periféricos  operan independientemente unos de otros de manera que las lesiones de los sensores VPM  no influyen  en la capacidad de los sensores   centrales para detectar la hipoglucemia de inicio rápido. Esto implica que estos dos sensores de hipoglucemia  pueden ejercer  roles diferentes  en la sensación y contrarregulación de glucosa y que ellos no son simples mecanismos redundantes. Las señales de hipoglucemia de los sensores VPM  que son transmitidas al sistema nervioso central usan rutas  centrales que son independientes  de las usadas por los centros hipotalámicos.  En este sentido, desde hace algún tiempo se habla de   un circuito entre  los sensores VPM, el cerebro y el sistema simpatoadrenal.  

Experimental se ha demostrado que la desnervación  de la VPM bloquea las respuestas contrarreguladoras  de la hipoglucemia de inicio lento y esto fue asociado con  una sustancial reducción  en la actividad de los centros del  cerebro anterior incluyendo al área postrema, el núcleo del tracto solitario y el complejo  motor dorsal del vago, los cuales reciben proyecciones  de la VPM. Por otra parte,  las lesiones de las aferentes espinales mediante ganglionectomía  celíaca-mesentérica superior también reducen las respuestas de las hormonas contrarreguladoras de  la hipoglucemia  de inicio lento, y esto fue asociado con una reducción en la actividad de los mismos centros  del cerebro anterior. Por el contrario, la vagotomía subdiafragmática total no afecta las respuestas hormonales. Estos datos sugieren que las señales hipoglucémicas detectadas por los sensores de glucosa de la VPM son conducidas al sistema nervioso central por aferentes espinales y no a través de las rutas  aferentes vagales.  Ninguna de estas lesiones  afectó las respuestas  contrareguladoras de la hipoglucemia de inicio rápido, lo cual apoya  la hipótesis  que propone que  la tasa de caída  de glucosa ejerce efectos diferenciales  sobre la capacidad de los sensores periféricos y centrales para detectar y responder  a la hipoglucemia.  Una vez activados, los centros del cerebro anterior se comunican  a través de neuronas  catecolaminérgicas que  se proyectan a varios  núcleos hipotalámicos, para regular  las respuestas neuroendocrinas, así como  también a  redes del sistema nervioso autónomo  para aumentar la liberación de las  hormonas contrarreguladoras. Estas conexiones  son cruciales  para transmitir las señales  que  disparan la función hipotalámica-hipofisiaria y la regulación de la ingesta de alimentos, pero el rol  de estas proyecciones en promover la contrarregulación  de la hipoglucemia no es muy claro. 

Las proyecciones catecolaminérgicas del cerebro anterior al HVM son aumentadas por la hipoglucemia, pero la necesidad  de estos impulsos neurales para el inicio  de las repuestas contrarreguladoras no ha sido establecida. La pérdida  sustancial de  las neuronas catecolaminérgicas del cerebro anterior no afecta significativamente  las respuestas contrarreguladoras a la hipoglucemia de inicio rápido, lo que sugiere que  la mayoría de los mecanismos sensores requeridos para detectar la hipoglucemia de inicio rápido están localizados en el HVM. Por otra parte, durante las caídas más lentas de la glucemia, el núcleo paraventricular del hipotálamo sirve como centro regulador de las señales  derivadas de los sensores periféricos  de glucosa.   Se especula que las neuronas catecolaminérgicas que se proyectan al HVM pueden proporcionar impulsos facilitadores adicionales para  disminuir la liberación  de GABA durante la hipoglucemia de inicio lento. Sin embargo, esto aun no ha sido establecido definitivamente. 

El establecimiento  de sensores que detectan una caída gradual  en la glucosa sanguínea (como en el ayuno) es importante desde una perspectiva evolucionista, por eso es sorprendente que estos dos sistema operen completamente independientes  uno del otro. Sin embargo, es posible que los sensores de glucosa VPM y HVM se comunique uno con el otro a través de  circuitos centrales y respondan  a la disminución de los niveles de glucosa  dentro de un amplio rango de mecanismos. Los impulsos catecolaminérgicos, por lo tanto, pueden ser un vínculo comunicacional crucial entre los dos sistemas.  Como los niveles circulantes de glucosa caen más rápidamente  que los niveles de glucosa en el sistema nervioso central, es posible  que los sensores  PVM puedan proporcionar el impulso inicial  al cerebro, lo cual ayuda  a prepararlo  para un caída mayor en la glucosa. Si los niveles de glucosa del cerebro continúan disminuyendo, o disminuyen más rápidamente, los centros hipotalámicos pueden proporcionar  impulsos adicionales  a los centros del sistema nervioso autónomo para aumentar las respuestas contrarreguladoras.

En resumen, la hipoglucemia de inicio rápido es detectada  por mecanismos  sensores de glucosa en el hipotálamo ventromedial, el cual a su vez estimula al sistema nervioso autónomo para aumentar la liberación de hormonas contrarreguladoras. La hipoglucemia de inicio lento es detectada por los sensores de glucosa de la vena porta mesentérica, y estas señales son transmitidas  a través de aferentes espinales a los centros catecolaminérgicos del cerebro anterior  donde son integradas. Las neuronas catecolaminérgicas se proyectan núcleo paraventricular del hipotálamo donde activan  centros neuroendocrinos y del sistema nervioso autónomo para estimular las respuestas hormonales contrarreguldoras. Adicionalmente,  las neuronas catecolaminérgicas se pueden proyectar   a los terminales GABAérgicos del hipotálamo ventromedial para proporcionar impulsos adicionales que reducen la liberación de GABA durante  la hipoglucemia de inicio lento.  

