Acciones de la insulina en el cerebro

Los efectos biológicos de la insulina  y los péptidos IGF-1 e IGF-2 son mediados a través de dos receptores tirosina quinasa, el receptor de insulina (IR) y el receptor IGF-1 (IGF-1R).  Ambos receptores son expresados en el cerebro. En el ratón, la mayor expresión de IR está en el bulbo olfatorio, seguido por la corteza  cerebral, el hipocampo, el hipotálamo y el cerebelo. En cambio, el IGF-1R tiene su mayor expresión  en la corteza cerebral, el  hipocampo y el tálamo.  Estos dos receptores tienen funciones fisiológicas diferentes en el cerebro, los ratones con daño genético  de IR tienen  cerebro con tamaño y desarrollo normal, pero exhiben fenotipos metabólicos, incluyendo  obesidad y resistencia a la insulina, mientras que los ratones con daño en el IGF-1R  tienen reducción de tamaño cerebral, retardo  de crecimiento generalizado  y cambios conductuales. Por otra parte, a diferencia de los tejidos periféricos, el cerebro expresa predominantemente la isoforma A del IR, el cual tiene  una mayor afinidad  por el IGF-2.  En el cerebro, como ocurre en los tejidos periféricos,  IR e IGF-1R pueden  existir como heterodímeros, lo cual favorece la respuesta del IGF-1 sobre  la de  insulina.  Los dos receptores usan una maquinaria de señalización intracelular similar y todos los componentes principales  de esa maquinaria presentes en los tejidos periféricos se encuentran también en el cerebro.  Una de las principales rutas de señalización  es la cascada PI3K/Akt, la cual a su  vez dispara  múltiples rutas como  mTORC1, GSK3β y la familia de factores de transcripción FOXO. Estas rutas  de señalización  juegan roles importantes  en la función cerebral normal. Por ejemplo, la síntesis de proteínas mediada por el mTORC1 es importante para la plasticidad sináptica y la regulación de la autofagia, un mecanismo mayor de degradación de proteínas y organelos dañados en las neuronas. El GSK3β regula múltiples aspectos  de la función neuronal como la proliferación de células progenitoras, la polaridad neuronal y la neuroplasticidad.  El GSK3β también puede fosforilar proteínas tau, un proceso involucrado en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. La insulina estimula la fosforilación  del GSK3β y esto reduce su actividad enzimática. La proteína FOXO  juega diversos  e importantes roles  en el sistema nervioso central incluyendo  el control de la homeostasis energética y la sensibilidad a la leptina.  La señal insulina/IGF-1  también activa  la cascada Grb2-SOS-Ras-MAPK, la cual juega un rol directo en la proliferación, diferenciación, expresión de genes  y reorganización del citoesqueleto. Esta ruta también contribuye a la función normal y a la supervivencia de las neuronas. 

Aunque la presencia de insulina en el líquido cerebroespinal está bien documentada, el origen de la insulina cerebral es controversial. Los niveles de insulina en líquido cerebroespinal son aproximadamente 25%  de los valores sanguíneos e incrementan proporcionalmente después de las comidas o con infusión  periférica de insulina, lo cual sugiere que una fracción de insulina plasmática  atraviesa la barrera hemato-encefálica  por un proceso de transporte saturable, posiblemente mediante el IR presente en el endotelio vascular. Por otra parte, hay regiones cerebrales, como el hipotálamo,  que carecen de una barrera efectiva y permiten un acceso más rápido  de la insulina.  Si la insulina puede también ser sintetizada  localmente en el cerebro es aún materia  de debate. Algunos experimentos in vitro  han demostrado que la insulina puede ser  sintetizada y secretada  por neuronas del sistema nervioso central. Sin embargo, no existe evidencia definitiva  que demuestre que la síntesis de insulina en el cerebro de roedores  o humanos es fisiológicamente importante, aunque algunos trabajos sugieren que la producción local de insulina podría ser importante para efectos específicos en determinadas  regiones cerebrales. 

