El eje hígado-célula α

El glucagón fue descubierto en 1920 por Kimball y Murlin y es uno de los principales reguladores de la homeostasis de la glucosa junto con su contraparte hormonal, insulina. El glucagón incrementa los niveles de glucosa mientras la insulina disminuye los niveles de glucosa. Es probable que la relación de estas dos hormonas sea la que mejor determina la producción hepática de glucosa, aunque el rol relativo de las dos hormonas en la hiperglucemia diabética aun es debatido. La interacción entre insulina y glucagón depende del estado nutricional (por ejemplo, condición postprandial vs ayuno). Muchos pacientes con diabetes tipo 2 presentan incremento en los niveles de glucagón (hiperglucagonemia) y deficiencia relativa de insulina, por tanto, restaurar la señal glucagón e insulina puede ser fundamental en la terapia de la diabetes. Los niveles farmacológicos de glucagón no solo activan al receptor acoplado a proteína G (GCGR) del glucagón sino también al receptor del péptido similar a glucagón (GLP-1), aunque con menor potencia, pero con efectos combinados sobre el peso corporal y la secreción de insulina. Por tanto, los efectos diabetogénicos del glucagón mediados por la producción hepática de glucosa pueden ser en alguna extensión mitigados.

   El eje hígado-célula α es un asa de retroalimentación fisiológica en el cual varios aminoácidos estimulan la secreción de glucagón (aminoácidos glucagonotrópicos, algunos de los cuales también pueden estimular el crecimiento y la proliferación de células α), lo cual a su vez aumenta el transporte en los hepatocitos y el metabolismo de aminoácidos vía ureagénesis y gluconeogénesis. Es bien conocido que alanina y arginina estimulan la secreción de glucagón en humanos. El eje hígado-célula α también regula la homeostasis de aminoácidos y lípidos.

   La interacción entre el hígado y el páncreas es un concepto fisiológico establecido. La relación inversa entre secreción de células β y producción hepática de glucosa representa un mecanismo regulador esencial de los niveles sanguíneos de glucosa. En la diabetes tipo 2, el circuito hígado-páncreas es alterado, en parte debido a la disminución de sensibilidad y aclaramiento de insulina, lo cual eventualmente resulta en hiperglucemia e hiperinsulinemia. Una relación similar existe entre células α pancreáticas y producción hepática de glucosa.

   Los mecanismos por los cuales los aminoácidos estimulan las células α pancreáticas en general son desconocidos, la alanina incrementa la concentración intracelular de calcio por rutas desconocidas, la arginina, un aminoácido cargado positivamente, puede despolarizar la célula α. El transporte de aminoácidos electrogénicos (proporcionado por algunos transportadores de aminoácidos expresados por las células α) o el metabolismo de los aminoácidos en la célula α también puede despolarizar la célula α y activar rutas que resultan en secreción de glucagón. Adicionalmente, las células α expresan receptores ionotrópicos de glutamato, los cuales estimulan la secreción de glucagón. Los receptores acoplados a proteína G (GCPR) incluyendo al sensor de aminoácidos aromáticos GPR142 y al receptor sensible a calcio activado por L-aminoácidos (CaSR) también pueden mediar la secreción de glucagón inducida por aminoácidos.

   Después de la secreción, el glucagón se une a sus receptores hepáticos y aumenta la captación de aminoácidos a través del incremento de la expresión del sistema de transportadores de aminoácidos A y N. Adicionalmente, el glucagón aumenta el metabolismo de aminoácidos por incremento de la capacidad y tasa del ciclo de la urea. El ciclo de la urea tiene lugar en hepatocitos periportales y sirve para atrapar el amonio tóxico de todas las fuentes, incluyendo el catabolismo de aminoácidos, formando urea, una molécula no tóxica que es excretada por la orina. El glucagón incrementa la transcripción de varias enzimas requeridas para la ureagénesis. La ureagénesis es un proceso manejado por sustrato y la captación de aminoácidos estimulada por glucagón que probablemente juegue un rol importante. El glucagón parece tener un rol predominante en el control (agudo) de aminoácidos circulantes en comparación con la insulina.