Fuente: Chan O y Sherwin RS (2014).  Is there cross talk between portal and hypothalamic glucose-sensig circuits? Diabetes 63: 2617-2619. 

Regulación del metabolismo de la glucosa por el sistema  grelina

La grelina es un péptido de 28 aminoácidos secretado principalmente por las células X/A del estómago y que fue descubierto como ligando endógeno del receptor  de secretagogo de hormona del crecimiento (GSHR). La molécula de grelina posee una modificación post-translacional  donde un ácido n-octanoico  es esterificado en el residuo serina 3 del péptido, la presencia de un ácido graso en la cadena lateral  adherida al péptido  es requerida para el agonismo completo del GSHR. La acilación de la grelina ocurre antes de su secreción y es catalizada por la enzima grelina O-aciltransferasa (GOAT).  La grelina acilada (AG) tiene potentes efectos orexigénicos y adipogénicos que son mediados a través  del GHSR localizado en el sistema nervioso central. Además de su expresión en áreas  que regulan la homeostasis energética,  la grelina y su receptor son expresados en las células de los islotes pancreáticos, lo que sugiere que  puede tener acción paracrina o autocrina en el páncreas.  El rol biológico de la grelina des-acilada (dAG) ha sido cuestionado debido a la carencia de un receptor conocido. Sin embargo, la evidencia acumulada  sugiere  que tanto la dAG como la AG tienen acción glucorreguladora en diferentes especies. El sistema grelina consiste de dAG, AG, GSHR y GOAT. 

La grelina y el GSHR son expresados en los islotes pancreáticos   de humanos, ratas y ratones desde la gestación temprana  hasta la vida adulta. La grelina   es expresada en células α, células β y  células ε. La presencia de un alto número de células ε, que expresan grelina,  en los islotes embrionarios sugiere que podrían  modular la secreción de otras hormonas pancreáticas para prevenir la hipoglucemia en el período fetal. Más aún, la presencia de GOAT en el páncreas fetal  sugiere que la acilación de grelina  puede ocurrir en las células pancreáticas.  En roedores, la expresión pancreática de grelina es más alta antes del nacimiento y disminuye lentamente después del nacimiento, mientras que la expresión gástrica del gen de grelina aumenta rápidamente después del nacimiento y disminuye lentamente  con la edad. Estos datos sugieren  que la grelina  pancreática tiene  un rol más predomínate  en la regulación del metabolismo de la glucosa  en los primeros estadios de la vida. En las células β del páncreas, la AG actúa a través  de la señal Gα12 para reducir la acumulación  de AMPc  y por consiguiente inhibir la secreción de insulina. Por otra parte, las condiciones que alteran  los niveles circulantes de AG,  como el ayuno y la alimentación, pueden modular el efecto  de la AG sobre la secreción de insulina a través de la interacción de la AG  con la somatostatina.  Además de regular la secreción de insulina, la AG incrementa la secreción de glucagón. Este efecto es mediado, en parte,  a través del aumento  intracelular de Ca2+. La dAG fue caracterizada inicialmente  como un producto inactivo de la secreción y degradación de la grelina debido a que no actúa como un agonista completo del GSHR. Sin embargo, a pesar de esta caracterización inicial, varios estudios han reportado acciones de la dAG sobre los islotes pancreáticos independientes de GSHR. Por ejemplo, la dAG promueve la secreción de insulina en células HIT-T15 que carecen  de GHSR. También hay evidencia de que la dAG  sola no regula la función de las células de los islotes pancreáticos sino que actúa  antagonizando  la acción inhibitoria de la AG sobre la secreción de insulina. El receptor que media esta acción de la dAG es aún desconocido y aunque  se acepta mayoritariamente que la dAG  no se une ni activa  al GSHR, hay estudios  que demuestran que la dAG  puede actuar como agonista completo  del GSHR humano en concentraciones del rango nanomolar  a micromolar. 

El efecto de la AG sobre los niveles de glucosa e insulina en ayunas en humanos es aun materia de debate. Algunos investigadores no han encontrado cambios mientras otros  han reportado que la AG incrementa la glucemia y disminuye los niveles plasmáticos de insulina.  La infusión de concentraciones fisiológicas  de AG atenúa la secreción de insulina  sin alterar la sensibilidad de los tejidos a la insulina. En condiciones de clamp hiperinsulinemico-euglucémico, la AG regula la acción de la insulina en los tejidos periféricos. Por otra parte, la administración aguda de dosis fisiológicas y farmacológicas  de AG inhibe la secreción de insulina inducida por glucosa, pero se requieren  dosis suprafisiológicas para disminuir la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad de los tejidos  a la insulina. Los efectos a largo plazo de la AG sobre el metabolismo d ela glucosa no están bien definidos. 

Los efectos de la dAG sobre el metabolismo de la glucosa en humanos  no han sido  estudiados extensamente y la literatura  sobre la acción de la dAG en humanos es muy inconsistente y puede depender de las dosis utilizadas, las poblaciones de sujetos estudiadas y el tiempo de infusión. Durante la infusión i.v. la AG es des-acilada a dAG, lo cual es importante tener presente para entender las posibles acciones de la dAG. También es importante saber que la dAG tiene una tasa de aclaramiento más lenta que la AG. La administración aguda de dAG en sujetos sanos no altera los niveles de glucosa e insulina en ayunas, mientras que cuando es co-administrada con AG, la dAG actúa  aboliendo la acción inhibitoria  de la AG  sobre los niveles de insulina. Los efectos a largo plazo de la dAG y cómo interactúa  con la AG para regular el metabolismo de la glucosa  son temas que requieren más investigación.

