Prolactina, diabetes y alteración cognitiva

La evidencia convergente sugiere que la diabetes predispone a alteraciones cognitivas y resulta en demencia en modelos in vivo y en humanos con diabetes, incluyendo diabetes tipo 1 (T1D), diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) y diabetes gestacional. La prolactina (PRL) es un polipéptido con numerosas funciones, incluyendo regulación inmune, lactancia, reproducción, metabolismo, función cerebral y conducta. La PRL tiene el potencial de proteger contra la diabetes. La PRL tiene efectos antiinflamatorios en el sistema nervioso central (SNC) y puede suprimir la fosforilación tau inactivando a la glucógeno sintetasa quinasa-3 (GSK3β). La PRL también mejora la cognición, la memoria y el aprendizaje mientras reduce el estrés y la ansiedad. Varios genes asociados con la activación de microglías inducida por PRL pueden ser importantes para la neuroinmunomodulación del hipocampo o la protección de la célula neuronal.

   La PRL ha sido relacionada con el metabolismo de la glucosa. En altos niveles, la PRL inhibe la lipogénesis, pero en bajos niveles fisiológicos inhibe la lipólisis debido a un efecto específico de la PRL sobre la diferenciación de adipocitos vía estimulación del receptor activado por proliferador de peroxisoma-gamma (PPARγ). En la población de mediana edad y adultos mayores, los altos niveles circulantes de PRL están asociados con una menor prevalencia de diabetes y alteraciones de la regulación de la glucosa. Sin embargo, la hiperprolactinemia puede provocar resistencia a la insulina y alterar la función de las células de los islotes pancreáticos. La hormona PRL ha sido implicada como un factor diabetogénico en la patogénesis de la T2DM.

   La T1D autoinmune es causada por células T que infiltran autoantígenos y células B que producen autoanticuerpos específicos de los islotes, resultando en la destrucción de las células pancreáticas. Los linfocitos B producen citoquinas que manejan la diferenciación celular y regulan su exceso en la inflamación. Los linfocitos B también actúan como adyuvantes para la activación de células CD4⁺T. Los receptores de PRL (PRLR) se encuentran en una variedad de células inmunes (por ejemplo, monocitos, macrófagos, microglías, neutrófilos, células killer naturales y linfocitos). La PRL tiene la capacidad para mediar efectos en todas ellas. La PRL, como un inmunomodulador, puede jugar un rol en el inicio y progresión de desórdenes autoinmunes como T1D. la evidencia demuestra que los sujetos con prolactinoma son más propensos a desarrollar T2DM. La PRL promueve la secreción de insulina y la proliferación de células de los islotes pancreáticos. La prevalencia de macroprolactinemia en pacientes T2DM es mayor que en pacientes no diabéticos. Los pacientes con macroprolactinemia tienen mayores niveles de HbA1c que los pacientes T2DM sin macroprolactinemia. La PRL en niveles fisiológicos protege a las células β pancreáticas.

   La PRL es esencial para el mantenimiento del cuerpo lúteo durante el embarazo y la síntesis de leche durante la lactancia. Los niveles de PRL son mayores que los niveles fisiológicos durante el embarazo o la lactancia, lo cual es metabólicamente beneficioso.  En efecto, este cambio es parte de una respuesta homeostática a las demandas particulares de la madre y el niño más que un factor diabetógeno. Las mujeres con niveles disminuidos de PRL durante el embarazo tienen alto riesgo de desarrollar durante el postparto prediabetes o diabetes. Los estudios in vivo demuestran que la señal PRL juega un rol importante en la proliferación de células β pancreáticas durante el embarazo y protección contra la diabetes gestacional.

   En diabéticos, la angiopatía puede tomar la forma de microangiopatía, macroangiopatía o ambas. La retinopatía y la nefropatía son consecuencias microangiopáticas de la diabetes y han sido relacionadas con alteraciones cognitivas en pacientes diabéticos. La PRL es pro-angiogénesis, pero adquiere propiedades anti-angiogénesis cuando es fragmentada proteolíticamente a vasoinhibina, un fragmento de PRL capaz de prevenir la vasopermeabilidad, la vasodilatación y la angiogénesis.

   El efecto de la PRL sobre el metabolismo de la glucosa y la resistencia a la insulina depende de los niveles de PRL en la circulación. Los niveles fisiológicamente elevados de PRL, incrementando la sensibilidad hepática a la insulina y la masa de células β pancreáticas, puede aumentar la producción de insulina estimulada por glucosa. Las concentraciones fisiológicamente elevadas de PRL también tienen un efecto indirecto aumentando la producción hipotalámica de dopamina, la cual ayuda a mantener el balance energético y de glucosa.  El incremento en las concentraciones de PRL en T2DM puede representar un mecanismo compensador contra la hiperglucemia porque la PRL juega un rol crítico en el incremento en la actividad de las células pancreáticas para contrarrestar la resistencia a la insulina.

