Regulación del metabolismo de la glucosa por el sistema  grelina

La grelina es un péptido de 28 aminoácidos secretado principalmente por las células X/A del estómago y que fue descubierto como ligando endógeno del receptor  de secretagogo de hormona del crecimiento (GSHR). La molécula de grelina posee una modificación post-translacional  donde un ácido n-octanoico  es esterificado en el residuo serina 3 del péptido, la presencia de un ácido graso en la cadena lateral  adherida al péptido  es requerida para el agonismo completo del GSHR. La acilación de la grelina ocurre antes de su secreción y es catalizada por la enzima grelina O-aciltransferasa (GOAT).  La grelina acilada (AG) tiene potentes efectos orexigénicos y adipogénicos que son mediados a través  del GHSR localizado en el sistema nervioso central. Además de su expresión en áreas  que regulan la homeostasis energética,  la grelina y su receptor son expresados en las células de los islotes pancreáticos, lo que sugiere que  puede tener acción paracrina o autocrina en el páncreas.  El rol biológico de la grelina des-acilada (dAG) ha sido cuestionado debido a la carencia de un receptor conocido. Sin embargo, la evidencia acumulada  sugiere  que tanto la dAG como la AG tienen acción glucorreguladora en diferentes especies. El sistema grelina consiste de dAG, AG, GSHR y GOAT. 

La grelina y el GSHR son expresados en los islotes pancreáticos   de humanos, ratas y ratones desde la gestación temprana  hasta la vida adulta. La grelina   es expresada en células α, células β y  células ε. La presencia de un alto número de células ε, que expresan grelina,  en los islotes embrionarios sugiere que podrían  modular la secreción de otras hormonas pancreáticas para prevenir la hipoglucemia en el período fetal. Más aún, la presencia de GOAT en el páncreas fetal  sugiere que la acilación de grelina  puede ocurrir en las células pancreáticas.  En roedores, la expresión pancreática de grelina es más alta antes del nacimiento y disminuye lentamente después del nacimiento, mientras que la expresión gástrica del gen de grelina aumenta rápidamente después del nacimiento y disminuye lentamente  con la edad. Estos datos sugieren  que la grelina  pancreática tiene  un rol más predomínate  en la regulación del metabolismo de la glucosa  en los primeros estadios de la vida. En las células β del páncreas, la AG actúa a través  de la señal Gα12 para reducir la acumulación  de AMPc  y por consiguiente inhibir la secreción de insulina. Por otra parte, las condiciones que alteran  los niveles circulantes de AG,  como el ayuno y la alimentación, pueden modular el efecto  de la AG sobre la secreción de insulina a través de la interacción de la AG  con la somatostatina.  Además de regular la secreción de insulina, la AG incrementa la secreción de glucagón. Este efecto es mediado, en parte,  a través del aumento  intracelular de Ca2+. La dAG fue caracterizada inicialmente  como un producto inactivo de la secreción y degradación de la grelina debido a que no actúa como un agonista completo del GSHR. Sin embargo, a pesar de esta caracterización inicial, varios estudios han reportado acciones de la dAG sobre los islotes pancreáticos independientes de GSHR. Por ejemplo, la dAG promueve la secreción de insulina en células HIT-T15 que carecen  de GHSR. También hay evidencia de que la dAG  sola no regula la función de las células de los islotes pancreáticos sino que actúa  antagonizando  la acción inhibitoria de la AG sobre la secreción de insulina. El receptor que media esta acción de la dAG es aún desconocido y aunque  se acepta mayoritariamente que la dAG  no se une ni activa  al GSHR, hay estudios  que demuestran que la dAG  puede actuar como agonista completo  del GSHR humano en concentraciones del rango nanomolar  a micromolar. 

El efecto de la AG sobre los niveles de glucosa e insulina en ayunas en humanos es aun materia de debate. Algunos investigadores no han encontrado cambios mientras otros  han reportado que la AG incrementa la glucemia y disminuye los niveles plasmáticos de insulina.  La infusión de concentraciones fisiológicas  de AG atenúa la secreción de insulina  sin alterar la sensibilidad de los tejidos a la insulina. En condiciones de clamp hiperinsulinemico-euglucémico, la AG regula la acción de la insulina en los tejidos periféricos. Por otra parte, la administración aguda de dosis fisiológicas y farmacológicas  de AG inhibe la secreción de insulina inducida por glucosa, pero se requieren  dosis suprafisiológicas para disminuir la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad de los tejidos  a la insulina. Los efectos a largo plazo de la AG sobre el metabolismo d ela glucosa no están bien definidos. 

Los efectos de la dAG sobre el metabolismo de la glucosa en humanos  no han sido  estudiados extensamente y la literatura  sobre la acción de la dAG en humanos es muy inconsistente y puede depender de las dosis utilizadas, las poblaciones de sujetos estudiadas y el tiempo de infusión. Durante la infusión i.v. la AG es des-acilada a dAG, lo cual es importante tener presente para entender las posibles acciones de la dAG. También es importante saber que la dAG tiene una tasa de aclaramiento más lenta que la AG. La administración aguda de dAG en sujetos sanos no altera los niveles de glucosa e insulina en ayunas, mientras que cuando es co-administrada con AG, la dAG actúa  aboliendo la acción inhibitoria  de la AG  sobre los niveles de insulina. Los efectos a largo plazo de la dAG y cómo interactúa  con la AG para regular el metabolismo de la glucosa  son temas que requieren más investigación.