Los niveles endógenos de grelina aumentan durante el ayuno o la restricción calórica. Más aún, la grelina exógena estimula la secreción  de las cuatro hormonas contrarreguladoras  de la insulina (hormona de crecimiento, cortisol, adrenalina  y glucagón)  y por lo tanto ha sido implicada  en el mantenimiento  de la glucemia en los estados de balance energético negativo. Por otra parte, la grelina, además  de los efectos directos, puede suprimir indirectamente la secreción de insulina vía señal neural.  El GHSR ha sido identificado  en neuronas parasimpáticas preganglionares  y en el tallo cerebral donde la grelina  activa rutas que controlan  la actividad nerviosa simpática y parasimpática.  Para muchos de los efectos fisiológicos de la AG se requiere de un nervio vago intacto.  En humanos, la administración de AG incrementa los niveles plasmáticos de adrenalina, lo que sugiere que  la AG media  una respuesta simpática que podría afectar  la secreción pancreática de insulina. En contraposición con la administración periférica, la administración i.c.v.  de AG incrementa los niveles de insulina en ayunas en roedores. Los mecanismos centrales  que median la acción estimuladora   de la AG sobre la secreción de insulina no han sido identificados.  Más aún, no está claro porque la AG tiene una acción inhibitoria sobre la secreción de insulina en la periferia, mientras ejerce una acción estimuladora cuando  es administrada centralmente. Con relación a los efectos centrales de la dAG sobre la homeostasis de la glucosa, los datos son muy limitados. Un estudio reciente reporta que la administración i.c.v.  de dAG en ratones incrementa la secreción de insulina a través de un mecanismo dependiente de GHSR. 

La liberación postprandial de péptido glucagonoide 1 (GLP1) estimula la secreción de insulina a través del incremento de los niveles de AMPc y Ca2+ en las células β del páncreas. La AG inhibe la secreción de insulina porque suprime el incremento intracelular de Ca2+  inducido por la glucosa. Por tanto, se ha propuesto  que la AG puede  contrarrestar la acción  estimuladora del GLP1 sobre la secreción de insulina. La relevancia clínica de este hallazgo  fue examinada en un estudio del síndrome de Prader-Willi, una enfermedad congénita  asociada con hiperfagia, diabetes mellitus tipo 2 y niveles elevados de grelina. En sujetos sanos, la administración de grelina acelera el vaciamiento gástrico e incrementa la secreción de GLP1 al ingerir comida. Estos datos sugieren  que el GLP1 y la grelina interactúan entre sí a nivel del páncreas para regular la función de las células de los islotes.

La cirugía bariátrica  es de las maneras más efectivas maneras de reducir peso corporal y mejorar el metabolismo de la glucosa  en sujetos obesos. Los estudios comparativos de los dos procedimientos bariátricos  más comunes: el “bypas” gástrico  y la gastrectomía vertical han proporcionado resultados  similares con ambos procedimientos. Los dos procedimientos producen similares beneficios metabólicos a través de rearreglos muy diferentes de la anatomía gastrointestinal. Los estudios con roedores y humanos han demostrado  que ambos procedimientos quirúrgicos producen una mejoría del control glucémico, la cual ocurre  antes de la reducción significativa en el peso corporal y la adiposidad, lo que sugiere  que además de la pérdida de peso hay otros factores involucrados.  Una característica común de los dos procedimientos  es que previenen  el contacto de los nutrientes con las células productoras de grelina en el estómago. Diversos estudios  han reportado una reducción de 20-30%  en los niveles circulantes de grelina en ayunas en los pacientes con gastrectomía vertical, los cuales,  además de la mejoría  en el metabolismo de la glucosa, tienen reducción del peso corporal y de la adiposidad. 

En conclusión, las dos isoformas de la grelina en la circulación  tienen acciones distintas en el metabolismo d ela glucosa. La mayoría de reportes  demuestran que la AG tiene un efecto inhibitorio  sobre la secreción de insulina y la captación de glucosa cuando es administrada periféricamente. Los efectos de la dAG  sobre la función de las células β  son menos claros. Algunos estudios  sugieren que la dAG  no tiene efecto, mientras otros indican  que la dAG puede estimular la secreción de insulina  y mejorar la tolerancia a la glucosa.  Los principales efectos de la grelina están relacionados  con mecanismos   protectores contra el ayuno: acción orexigénica que promueve la ingesta de alimentos, estimulación de la secreción de hormona de crecimiento para promover la lipólisis y restricción de la captación  periférica de glucosa; así como  inhibición de la secreción de insulina para prevenir la hipoglucemia. 

Fuente: Heppner KM y Tong J (2014). Regulation of glucose metabolism by the ghrelin system: multiple players and multiple actions.  European Journal of Endocrinology 171: R21-R32.  

