Desmina y mantenimiento de la homeostasis muscular

La desmina fue descrita por primera vez por Lazarides y Hubbard en los años 70 y es el principal componente de los filamentos intermedios (IF) en las células de músculo cardíaco,  estriado y liso. Los estudios iniciales concluyeron que el rol primario de esta red del citoesqueleto es proporcionar soporte estructural y mecánico. Sin embargo, investigaciones recientes revelan que la desmina IF influye en varios procesos biológicos, incluyendo miogénesis, contracción muscular y función mitocondrial. Otras dos redes del citoesqueleto, microtúbulos y microfilamentos, funcionan principalmente en tráfico intracelular y motilidad celular, respectivamente. A diferencia de microtúbulos y microfilamentos que están compuestos de la misma proteína en todos los tipos de células, las proteínas IF son codificadas por aproximadamente 70 genes diferentes que son expresados en un tipo de células. Su diversidad puede ayudar a acomodar las diferentes necesidades biológicas y biomecánicas de los distintos tipos de células.

   Los IF están estratégicamente posicionados en las miofibrillas en los discos Z, mientras extienden su envoltura nuclear al sarcolema y organelos membranosos como mitocondrias y retículo sarcoplásmico.  La yuxtaposición de mitocondrias y sarcómeros es particularmente relevante para la función muscular y específicamente para los músculos oxidativos como el corazón. El acoplamiento de mitocondrias y sarcómeros es crucial para optimizar la utilización de energía en estas células y la disrupción de la relación espacial entre estos dos organelos es una característica de disfunción muscular y enfermedad. Esta disrupción resulta principalmente de alteración de la integridad de IF desmina debida a mutaciones de la desmina.

   Las proteínas IF son altamente heterogéneas y pueden ser divididas por homología estructural, modo de ensamblaje intracelular y distribución de tejido en seis subclases. La mayoría de los genes (54 de 70) codifican los tipos I y II (que comprende las queratinas), mientras el tipo IV representa los neurofilamentos. Los IF tipo V representan lamins, los cuales están confinados al núcleo, mientras desmina (junto con vimentina, proteína acídica glial fibrilar, periferina y sincoilina) es un tipo III de proteína IF. Todas las proteínas IF exhiben una estructura tripartita con un dominio central en forma de hélice flanqueado por una cabeza N terminal y un dominio extremo C-terminal de longitud variable y naturaleza no helicoidal. Mientras la cabeza y el dominio central del monómero de desmina son importantes para la polimerización de la desmina, el dominio C-terminal parece estar involucrado en la determinación de la arquitectura global del ensamblaje de la red filamentosa madura.

    Los IF son filamentosos y altamente elásticos, una propiedad que es conferida por su estructura terciaria y cuaternaria. Esta estructura es extremadamente dinámica y rápidamente reacciona a varios estímulos extra e intracelulares. La fosforilación es una modificación post-translacional (PTM) de la desmina. Hay varios múltiples sitios de fosforilación en el monómero de desmina y la fosforilación en el dominio de la cabeza por varias quinasas facilita la solubilización de los filamentos de desmina. La desmina es fosforilada en múltiples sitios en el músculo esquelético durante la atrofia. En el corazón, los IF desmina son particularmente abundantes en los discos intercalados, las estructuras que acoplan mecánicamente dos miocitos cardíacos adyacentes. Este acoplamiento mecánico es mediado por complejos de proteínas de adhesión llamados desmosomas, los cuales proporcionan soporte mecánico y estructural al tejido muscular cardiaco. Los discos intercalados también son ricos en uniones gap, las cuales acoplan eléctricamente las células cardíacas y permiten la propagación de potenciales de acción de una célula a otra. La desmina también contribuye a la integridad muscular regulando la función mitocondrial.

   Los IF desmina son críticos para la arquitectura del músculo estriado porque se unen a las bandas Z y relacionan miofibrillas lateralmente y la membrana plasmática, mitocondrias, núcleo, túbulos T, SR y placa terminal motora. Estas asociaciones entre desmina IF y organelos celulares parecen ser mediada por varias proteínas adaptadoras. Los IF desmina intactos son requeridos para la integridad de las miofibrillas y proteger al músculo del daño impuesto por estrés mecánico. La pérdida de desmina durante la atrofia muscular podría ser un evento temprano que causa destrucción de miofibrillas y tasas desbalanceadas de síntesis y degradación de proteínas. Los IF tipo III regulan las cascadas de señalización que controlan apoptosis, motilidad, metabolismo, tamaño celular y proliferación.

   Las múltiples funciones de la desmina son activadas en paralelo para mantener la homeostasis muscular y adaptarse a factores fisiopatológicos. Los diferentes roles para la desmina pueden trabajar de una manera coordinada y balanceada. Alternativamente, ciertas funciones pueden ser preferidas y dominantes bajo ciertas condiciones fisiopatológicas. La disrupción o insuficiencia de estas funciones podría contribuir o aún causar patología muscular. Varias enzimas claves que afectan la integridad de la desmina (por ejemplo, a través de la PTM) pueden afectar la remodelación como una respuesta adaptativa o compensadora a un ambiente fisiológico alterado. Por tanto, aumentando la integridad de los IF desmina se podría restaurar la homeostasis celular en enfermedades del músculo cardíaco o esquelético.  

   En conclusión, la desmina es el filamento intermedio primario de músculo cardíaco, esquelético y liso. A través de la unión de las miofibrillas contráctiles al sarcolema y organelos celulares, la desmina IF contribuye a la integridad estructural y celular del músculo, la transmisión de fuerza y la homeostasis mitocondrial. Las mutaciones en desmina causan mala alineación de las miofibrillas, disfunción mitocondrial y alteración de la integridad mecánica provocando miopatías cardíacas y esqueléticas en humanos, a menudo caracterizadas por la acumulación de agregados proteicos. La evidencia reciente indica que los filamentos de desmina también regulan la proteoestasis y el tamaño celular. En músculo esquelético, los cambios en la dinámica de los filamentos de desmina pueden facilitar eventos catabólicos como una respuesta adaptativa a un ambiente cambiante. Adicionalmente, las modificaciones post-translacionales en el corazón emergen como determinantes claves de homeostasis y enfermedad.

Fuente: Agnetti A et al (2022). New roles for desmin in the maintenance of muscle homeostasis. The FEBS Journal 289: 2755-2770.