Los efectos mejor estudiados  de la insulina en el cerebro son los relacionados con la ingesta de alimentos  y el gasto de energía.  La insulina disminuye la ingesta de alimentos a través de la reducción de la expresión  de dos neuropéptidos  orexigénicos, el neuropéptido Y (NPY) y el péptido relacionado con el Agouti (AgRP) y por el incremento  de la expresión de dos neuropéptidos anorexigénicos, la proopiomelanocortina (POMC)  y el transcripto regulado por cocaína y anfetamina (CART) en el núcleo arcuato, lo cual resulta en el incremento de la actividad  de la hormona estimulante de melanocitos α (α-MSH) sobre  las neuronas MCH (melanin-concentrating hormone) en el núcleo paraventricular.  Este efecto anorexigénico de la insulina  es, al menos en parte, resultado  de la activación dependiente   de PI3K de canales de potasio en las neuronas del hipotálamo, lo cual hiperpolariza e inactiva  a las neuronas AgRP.  La acción de la insulina en el cerebro también está asociada  con alteraciones en la función  cognitiva. Los pacientes con diabetes tipo 1  y tipo 2 tienen mayor riesgo de cambios conductuales y diminución de la función  cognitiva durante el envejecimiento y una mayor tasa  de enfermedad de Alzheimer.  

Los efectos de la insulina  difieren en las diferentes poblaciones neuronales. Por ejemplo,  la insulina reduce la actividad de las neuronas AgRP, pero incrementa la actividad  de las neuronas dopaminérgicas.  La insulina también regula  la transmisión  de los receptores NMDA en las neuronas del hipocampo  a través de la fosforilación  de las subunidades NR2A y NR2B y aparentemente dispara el reclutamiento  de receptores NMDA en las sinapsis excitatorias.   El aumento de la actividad de los receptores NMDA dependiente de insulina en los terminales postsinápticos  contribuye al desarrollo  de la potenciación de larga duración  en el hipocampo, una importante etapa del aprendizaje y la memoria.  Adicionalmente, la insulina dispara la endocitosis dependiente de clatrina de los receptores AMPA  a través de la ruta PI3K-PKC. Esta disminución de la actividad  de receptores AMPA en las sinapsis excitatorias juega un rol en la depresión de larga duración inducida por insulina, la cual es considerada esencial para la consolidación y flexibilidad de la memoria.  Estudios  recientes han demostrado  que los IRs  regulan la actividad del receptor tipo A del GABA  en neuronas del hipocampo y por lo tanto también  regulan la actividad  de las sinapsis inhibitorias. Más aún, la insulina puede regular la plasticidad estructural  en el cerebro, incluyendo el número de sinapsis, la plasticidad dendrítica y la función del circuito visual. Todos estos datos proporcionan  mecanismos moleculares  que apoyan los efectos positivos  de la insulina en la función cerebral y la conducta.  La expresión y acción  del IR en el sistema nervioso central  no se limita a las neuronas  sino que también ocurre en las células gliales. Aunque este aspecto específico  de la acción de la insulina  ha recibido poca atención, estudios experimentales reportan que la insulina estimula la proliferación, la expresión de receptores de glutamato y genes de la biosíntesis de colesterol en las células gliales,  lo que indica que estas células son sensibles a la insulina. Las células gliales, especialmente los astrocitos, son consideradas los principales suplidores de energía  para las neuronas. Más aún, los astrocitos juegan roles claves  en la regulación  del microambiente  de las sinapsis. 

Los experimentos  de manipulación de los niveles de inulina o IR en el cerebro han demostrado un rol de la señal central de la insulina en la regulación  de varios tejidos periféricos.  Por ejemplo,  la supresión de la producción de glucosa en el hígado (gluconeogénesis)  es regulada por la insulina tanto a nivel hepático como cerebral. La inactivación genética de los IRs en estos tejidos causa la pérdida  de la supresión  -dependiente de insulina- de la producción hepática de glucosa. En el cerebro, esto parece involucrar específicamente  a los IRs  de las neuronas AgRP. La acción de la insulina en el cerebro también suprime la gluconeogénesis   a través de la estimulación de la fosforilación  de las tirosinas de las proteínas STAT3 en el hígado. Esto resulta en un incremento  de la producción hepática de  interleucina 6 (IL6), la cual  inhibe la producción hepática de glucosa, contribuyendo al control cerebro-hígado de la gluconeogénesis.  La inyección de insulina en el sistema nervioso central  incrementa la sensibilidad a esta hormona en el hígado y esto ocurre a través de rutas centrales que involucran  a la PI3K y a canales  de potasio dependientes de ATP. La administración de insulina en el cerebro también  promueve la lipogénesis  y la acumulación periférica de grasa. La acción de la insulina en el cerebro también modula  la respuesta contra reguladora  a la hipoglucemia. Sin embargo, la acción de la insulina en el cerebro no parece afectar  la captación de glucosa  en músculo esquelético o tejido adiposo. 