Regulación metabólica de la secreción de insulina

En las células β del páncreas endocrino la exocitosis de insulina es un proceso altamente controlado y muchos factores promueven activamente la liberación de insulina. Normalmente, los carbohidratos son la fuente primaria de combustible en los alimentos y la glucosa es el principal secretagogo  de insulina. Los modelos tradicionales de la exocitosis de insulina se basan en el incremento de la relación ATP/ADP  como consecuencia del elevado metabolismo de glucosa en la célula β del páncreas. El incremento de la glucólisis y del ciclo de Krebs resulta en una elevada generación de ATP en las mitocondrias. La aumentada relación ATP/ADP induce (a) la despolarización  de la membrana plasmática de la célula β por el cierre de  canales de K+ sensibles a ATP (KATP), y (b) la apertura de canales de Ca2+ dependientes de voltaje. La entrada de Ca2+ a la célula β provoca la salida de insulina a través de la fusión con la membrana plasmática del pool de vesículas, de liberación rápida, que contienen la insulina. Este mecanismo de liberación de insulina dependiente de KATP es el responsable  de la primera fase de la respuesta secretora de  insulina que dura entre 5 y 10 minutos, pero la segunda fase de liberación, más sostenida (30-60 minutos), depende  del metabolismo mitocondrial, la generación de factores de acoplamiento y la entrada de Ca2+. Conocido como secreción de insulina independiente de KATP, este mecanismo es iniciado por intermediarios del ciclo de Krebs y sus productos asociados (anaplerosis), la señal fosfolipasa C/proteína quinasa C, alteraciones en los niveles intracelulares de lípidos  y/o elevación de los niveles de AMPc, los cuales, en conjunto, aumentan los niveles citoplasmáticos de Ca2+ y la exocitosis de insulina. 

La célula β está diseñada para liberar insulina  cuando es estimulada por los nutrientes de la dieta, sobre todo por la glucosa. Las adaptaciones en la célula β que permiten el monitoreo continuo de la carga plasmática de glucosa están acopladas al metabolismo oxidativo y anaplerótico, lo cual transduce la elevada señal de los nutrientes  y maximiza la generación de ATP para la exocitosis de insulina.  Esto incluye la capacidad para “sensar” glucosa en el rango fisiológico con transportadores  de glucosa de alta Km y la enzima glucoquinasa, la reducida expresión  de la enzima  lactato deshidrogenasa, la alta expresión de los mecanismos redox para regenerar equivalentes reductores  y la aumentada actividad  de las enzimas  piruvato deshidrogenasa y  piruvato carboxilasa, lo cual asegura un metabolismo oxidativo eficiente  en presencia  de alta concentración de glucosa. 

La entrada de glucosa en la célula β es regulada en la membrana plasmática por proteínas transportadoras (GLUT1 en humanos, GLUT2 en roedores))  independientes  de insulina. La Km de GLUT1 y GLUT2 por la glucosa es alta (6 y 11 mM, respectivamente), lo que indica que ellos son activos sólo con altas concentraciones extracelulares de glucosa, como las observadas en condiciones postprandiales.  Una vez captada la glucosa, su degradación glucolítica a piruvato genera ATP, el cual es un factor importante en el acoplamiento estímulo-secreción. La glucoquinasa es una sofisticada enzima hexoquinasa que también actúa como sensor  de glucosa y tiene una alta Km por la glucosa (6mM). Esta enzima, a diferencia de otras hexoquinasas, no es inhibida por su producto, glucosa -6-fosfato, y mantiene  una alta actividad  en presencia de concentraciones elevadas de glucosa, acoplando el estímulo (carbohidratos)  a la secreción de insulina.  Los intermediarios glucolíticos pueden impactar la secreción de insulina. La formación de glicerol-3-fosfato  a partir de fructosa 1,6-bifosfato puede aumentar  el ciclo glicerolípido/ácido graso esterificado, el cual promueve  la secreción de insulina a través de la generación  de moléculas de señalización  como acilCoA de cadena larga y diacilglicerol. Más aún, el glicerol-3-fosfato puede ser convertido a dihidroacetona fosfato por la enzima mitocondrial glicerol-3-fosfato deshidrogenasa, lo cual genera FADH2 y contribuye  a la producción de ATP.

Las células β del páncreas expresan bajos niveles de deshidrogenasa láctica por lo que generalmente reciclan NAD+  a través de rutas mitocondriales redox (NADH/NADPH) como piruvato/malato y piruvato/citrato. Un aspecto central de estas operaciones es la producción de oxaloacetato  a partir de piruvato por la enzima piruvato carboxilasa.  En las mitocondrias el oxaloacetato es convertido por la deshidrogenasa málica  en malato, el cual pasa al citosol.  En el citosol, la enzima málica 1 regenera el piruvato a partir  del malato al tiempo que crea NAPDH. El piruvato puede re-entrar a la mitocondria para continuar el proceso, generando más NADH e incrementando los niveles de ATP. Alternativamente, el oxaloacetato puede ser condensado con acetilCoA para formar citrato, el cual es traslocado al citosol. En el citosol el citrato es convertido nuevamente en oxaloacetato y acetil CoA y la enzima málica 1 genera NADPH como se ha descrito anteriormente, mientras tanto la acetil CoA  promueve la acumulación  de ácidos grasos no esterificados,  a través de la formación de malonil CoA por acción  de la acetil CoA carboxilasa, y la secreción de inulina.

Otra ruta redox que regula la regeneración de equivalentes reductores y por consiguiente la producción de ATP en las células β es la malato/aspartato. En el citosol, la enzima malato deshidrogenasa  convierte al oxaloacetato en malato y NAD+, el malato entra a la mitocondria vía malato/2-oxoglutarato y es oxidado  para generar de nuevo oxaloacetato por la enzima malato deshidrogenasa mitocondrial, mientras el NAD+ es reducido a NADH.  El oxaloacetato mitocondrial, en presencia de glutamato, puede ser  transaminado  para generar aspartato, el cual pasa al citosol  a través del transportador aspartato/glutamato, Aralar 1. La ausencia de este transportador  disminuye en un 25% la secreción de insulina. 