   La PRL es una hormona multifuncional en el cerebro. La expresión de PRL es regulada por el factor transcripcional 1 de la hipófisis, el cual es de importancia crítica para la producción de PRL en la hipófisis. Hay evidencia que la PRL es una potencial molécula para el tratamiento de alteraciones cognitivas. La PRL puede aumentar las capacidades de memoria, cognición y aprendizaje in vivo. Las altas concentraciones de PRL pueden activar la ruta de señalización SOCS 1 y 3 suprimiendo la activación de T-bet. La ruta de señalización PRL vía STAT3 promueve efectos antiinflamatorios y la producción de IL-10 en macrófagos, sugiriendo que la señal PRL vía STAT 3 tiene propiedades antiapoptosis y proliferativas. Potencialmente, la PRL podría modular la neuroinflamación o prevenir o retardar la progresión de la alteración cognitiva. Hay una fuerte asociación entre riesgo de demencia y diabetes, incluyendo T1DM, T2DM y diabetes gestacional. Los síntomas y pronóstico de la alteración cognitiva relacionada con diabetes difieren dependiendo del tipo de diabetes y la edad de inicio. Hay varios factores como hiperglucemia, hipoglucemia, cetoacidosis diabética y angiopatía que son considerados potenciales predictores de la función cognitiva en pacientes con T1DM. Los pacientes T1DM comúnmente experimentan hiperglucemia, hipoglucemia o ambos. Un estudio longitudinal reporta que la hiperglucemia está relacionada con disminución de la memoria de trabajo, mientras la hipoglucemia tiene un impacto sobre la capacidad verbal. La hiperglucemia aguda (niveles sanguíneos de glucosa > 15 mmol/l) en adultos con T1DM y T2DM está asociada con pobre rendimiento en actividades psicomotoras. La microangiopatía (retinopatía y nefropatía) o macroangiopatía (infarto de miocardio) pueden ocurrir en pacientes con T1DM. Por otra parte, laT2DM ha sido relacionada con un mayor riesgo de demencia (demencia vascular, declive cognitivo, alteración cognitiva leve).

   La alta presión sanguínea y la preeclampsia son riesgos conocidos de diabetes mellitus gestacional. No solo la madre sino también el feto puede ser afectado por la GDM. La GDM puede causar alteración cognitiva materna a través de neuroinflamación, resistencia a la insulina, hiperglucemia y estrés oxidativo.

   La insulina regula una variedad de procesos a través de la unión y activación del receptor de insulina y dos receptores tirosina quinasa relacionados. Los receptores de insulina y sus rutas de señalización comunes están ampliamente dispersos en el cerebro y sirven como reguladores de función cerebral, neurogénesis, metabolismo y balance energético. Varias partes del cerebro como hipocampo, hipotálamo, cerebelo, corteza cerebral, bulbo olfatorio y amígdala contienen los niveles más altos de receptores de insulina. Después de la unión de la insulina al receptor, el receptor se autofosforila y activa las proteínas sustrato de receptor de insulina (IRS), disparando la cascada fosfatidilinositol 3 quinasa/proteína quinasa B (PI3K/AKT). La AKT inhibe a la GSK3β, la cual ha sido relacionada con la patogénesis de varias enfermedades neurodegenerativas. En condiciones de resistencia a la insulina, la ruta de señalización de la insulina es predominantemente inactivada por la fosforilación de serina en el receptor de insulina. Durante la neuroprotección, la PRL induce la activación de NFκB contra el estrés oxidativo. La señal PRL vía STAT3 tiene características anti-apoptosis y proliferativas.

   En conclusión, la evidencia convergente indica que la PRL y la diabetes juegan un rol importante en la fisiopatología de la alteración cognitiva. La ruta PI3K/AKT es central a los mecanismos moleculares que subyacen a la interacción de la PRL y la diabetes en la alteración cognitiva. La ruta PI3K/AKT podría ser la más involucrada en los mecanismos moleculares que explican cómo la PRL y diabetes interactúan en la alteración cognitiva.

Fuente: Nguyen HD et al (2022). Associations between prolactin, diabetes, and cognitive impairment: a literature review. Neuroendocrinology 112: 856-873.