   Como resultado de la captación y metabolismo (ureagénesis) de aminoácidos hepáticos, los niveles plasmáticos de aminoácidos disminuyen en condiciones de exceso de glucagón e incrementan durante la deficiencia de glucagón. Alanina, glicina, lisina y prolina son particularmente afectados por la señal glucagón, lo cual también es el caso en individuos con sobrepeso o tienen obesidad y son sometidos a una infusión de glucagón. Estos aminoácidos pueden ser la principal relación en el eje hígado-célula α, estimulan la secreción de glucagón y su metabolismo es afectado por la señal GCGR. Las células α son sensores de aminoácidos y procesan importantes señales de aminoácidos en las células β vía péptidos derivados del proglucagón. Esta comunicación célula α-célula β es requerida para la respuesta intacta de la insulina a la estimulación con proteína y para el mantenimiento de la euglucemia.

   El glucagón estimula la β-oxidación de ácidos grasos e inhibe la síntesis de triglicéridos, reduciendo el contenido hepático de triglicéridos. El mecanismo puede involucrar la inhibición de acetil-CoA carboxilasa mediada por la proteína quinasa A y la quinasa activada por AMP, resultando en disminución de los niveles de malonil–CoA e incrementa en la β-oxidación y entrada mitocondrial de ácidos grasos. Esto indirectamente puede disminuir la síntesis de triglicéridos por disminución de la disponibilidad de ácidos grasos. La alteración de la transcripción de genes relacionados con el metabolismo de lípidos también puede mediar la regulación del metabolismo de lípidos por glucagón.

   Varios receptores acoplados a proteína G con ácidos grasos como ligandos han sido identificados, incluyendo al receptor de ácidos grasos libres 1 (FFAR1/GPR40) y FFAR4 (GPR120). El FFAR1 responde a ácidos grasos de cadena media y larga, es expresado en las células β pancreáticas y puede estar involucrado en la secreción de insulina, pero también es expresado en células α y δ. El FFAR4 responde a ácidos grasos de cadena larga y es expresado en varios tejidos, incluyendo los islotes pancreáticos. La hiperglucagonemia es característica en diabetes tipo 2, pero los estudios sugieren que también es característica en individuos que tienen enfermedad hepática grasa. La hiperglucagonemia ha sido reportada en pacientes con estado terminal de enfermedad hepática grasa (cirrosis). Varios estudios han reportado independientemente una asociación entre enfermedad hepática e incremento en los niveles de glucagón y aminoácidos. Pequeños incrementos en la grasa hepática provocan elevaciones de glucagón y aminoácidos.

   Como en la resistencia a la insulina, el eje hígado-célula α puede constituir una respuesta reguladora vital para incrementar la resistencia al glucagón.  La disminución de la captación y el catabolismo de aminoácidos resultan en incremento en los niveles circulantes de aminoácidos, lo cual a su vez es balanceado por las células α con incremento en la secreción de glucagón. Sin embargo, como resultado del aumento de la secreción de glucagón, la producción hepática de glucosa también aumenta. El ayuno prolongado representa una condición especial con hiperglucagonemia. El incremento en la secreción de glucagón en esta situación puede ser apoyada por disminución de los niveles plasmáticos de glucosa e insulina y posiblemente incrementando las concentraciones de ácidos grasos libres.

   En conclusión, además del rol del glucagón en la homeostasis de la glucosa, hay relaciones adicionales entre las células pancreáticas y los hepatocitos, colectivamente referidos como el eje hígado-célula α que puede ser de importancia para la salud y la enfermedad. La disrupción del eje hígado-célula α resulta no solo en disminución de la glucosa en ayunas sino también en reducción del recambio de aminoácidos y dislipidemia. El eje hígado-célula α ofrece una explicación para los efectos y complicaciones observadas en estudios con agonistas y antagonistas GCGR y probablemente explique el desarrollo de hiperglucagonemia en enfermedades metabólicas como diabetes y obesidad.

Fuente: Ritcher MM et al (2022). The liver-α-cell axis in health and in disease. Diabetes 71: 1852-1861.