Estudios recientes  reportan que las células β expresan receptores de carbohidratos que pueden activar directamente factores que regulan la secreción de insulina. Las células β MIN6 de ratones  expresan receptores gustativos TIR2 (TAS1R2) y TIR3 (TAS1R3), los cuales normalmente son expresados en la lengua y en células neuroendocrinas del tracto gastrointestinal. Las células β MIN6  son capaces de responder  a una variedad  agonistas de receptores de carbohidratos, como la sucralosa,  y aumentar la secreción de insulina. Más aún, existe evidencia que otros edulcorantes artificiales pueden modular la secreción de insulina  en estas células a través de alteraciones  en los niveles de Ca2+ y/o AMPc.  Aunque sin aclararse completamente, estos datos implican  un rol directo  de los receptores acoplados a proteína G y la ruta de señalización disparada por estos receptores  en la regulación de la secreción de insulina en las células β. 

Los aminoácidos como nutrientes son moduladores claves  de la secreción de insulina. Ellos pueden ejercer efectos positivos y/o negativos  sobre la liberación de insulina dependiendo del tipo, la duración  de exposición y la concentración del aminoácido. Sin embargo, administrados solos y en concentraciones fisiológicas, los aminoácidos no modulan la secreción de insulina; pero en combinaciones específicas y en concentraciones fisiológicas, o individualmente en concentraciones elevadas, pueden aumentar la secreción de inulina. Los aminoácidos regulan las rutas de la secreción de insulina: (1) actuando como sustratos para el ciclo de Krebs  y/o rutas redox con la consiguiente generación de ATP, (2)  a través  de la despolarización directa de la membrana plasmática por el transporte de aminoácidos cargados positivamente  mediante  transportadores específicos,  (3) a través de la despolarización de la membrana plasmática como resultado del co-transporte con iones Na+. La glutamina es el aminoácido más abundante en la sangre y los líquidos extracelulares y es consumida rápidamente por muchos tipos de células incluyendo a las células β del páncreas. Sin embargo, la glutamina cuando es administrada sola no incrementa la exocitosis de insulina, lo que sugiere que la alta demanda y captación de glutamina  por las células β es esencial para otros procesos celulares, posiblemente para síntesis de proteínas, pirimidina y purinas. La glutamina cuando es administrada  en combinación con leucina incrementa la exocitosis de insulina  a través de la activación de la enzima glutamato deshidrogenasa y la entrada de carbonos  de la glutamina  en el ciclo de Krebs, lo cual aumenta la formación de equivalentes reductores y la activación de proteínas transportadoras en las mitocondrias. La producción de glutamato a partir de glutamina puede contribuir a la defensa anti-oxidante de la célula β con la entrada en el ciclo γ-glutamil y la consiguiente síntesis de glutation. El glutamato también puede mediar directamente la secreción de insulina, pero los mecanismos exactos  no son suficientemente claros. Por otra parte, el glutamato puede acumularse en las vesículas que contiene insulina y, potencialmente, ser liberado durante la exocitosis de insulina. El glutamato liberado de esta manera puede influir en la activación del receptor de glutamato en la célula β. Adicionalmente, el glutamato puede regular la secreción de glucagón  en las células α del páncreas a través de mecanismos paracrinos.  

Los aminoácidos alanina y arginina también estimulan significativamente la secreción de inulina. El mecanismo  de acción  de la secreción de insulina inducida por alanina es multifactorial e incluye la conversión  a piruvato, glutamato, aspartato y lactato. La secreción de insulina inducida por arginina depende  de cambios en el potencial de la membrana plasmática que permiten la apertura de canales de Ca2+, la entrada del ión a la célula y la exocitosis de insulina. La arginina, un aminoácido cargado positivamente, entra en la célula β a través del transportador electrogénico  mCAT2A causando la despolarización directa  de la membrana plasmática. La arginina, en concentraciones fisiológicas, tiene un rol citoprotector y atenúa  la apoptosis  en las células β. Esto es facilitado por la conversión de arginina en glutamato, lo cual aumenta los niveles de antioxidantes.  Sin embargo, se han reportado efectos negativos  de  la alanina en altas concentraciones por el incremento de la actividad de la sintetasa de óxido nítrico inducible, lo cual puede ser perjudicial para la célula β si las defensas antioxidantes  son bajas.  Los aminoácidos de cadena ramificada como leucina, isoleucina y valina también influyen en la exocitosis de insulina. Sin embargo, los mecanismos precisos  de este efecto positivo no son completamente entendidos, aparentemente involucran síntesis  de proteínas, incremento de la anaplerosis  y, en el caso de la leucina, aumento de la activación alostérica de  la glutamato deshidrogenasa, lo  que permite incrementar la actividad del ciclo de Krebs en la célula β.