Los niveles endógenos de grelina aumentan durante el ayuno o la restricción calórica. Más aún, la grelina exógena estimula la secreción  de las cuatro hormonas contrarreguladoras  de la insulina (hormona de crecimiento, cortisol, adrenalina  y glucagón)  y por lo tanto ha sido implicada  en el mantenimiento  de la glucemia en los estados de balance energético negativo. Por otra parte, la grelina, además  de los efectos directos, puede suprimir indirectamente la secreción de insulina vía señal neural.  El GHSR ha sido identificado  en neuronas parasimpáticas preganglionares  y en el tallo cerebral donde la grelina  activa rutas que controlan  la actividad nerviosa simpática y parasimpática.  Para muchos de los efectos fisiológicos de la AG se requiere de un nervio vago intacto.  En humanos, la administración de AG incrementa los niveles plasmáticos de adrenalina, lo que sugiere que  la AG media  una respuesta simpática que podría afectar  la secreción pancreática de insulina. En contraposición con la administración periférica, la administración i.c.v.  de AG incrementa los niveles de insulina en ayunas en roedores. Los mecanismos centrales  que median la acción estimuladora   de la AG sobre la secreción de insulina no han sido identificados.  Más aún, no está claro porque la AG tiene una acción inhibitoria sobre la secreción de insulina en la periferia, mientras ejerce una acción estimuladora cuando  es administrada centralmente. Con relación a los efectos centrales de la dAG sobre la homeostasis de la glucosa, los datos son muy limitados. Un estudio reciente reporta que la administración i.c.v.  de dAG en ratones incrementa la secreción de insulina a través de un mecanismo dependiente de GHSR. 

La liberación postprandial de péptido glucagonoide 1 (GLP1) estimula la secreción de insulina a través del incremento de los niveles de AMPc y Ca2+ en las células β del páncreas. La AG inhibe la secreción de insulina porque suprime el incremento intracelular de Ca2+  inducido por la glucosa. Por tanto, se ha propuesto  que la AG puede  contrarrestar la acción  estimuladora del GLP1 sobre la secreción de insulina. La relevancia clínica de este hallazgo  fue examinada en un estudio del síndrome de Prader-Willi, una enfermedad congénita  asociada con hiperfagia, diabetes mellitus tipo 2 y niveles elevados de grelina. En sujetos sanos, la administración de grelina acelera el vaciamiento gástrico e incrementa la secreción de GLP1 al ingerir comida. Estos datos sugieren  que el GLP1 y la grelina interactúan entre sí a nivel del páncreas para regular la función de las células de los islotes.

La cirugía bariátrica  es de las maneras más efectivas maneras de reducir peso corporal y mejorar el metabolismo de la glucosa  en sujetos obesos. Los estudios comparativos de los dos procedimientos bariátricos  más comunes: el “bypas” gástrico  y la gastrectomía vertical han proporcionado resultados  similares con ambos procedimientos. Los dos procedimientos producen similares beneficios metabólicos a través de rearreglos muy diferentes de la anatomía gastrointestinal. Los estudios con roedores y humanos han demostrado  que ambos procedimientos quirúrgicos producen una mejoría del control glucémico, la cual ocurre  antes de la reducción significativa en el peso corporal y la adiposidad, lo que sugiere  que además de la pérdida de peso hay otros factores involucrados.  Una característica común de los dos procedimientos  es que previenen  el contacto de los nutrientes con las células productoras de grelina en el estómago. Diversos estudios  han reportado una reducción de 20-30%  en los niveles circulantes de grelina en ayunas en los pacientes con gastrectomía vertical, los cuales,  además de la mejoría  en el metabolismo de la glucosa, tienen reducción del peso corporal y de la adiposidad. 

En conclusión, las dos isoformas de la grelina en la circulación  tienen acciones distintas en el metabolismo d ela glucosa. La mayoría de reportes  demuestran que la AG tiene un efecto inhibitorio  sobre la secreción de insulina y la captación de glucosa cuando es administrada periféricamente. Los efectos de la dAG  sobre la función de las células β  son menos claros. Algunos estudios  sugieren que la dAG  no tiene efecto, mientras otros indican  que la dAG puede estimular la secreción de insulina  y mejorar la tolerancia a la glucosa.  Los principales efectos de la grelina están relacionados  con mecanismos   protectores contra el ayuno: acción orexigénica que promueve la ingesta de alimentos, estimulación de la secreción de hormona de crecimiento para promover la lipólisis y restricción de la captación  periférica de glucosa; así como  inhibición de la secreción de insulina para prevenir la hipoglucemia. 

Fuente: Heppner KM y Tong J (2014). Regulation of glucose metabolism by the ghrelin system: multiple players and multiple actions.  European Journal of Endocrinology 171: R21-R32.