Uroguanilina y balance energético

La uroguanilina (UGN), o activador de guanilato ciclasa 2B (GUCA2B), es un péptido de 16 aminoácidos secretado como prohormona (proUGN) por las células epiteliales del duodeno. La conversión enzimática postprandial de la proUGN da origen a la forma activa del péptido. Una vez activada, la UGN actúa como agonista del receptor transmembrana guanilil ciclasa 2C (GUCY2C) en las células epiteliales del intestino, incrementando los niveles intracelulares de guanosina monofosfato cíclico (cGMP). La guanilina (o GUCA2A) es un análogo de la UGN que también se une al receptor GUCY2C. Es un péptido de 15 aminoácidos secretado como prohormona (proguanilina) por las células epiteliales del colon, la cual es transformada enzimáticamente en su forma activa. Todos los análogos de GUCY2C disminuyen la permeabilidad al sodio y el agua, lo cual incrementa la secreción de cloruro. Este proceso es regulado por los niveles elevados de cGMP en las células epiteliales del intestino. La sobre producción de UGN o guanilina provoca diarrea aguda, lo cual es típico de las infecciones bacterianas cuando las enterotoxinas de estafilococo se unen al receptor GUCY2C. Más aún, la industria farmacéutica ha creado agonistas sintéticos de UGN que también se unen al receptor GUCY2C.

   Las células enterocromafines del intestino, y en menor extensión, las células enteroendocrinas  son la principal fuente de UGN en ratas y humanos. La UGN es liberada por el tracto gastrointestinal inmediatamente después de la ingesta de alimentos. Los tejidos extra-intestinales como páncreas, glándulas adrenales, pulmones y testículos también son fuentes de UGN. Los niveles intestinales de UGN son regulados directamente por el estatus nutricional y se correlacionan con los niveles de UGN en el plasma. De acuerdo con la característica postprandial de la liberación de UGN, los animales en estado de ayuno tienen niveles reducidos de UGN en el duodeno, lo cual se correlaciona con los niveles plasmáticos también reducidos de UGN, en comparación con animales alimentados ad libitum. Más aún, cuando los animales en ayuno son re-alimentados, los niveles de UGN en intestino y plasma son restaurados. Esta regulación de la UGN por la disponibilidad de energía es dependiente de leptina, una hormona sintetizada y secretada en proporción a la cantidad de tejido adiposo, cuyos niveles disminuyen en el estado de ayuno y son restaurados   después de la re-alimentación. En roedores, la reducción en los niveles intestinales de UGN después de la ingesta de una dieta rica en calorías  silencia los receptores GUCY2C hipotalámicos y regula la saciedad. Un estudio  reciente propone  un rol para  la UGN en la alteración del eje intestino-cerebro que ocurre en la obesidad. Sin embargo, los receptores GUCY2C en el hipotálamo no son afectados por la obesidad. En la obesidad humana, la expresión intestinal de guanilina no es regulada solamente por la leptina, sino que también por insulina y hormonas sexuales. En este contexto, los pacientes obesos con diabetes tipo 2 exhiben un incremento en la expresión de  proguanilina en el intestino delgado en comparación con pacientes obesos normoglucémicos.

   La UGN juega un rol como factor de saciedad en el eje intestino-cerebro  regulando la ingesta de alimentos y por consiguiente el peso corporal. Es bien conocido que la integración de todas las señales neurohormonales  producidas en la periferia con la regulación del apetito ocurre principalmente en el hipotálamo. En ratones, la UGN, una vez secretada por el intestino en la circulación, se une a receptores GUCY2C del hipotálamo para  activar rutas anorexigénicas y producir saciedad. El tratamiento de ratones obesos con UGN administrada centralmente  durante una semana induce una reducción en el peso corporal independientemente  de la ingesta de alimentos. La disminución de peso se acompaña con una reducción en la grasa corporal debido a un incremento en el gasto de energía. Concomitantemente, se activa la termogénesis en el tejido adiposo marrón y la conversión de adipocitos blancos en adipocitos marrones, un fenómeno conocido como marronización, Adicionalmente, la administración central de UGN también estimula la movilización de lípidos en el tejido adiposo subcutáneo. Los efectos de la UGN central no se limitan al tejido adiposo, sino que también incrementa la motilidad gástrica. Este efecto gástrico ocurre vía nervio vago, la principal conexión entre el tracto gastrointestinal y el cerebro.