Los lípidos y los ácidos grasos no esterificados son cruciales para la función de la célula β y la liberación de insulina. En presencia de suficientes nutrientes, los ácidos grasos no esterificados  pueden influir en la secreción de insulina por tres mecanismos metabólicos: (1) la señal metabólica ciclo de Krebs/ malonil-CoA, (2) el ciclo glicerolípidos/ácidos grasos no esterificados, (3) la activación directa  de receptores acoplados a proteína G. La señal metabólica ciclo de Krebs/ malonil CoA  está  íntimamente relacionada con la regulación de la β-oxidación. En presencia de ácidos grasos no esterificados y exceso de carbohidratos, la actividad  de la carnitina palmitoiltransferasa es inhibida directamente  por la formación de malonil-CoA  a partir de intermediarios del ciclo de Krebs. La posterior acumulación de lípidos en el citosol puede aumentar la secreción de insulina por: (1) alteración de la actividad  de canales iónicos, (2) aumento de la entrada de Ca2+, (3) generación de lípidos insulinotrópicos incluyendo al diacilglicerol y CoA de cadena larga, (4) aumento de la interacción de las vesículas de insulina con la membrana plasmática. El ciclo glicerolípidos/ácidos grasos no esterificados es un punto de convergencia del metabolismo de la glucosa y de los ácidos grasos no esterificados. La formación de glicerol-3-fosfato a partir de la glucosa y la generación de ácidos grasos no esterificados y glicerolípidos por la lipólisis amplifican la respuesta secretoria de insulina  en condiciones de glucosa elevada. Los lípidos también aumentan la secreción de insulina a través de la activación de receptores acoplados a proteína G que son altamente expresados en las células β. Las isoformas GPR40, GPR41, GPR119 y GPR 120 son importantes en la fisiología de la célula β y su deficiencia o la Las isoformas GPR40, GPR41, GPR119 y GPR 120 son importantes en la fisiología de la célula β y su deficiencia o la disminución de sus niveles  disminuyen la secreción de insulina inducida por ácidos grasos no esterificados. 

Los efectos insulinotrópicos de los ácidos grasos no esterificados  dependen del tipo de lípido, el nivel de saturación y la longitud  de la cadena de carbonos.  Los ácidos palmítico y estearico, ácidos grasos no esterificados saturados   pueden disminuir crónicamente la secreción de insulina, mientras que los ácidos grasos no esterificados insaturados como el oleico y el araquidónico aumentan la secreción de insulina.  Sin embargo, la exposición prolongada de la célula β a elevados niveles circulantes  de lípidos altera la oxidación de la glucosa, lo cual provoca   incremento de  la relación AMP/ATP y activación de la AMPK. En este escenario, la AMPK funciona para promover la oxidación de ácidos grasos y evita sus efectos tóxicos pero  con el costo de la disminución de la secreción de insulina.  Esto es particularmente importante cuando están presentes altos niveles de glucosa y de lípidos simultáneamente.  La inhibición de la actividad de la AMPK  produce acumulación  de lípidos en el citosol  y esto puede promover lipotoxicidad   por la inducción de estrés en el retículo endoplasmático y la formación de ceramidas, las cuales tiene  un mecanismo pro-apoptosis en la célula β. La acumulación intracelular crónica de lípidos, particularmente en presencia de altos niveles de glucosa, tiene efectos perjudiciales para las células β a través de la excesiva generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) por el aumentado recambio de los metabolitos del ciclo de Krebs. El exceso de ROS puede activar rutas claves de la inflamación, un mediador importante de la disfunción de las células β. 

En conclusión, los carbohidratos, los lípidos y los aminoácidos juegan un rol importante  en la regulación de la secreción de insulina. La célula β de los islotes pancreáticos es un tipo de célula diseñado para acoplar el metabolismo de carbohidratos, lípidos y aminoácidos  con los mecanismos secretorios de insulina,  de manera que la liberación de insulina ocurra en los tiempos apropiados para asegurar la eficiente captación  y almacenamiento de nutrientes en los tejidos. Sin embargo, la exposición crónica a altas concentraciones de nutrientes resulta en un metabolismo alterado que impacta negativamente sobre la exocitosis y la acción de la insulina y que puede conducir al desarrollo de diabetes mellitus.   

Fuente: Newsholme P et al (2014). Nutrient regulation of insulin secretion and action. Journal of Endocrinology 221: R105-R120.

Acciones de la insulina en el cerebro

Los efectos biológicos de la insulina  y los péptidos IGF-1 e IGF-2 son mediados a través de dos receptores tirosina quinasa, el receptor de insulina (IR) y el receptor IGF-1 (IGF-1R).  Ambos receptores son expresados en el cerebro. En el ratón, la mayor expresión de IR está en el bulbo olfatorio, seguido por la corteza  cerebral, el hipocampo, el hipotálamo y el cerebelo. En cambio, el IGF-1R tiene su mayor expresión  en la corteza cerebral, el  hipocampo y el tálamo.  Estos dos receptores tienen funciones fisiológicas diferentes en el cerebro, los ratones con daño genético  de IR tienen  cerebro con tamaño y desarrollo normal, pero exhiben fenotipos metabólicos, incluyendo  obesidad y resistencia a la insulina, mientras que los ratones con daño en el IGF-1R  tienen reducción de tamaño cerebral, retardo  de crecimiento generalizado  y cambios conductuales. Por otra parte, a diferencia de los tejidos periféricos, el cerebro expresa predominantemente la isoforma A del IR, el cual tiene  una mayor afinidad  por el IGF-2.  En el cerebro, como ocurre en los tejidos periféricos,  IR e IGF-1R pueden  existir como heterodímeros, lo cual favorece la respuesta del IGF-1 sobre  la de  insulina.  Los dos receptores usan una maquinaria de señalización intracelular similar y todos los componentes principales  de esa maquinaria presentes en los tejidos periféricos se encuentran también en el cerebro.  Una de las principales rutas de señalización  es la cascada PI3K/Akt, la cual a su  vez dispara  múltiples rutas como  mTORC1, GSK3β y la familia de factores de transcripción FOXO. Estas rutas  de señalización  juegan roles importantes  en la función cerebral normal. Por ejemplo, la síntesis de proteínas mediada por el mTORC1 es importante para la plasticidad sináptica y la regulación de la autofagia, un mecanismo mayor de degradación de proteínas y organelos dañados en las neuronas. El GSK3β regula múltiples aspectos  de la función neuronal como la proliferación de células progenitoras, la polaridad neuronal y la neuroplasticidad.  El GSK3β también puede fosforilar proteínas tau, un proceso involucrado en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. La insulina estimula la fosforilación  del GSK3β y esto reduce su actividad enzimática. La proteína FOXO  juega diversos  e importantes roles  en el sistema nervioso central incluyendo  el control de la homeostasis energética y la sensibilidad a la leptina.  La señal insulina/IGF-1  también activa  la cascada Grb2-SOS-Ras-MAPK, la cual juega un rol directo en la proliferación, diferenciación, expresión de genes  y reorganización del citoesqueleto. Esta ruta también contribuye a la función normal y a la supervivencia de las neuronas. 