La insulina en el cerebro también impacta el control de la temperatura corporal. La inyección de insulina o IGF-1 en el área preóptica puede activar  al tejido adiposo marrón  e inducir hipertermia. Este efecto se pierde en los ratones NIRKO, lo que indica que es mediado por el IR. Es bien conocido que los ratones NIRKO tienen alterada la respuesta  a la exposición al frío. En humanos, la administración intranasal  de insulina aumenta la termogénesis posprandial.

La resistencia a la insulina está asociada con alteraciones en la reproducción femenina y es una característica central  en la patogénesis del síndrome de ovarios poliquisticos.  Por otra parte, la obesidad central está asociada con resistencia a la insulina y desordenes menstruales, lo que indica que los desordenes metabólicos pueden afectar la fertilidad. La mejor evidencia de que la insulina en el cerebro tiene un efecto directo sobre la función reproductiva proviene de los ratones NIRKO, los cuales presentan hipogonadismo hipotalámico en ambos sexos con reducción de la fertilidad. 

Una variedad de estudios han demostrado una asociación entre enfermedad de Alzheimer y disminución de la señal insulina en el sistema nervioso central. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer exhiben  reducida expresión  y activación  de IR, IGF-1R y proteínas IRS-1 en el cerebro, particularmente en hipocampo e hipotálamo con aumento de la fosforilación de IRS-1, lo cual generalmente  es considerado como inhibitorio. Ellos también presentan menores concentraciones  de insulina en líquido cerebro-espinal, pero mayores concentraciones en plasma, lo cual sugiere una acción reducida de la insulina en el sistema nervioso central. La resistencia a la insulina en el cerebro también está asociada con enfermedad de Parkinson. Los pacientes con diabetes tipo 2 exhiben una tasa  de enfermedad de Parkinson que es casi el doble  en comparación con sujetos controles. Estos pacientes tienen reducida expresión  de IRs, IGF-1Rs y sus ligandos endógenos en varias regiones del cerebro. Entonces, el incremento  de enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson  que se observa en personas de edad avanzada  es manejado, al menos en parte, por la disminución relacionada con la  edad en las concentraciones de IGF-1 e insulina y en  la expresión de sus receptores.

Múltiples estudios han demostrado una asociación entre depresión y diabetes tipo 1 y tipo 2. El mecanismo por el cual la diabetes puede influir en la depresión  no está claro pero  podría estar relacionado  con los efectos de la insulina sobre la neurotransmisión dopaminérgica y serotoninérgica,  así como  también a efectos indirectos relacionados con la resistencia a la insulina  como inflamación e incremento de la producción de citoquinas. Varias áreas cerebrales han sido implicadas  en la patogénesis de la depresión, incluyendo la corteza prefrontal, el núcleo acumbens, el cuerpo estriado, la amígdala y los núcleos del rafe. Todas ellas son áreas del cerebro que expresan  IR. La insulina  modula los sistemas dopaminérgico y serotoninérgico, los cuales   juegan un rol importante en la depresión. La insulina  disminuye la actividad de la monoamina oxidasa, la enzima responsable de degradar serotonina y dopamina y, por lo tanto, incrementa la actividad  de estos sistemas en el cerebro.  

Los estudios en mamíferos sugieren que el IR y el IGF-1R pueden tener efectos  sobre la longevidad, pero la relación es compleja, pues la lesión o hipofunción de alguno de estos receptores  afecta profundamente el crecimiento y la fisiología, lo que hace difícil  establecer algún efecto directo sobre el envejecimiento. La evidencia más directa   que indica que la señal central de  insulina  y/o IGF-1 puede extender el tiempo de vida proviene de estudios en ratones  que carecen de IRS-2 en el cerebro.

En conclusión, la insulina es un factor homeostático clave  en el cerebro, su acción  a través de IR e IGF-1R mantiene la salud del cerebro y modula el metabolismo sistémico, incluyendo la regulación del apetito, la función reproductiva, la temperatura corporal, la masa de tejido adiposo, la producción hepática de glucosa y la respuesta a la hipoglucemia.  Por otra parte, la acción de la insulina en el cerebro puede alterar de múltiples maneras la función neuronas y glias y modificar la patogénesis de enfer  medades neurodegenerativas. 

Fuente: Kleinridders A et al (2014). Insulin action in brain regulates systemic metabolism and brain function.  Diabetes 63: 2232-2243.