   El rol fisiológico de la UGN en la regulación del balance energético se ha visto reforzado por varios hallazgos recientes. Por ejemplo, los efectos de la UGN central en los órganos periféricos son mediados por las dos ramas del sistema nervioso autónomo, mientras el sistema nervioso simpático controla el metabolismo de las grasas en el tejido adiposo, el sistema nervioso parasimpático regula la motilidad en el tracto gastrointestinal. Por otra parte, las concentraciones circulantes de proguanilina, pero no de proUGN, están asociadas con marcadores de resistencia a la insulina y su expresión en el intestino aumenta significativamente en pacientes obesos con diabetes tipo 2.

  En roedores con fisiología normal, además del rol de la UGN en el eje intestino- cerebro como regulador de la alimentación, la homeostasis energética, la masa corporal y el metabolismo, se atribuyen otras funciones a la interacción UGN-GUCY2C. Estas acciones afectan varios sistemas fisiológicos y potencialmente son blancos terapéuticos en diversas patologías incluyendo insuficiencia cardiaca, enfermedades gastrointestinales y cáncer. La proUGN  secretada por el intestino en respuesta a una carga oral de sodio actúa de manera endocrina sobre las células epiteliales de los túbulos renales como parte del eje natriurético entero-renal. La infusión de UGN y proUGN en roedores induce una respuesta natriurética que activa los mecanismos renales involucrados en la excreción de Na⁺. La ingesta de sal en la dieta induce un incremento en la secreción de proUGN, la cual es convertida en UGN en el intestino  y los túbulos renales provocando un incremento de Na⁺ en la orina y una disminución  en la absorción intestinal de Na⁺. Como parte del eje entero-renal, la señal UGN  actúa regulando la homeostasis de Na⁺. La ingesta de sal no se refleja en los niveles circulantes de proUGN y tampoco afecta la expresión gastrointestinal de UGN, pero los altos niveles de sal inducen la síntesis de proUGN en el riñón, la cual posteriormente es llevada a luz de la nefrona en su forma activa. Los hallazgos más recientes en este tópico sugieren que la regulación de la UGN por el consumo de sal  tiene lugar principalmente  en los riñones y no está relacionado con el mecanismo intestinal que controla la producción de UGN.

   Los pacientes con insuficiencia cardiaca tienen altos niveles plasmáticos de proUGN, una alteración que es independiente de hipertensión  o alteraciones renales. Más aún, los niveles de UGN tienden a aumentar a medida que incrementa la severidad de la insuficiencia cardiaca. Por otra parte, una alteración renal aguda incrementa los niveles circulantes de proUGN  y reduce su conversión a la forma activa. Esto podría deberse a una disminución  de la filtración glomerular. Los pacientes con insuficiencia cardiaca tienen una combinación  de respuesta renal alterada y aclaramiento renal  de proUGN reducido, lo cual resulta en una disminución de la actividad natriurética y diurética. La ruta de señalización GUCY2C  juega un rol clave en la regulación del fluido intestinal y el balance de electrolitos. La guanilina y la UGN actúan proporcionando una hidratación óptima de la mucosa  intestinal a través de la secreción de agua, NaCl y HCO₃^-.  En este contexto, se ha propuesto que la señal GUCY2C regula la respuesta inflamatoria intestinal. Considerando que el proceso de renovación del epitelio intestinal ocurre a través de un ciclo  de proliferación, migración, diferenciación, apoptosis y pérdida de células epiteliales en la luz intestinal, la señal GUCY2C es importante  para mantener el balance entre apoptosis y regeneración. La señal GUCY2C también ha sido propuesta como supresora de tumor porque regula los mecanismos regenerativos que mantienen  la integridad del intestino.

   En conclusión, la UGN, producida principalmente en el intestino,  es liberada después del clivaje enzimático de su precursor natural, proUGN, y su producción es regulada por el estatus nutricional. La UGN también es producida en otros tejidos como los riñones. Inicialmente, la UGN fue ampliamente estudiada como un péptido natriurético con un rol en varias patologías como insuficiencia cardiaca, cáncer y enfermedades gastrointestinales. Sin embargo, estudios recientes sugieren que la UGN también actúa como reguladora de la homeostasis del peso corporal porque modula la ingesta de alimentos y el gasto de energía, lo cual resulta en una disminución en el peso corporal. Esta acción es mediada por el sistema nervioso simpático.

Fuente: Folgueira C et al. (2018) Uroguanylin: a new actor in the energy balance movie. Journal of Molecular Endocrinology 60: R31-R38.