Aunque la presencia de insulina en el líquido cerebroespinal está bien documentada, el origen de la insulina cerebral es controversial. Los niveles de insulina en líquido cerebroespinal son aproximadamente 25%  de los valores sanguíneos e incrementan proporcionalmente después de las comidas o con infusión  periférica de insulina, lo cual sugiere que una fracción de insulina plasmática  atraviesa la barrera hemato-encefálica  por un proceso de transporte saturable, posiblemente mediante el IR presente en el endotelio vascular. Por otra parte, hay regiones cerebrales, como el hipotálamo,  que carecen de una barrera efectiva y permiten un acceso más rápido  de la insulina.  Si la insulina puede también ser sintetizada  localmente en el cerebro es aún materia  de debate. Algunos experimentos in vitro  han demostrado que la insulina puede ser  sintetizada y secretada  por neuronas del sistema nervioso central. Sin embargo, no existe evidencia definitiva  que demuestre que la síntesis de insulina en el cerebro de roedores  o humanos es fisiológicamente importante, aunque algunos trabajos sugieren que la producción local de insulina podría ser importante para efectos específicos en determinadas  regiones cerebrales. 

Los efectos mejor estudiados  de la insulina en el cerebro son los relacionados con la ingesta de alimentos  y el gasto de energía.  La insulina disminuye la ingesta de alimentos a través de la reducción de la expresión  de dos neuropéptidos  orexigénicos, el neuropéptido Y (NPY) y el péptido relacionado con el Agouti (AgRP) y por el incremento  de la expresión de dos neuropéptidos anorexigénicos, la proopiomelanocortina (POMC)  y el transcripto regulado por cocaína y anfetamina (CART) en el núcleo arcuato, lo cual resulta en el incremento de la actividad  de la hormona estimulante de melanocitos α (α-MSH) sobre  las neuronas MCH (melanin-concentrating hormone) en el núcleo paraventricular.  Este efecto anorexigénico de la insulina  es, al menos en parte, resultado  de la activación dependiente   de PI3K de canales de potasio en las neuronas del hipotálamo, lo cual hiperpolariza e inactiva  a las neuronas AgRP.  La acción de la insulina en el cerebro también está asociada  con alteraciones en la función  cognitiva. Los pacientes con diabetes tipo 1  y tipo 2 tienen mayor riesgo de cambios conductuales y diminución de la función  cognitiva durante el envejecimiento y una mayor tasa  de enfermedad de Alzheimer.  

Los efectos de la insulina  difieren en las diferentes poblaciones neuronales. Por ejemplo,  la insulina reduce la actividad de las neuronas AgRP, pero incrementa la actividad  de las neuronas dopaminérgicas.  La insulina también regula  la transmisión  de los receptores NMDA en las neuronas del hipocampo  a través de la fosforilación  de las subunidades NR2A y NR2B y aparentemente dispara el reclutamiento  de receptores NMDA en las sinapsis excitatorias.   El aumento de la actividad de los receptores NMDA dependiente de insulina en los terminales postsinápticos  contribuye al desarrollo  de la potenciación de larga duración  en el hipocampo, una importante etapa del aprendizaje y la memoria.  Adicionalmente, la insulina dispara la endocitosis dependiente de clatrina de los receptores AMPA  a través de la ruta PI3K-PKC. Esta disminución de la actividad  de receptores AMPA en las sinapsis excitatorias juega un rol en la depresión de larga duración inducida por insulina, la cual es considerada esencial para la consolidación y flexibilidad de la memoria.  Estudios  recientes han demostrado  que los IRs  regulan la actividad del receptor tipo A del GABA  en neuronas del hipocampo y por lo tanto también  regulan la actividad  de las sinapsis inhibitorias. Más aún, la insulina puede regular la plasticidad estructural  en el cerebro, incluyendo el número de sinapsis, la plasticidad dendrítica y la función del circuito visual. Todos estos datos proporcionan  mecanismos moleculares  que apoyan los efectos positivos  de la insulina en la función cerebral y la conducta.  La expresión y acción  del IR en el sistema nervioso central  no se limita a las neuronas  sino que también ocurre en las células gliales. Aunque este aspecto específico  de la acción de la insulina  ha recibido poca atención, estudios experimentales reportan que la insulina estimula la proliferación, la expresión de receptores de glutamato y genes de la biosíntesis de colesterol en las células gliales,  lo que indica que estas células son sensibles a la insulina. Las células gliales, especialmente los astrocitos, son consideradas los principales suplidores de energía  para las neuronas. Más aún, los astrocitos juegan roles claves  en la regulación  del microambiente  de las sinapsis. 

Los experimentos  de manipulación de los niveles de inulina o IR en el cerebro han demostrado un rol de la señal central de la insulina en la regulación  de varios tejidos periféricos.  Por ejemplo,  la supresión de la producción de glucosa en el hígado (gluconeogénesis)  es regulada por la insulina tanto a nivel hepático como cerebral. La inactivación genética de los IRs en estos tejidos causa la pérdida  de la supresión  -dependiente de insulina- de la producción hepática de glucosa. En el cerebro, esto parece involucrar específicamente  a los IRs  de las neuronas AgRP. La acción de la insulina en el cerebro también suprime la gluconeogénesis   a través de la estimulación de la fosforilación  de las tirosinas de las proteínas STAT3 en el hígado. Esto resulta en un incremento  de la producción hepática de  interleucina 6 (IL6), la cual  inhibe la producción hepática de glucosa, contribuyendo al control cerebro-hígado de la gluconeogénesis.  La inyección de insulina en el sistema nervioso central  incrementa la sensibilidad a esta hormona en el hígado y esto ocurre a través de rutas centrales que involucran  a la PI3K y a canales  de potasio dependientes de ATP. La administración de insulina en el cerebro también  promueve la lipogénesis  y la acumulación periférica de grasa. La acción de la insulina en el cerebro también modula  la respuesta contra reguladora  a la hipoglucemia. Sin embargo, la acción de la insulina en el cerebro no parece afectar  la captación de glucosa  en músculo esquelético o tejido adiposo. 

La insulina en el cerebro también impacta el control de la temperatura corporal. La inyección de insulina o IGF-1 en el área preóptica puede activar  al tejido adiposo marrón  e inducir hipertermia. Este efecto se pierde en los ratones NIRKO, lo que indica que es mediado por el IR. Es bien conocido que los ratones NIRKO tienen alterada la respuesta  a la exposición al frío. En humanos, la administración intranasal  de insulina aumenta la termogénesis posprandial.

La resistencia a la insulina está asociada con alteraciones en la reproducción femenina y es una característica central  en la patogénesis del síndrome de ovarios poliquisticos.  Por otra parte, la obesidad central está asociada con resistencia a la insulina y desordenes menstruales, lo que indica que los desordenes metabólicos pueden afectar la fertilidad. La mejor evidencia de que la insulina en el cerebro tiene un efecto directo sobre la función reproductiva proviene de los ratones NIRKO, los cuales presentan hipogonadismo hipotalámico en ambos sexos con reducción de la fertilidad. 

Una variedad de estudios han demostrado una asociación entre enfermedad de Alzheimer y disminución de la señal insulina en el sistema nervioso central. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer exhiben  reducida expresión  y activación  de IR, IGF-1R y proteínas IRS-1 en el cerebro, particularmente en hipocampo e hipotálamo con aumento de la fosforilación de IRS-1, lo cual generalmente  es considerado como inhibitorio. Ellos también presentan menores concentraciones  de insulina en líquido cerebro-espinal, pero mayores concentraciones en plasma, lo cual sugiere una acción reducida de la insulina en el sistema nervioso central. La resistencia a la insulina en el cerebro también está asociada con enfermedad de Parkinson. Los pacientes con diabetes tipo 2 exhiben una tasa  de enfermedad de Parkinson que es casi el doble  en comparación con sujetos controles. Estos pacientes tienen reducida expresión  de IRs, IGF-1Rs y sus ligandos endógenos en varias regiones del cerebro. Entonces, el incremento  de enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson  que se observa en personas de edad avanzada  es manejado, al menos en parte, por la disminución relacionada con la  edad en las concentraciones de IGF-1 e insulina y en  la expresión de sus receptores.

Múltiples estudios han demostrado una asociación entre depresión y diabetes tipo 1 y tipo 2. El mecanismo por el cual la diabetes puede influir en la depresión  no está claro pero  podría estar relacionado  con los efectos de la insulina sobre la neurotransmisión dopaminérgica y serotoninérgica,  así como  también a efectos indirectos relacionados con la resistencia a la insulina  como inflamación e incremento de la producción de citoquinas. Varias áreas cerebrales han sido implicadas  en la patogénesis de la depresión, incluyendo la corteza prefrontal, el núcleo acumbens, el cuerpo estriado, la amígdala y los núcleos del rafe. Todas ellas son áreas del cerebro que expresan  IR. La insulina  modula los sistemas dopaminérgico y serotoninérgico, los cuales   juegan un rol importante en la depresión. La insulina  disminuye la actividad de la monoamina oxidasa, la enzima responsable de degradar serotonina y dopamina y, por lo tanto, incrementa la actividad  de estos sistemas en el cerebro.  

Los estudios en mamíferos sugieren que el IR y el IGF-1R pueden tener efectos  sobre la longevidad, pero la relación es compleja, pues la lesión o hipofunción de alguno de estos receptores  afecta profundamente el crecimiento y la fisiología, lo que hace difícil  establecer algún efecto directo sobre el envejecimiento. La evidencia más directa   que indica que la señal central de  insulina  y/o IGF-1 puede extender el tiempo de vida proviene de estudios en ratones  que carecen de IRS-2 en el cerebro.

En conclusión, la insulina es un factor homeostático clave  en el cerebro, su acción  a través de IR e IGF-1R mantiene la salud del cerebro y modula el metabolismo sistémico, incluyendo la regulación del apetito, la función reproductiva, la temperatura corporal, la masa de tejido adiposo, la producción hepática de glucosa y la respuesta a la hipoglucemia.  Por otra parte, la acción de la insulina en el cerebro puede alterar de múltiples maneras la función neuronas y glias y modificar la patogénesis de enfer  medades neurodegenerativas. 

Fuente: Kleinridders A et al (2014). Insulin action in brain regulates systemic metabolism and brain function.  Diabetes 63: 2232-2243.