Vitamina D, placenta y embarazo temprano
La placenta
humana es un órgano vital para la supervivencia el feto. Ella forma la
interfase entre la madre y el feto y es responsable de suplir oxígeno, y
nutrientes al feto mientras le brinda
protección contra un ataque inmunológico materno. La placenta también protege
al feto de materiales xenobióticos y agentes infecciosos. La unidad funcional
de la placenta es la vellosidad coriónica, donde ocurre el intercambio entre la
sangre materna y la circulación fetal. El desarrollo de la placenta involucra dos
mecanismos: la implantación del blastocisto que se inicia con la adherencia del
embrión al epitelio endometrial materno y la invasión de células del
trofoblasto fetal en el endometrio materno para facilitar el intercambio
materno-fetal de nutrientes, gases y productos de desecho.
Históricamente, la placenta es uno de los
primeros tejidos extra-renales en los cuales se demostró la capacidad para
sintetizar 1,25-dihidroxivitamina D (1,25 (OH)2D) con actividad
detectable de la enzima 1α-hidroxilasa (CYP27B1) que sintetiza 1,25(OH)2D
en la decidua materna y el trofoblasto fetal, componentes de la placenta.
Inicialmente, este hallazgo se relacionó con el aumento en los niveles de
1,25(OH)2D en la circulación materna que ocurre al final del primer
trimestre de la gestación. Sin embargo, los estudios en animales con
deficiencia de CYP27B1 y en mujeres embarazadas anéfricas, indicaron otra cosa.
Por otra parte, la presencia del receptor de vitamina D (VDR) en la placenta sugiere
que la vitamina D funciona de manera tejido-específica en la interfase
materno-fetal. Una posible explicación es que la 1,25(OH)2D funciona
como regulador del transporte de calcio en la placenta, aunque también se ha propuesto una función
inmunomoduladora de la vitamina D en la placenta. Más aún, la rápida
inducción de VDR y CYP27B1 tempranamente en el embarazo sugiere que la vitamina D puede jugar un rol
más fundamental en el proceso de concepción, implantación y desarrollo de la
placenta.
El rol preciso de la vitamina D en el
proceso de la implantación aún se mantiene poco claro. No obstante, está
demostrado que la 1,25(OH)2D regula la expresión del gen HOXA10 en
células del estroma endometrial humano. El gen HOXA10 es importante para el
desarrollo del útero en la vida fetal y, más tarde en la adultez, es esencial
para el desarrollo del endometrio y la receptividad uterina en la implantación.
La inyección de 1,25(OH)2D incrementa el peso uterino y promueve la
diferenciación del endometrio en decidua.
La vitamina D, además de regular el desarrollo uterino y decidual,
también puede influir en la implantación indirectamente a través de acciones
inmunomoduladoras. La regulación de la función inmune en la interfase materno-fetal involucra a una población heterogénea de
células de la inmunidad innata y adaptativa. Entonces, en el embarazo, la
síntesis decidual de 1,25(OH)2D tiene el potencial para influir
sobre células “killer” naturales, células dendríticas, macrófagos y células T.
Estos efectos incluyen la inhibición de citoquinas Th1 y la promoción de
citoquinas Th2, las cuales juegan un rol significativo en el proceso de
implantación. Dado que Efectos similares de la vitamina D se presentan en
monocitos periféricos, se postula que existe un equivalente de la respuesta antimicrobiana innata en la
interfase materno-fetal.
La decidua materna y los componentes del trofoblasto de la
placenta (incluyendo el sincitiotrofoblasto y el trofoblasto extravelloso
(EVT)) expresan CYP27B1 y son capaces de producir niveles detectables de
1,25(OH)2D. Las concentraciones tisulares resultantes son
significativamente mayores en la decidua, pero la expresión coincidente de VDR en trofoblasto y decidua significa que
varios tipos de células de la placenta son capaces de responder de manera
autocrina o paracrina a la 1,25(OH)2D sintetizada localmente. Por
otra parte, la enzima CYP24A1 involucrada en el
catabolismo de la vitamina D es
indetectable en células del trofoblasto, lo cual es consistente con la
metilación epigenética que silencia a este gen en la placenta humana. Esto
sugiere que la síntesis de 1,25(OH)2D por las células del
trofoblasto no está sometida al control
catabólico que se observa en otros tejidos. Los estudios recientes sobre
vitamina D y función del trofoblasto incluyen la función inmunomoduladora. En
este contexto, la evidencia acumulada indica que la 1,25(OH)2D
estimula la expresión de la proteína antibacteriana catelicidina en células del
trofoblasto mientras suprime la respuesta inflamatoria al factor de necrosis
tumoral α (TNFα). Los efectos anti-inflamatorios de la 1,25(OH)2D en el trofoblasto
incluyen la atenuación de la liberación de microparticulas inducida por el
estrés.
La
invasión controlada de citotrofoblasto fetal y células EVT diferenciadas en la decidua materna y el miometrio en el
primer trimestre del embarazo es un proceso clave en la placentación y esencial para el
desarrollo del embarazo. Una compleja red de comunicaciones entre trofoblasto,
decidua y células inmunes facilita la implantación del embrión y el
mantenimiento del embarazo con roles claves
en la remodelación tisular, el tráfico de células y la tolerancia inmune. La placentación anormal debida a una pobre
invasión de EVT puede causar importantes desordenes del embarazo incluyendo preeclampsia,
restricción del crecimiento fetal y nacimiento en pretérmino. Por el contrario,
la invasión irrestricta está asociada
con condiciones premalignas como coriocarcinoma y mola invasiva y puede
provocar placentación aberrante incluyendo la adhesión patológica en el
miometrio (placenta accreta), extensión en el miometrio (placenta increta) o
invasión a través del miometrio en
órganos adyacentes (placenta percreta).
La vitamina D regula el citoesqueleto en
numerosos tipos de células. En las células endometriales, el tratamiento con
vitamina D induce cambios en la arquitectura de la actina, a través de la
regulación del eje RAc1/Pak1. Los
efectos de la vitamina D sobre la invasión de EVT también pueden ser mediados
indirectamente a través de los efectos sobre otros reguladores de las EVT.
Adicionalmente, la 1,25(OH)2D estimula la expresión y secreción de
gonadotropina coriónica (hCG) a través de una ruta de señalización mediada por cAMP/PKA. Aunque la hCG es un
potente regulador de la motilidad e invasión del trofoblasto no está claro si
los cambios en la expresión de hCG son requeridos para los efectos de la
vitamina D sobre la invasión del trofoblasto. La 1,25(OH)2D es un
regulador positivo de la síntesis de progesterona por células del trofoblasto.
La desregulación de vitamina D durante el
embarazo ha sido relacionada con efectos adversos en la función placentaria y el embarazo en
general. En 2010, el Institute of Medicine definió la deficiencia de vitamina D
como concentraciones en suero de 25(OH)D, la forma más abundante de la vitamina
en la circulación, menores que 20ng/ml
(50nM). Posteriormente, la Endocrine Society definió la insuficiencia de
vitamina D como niveles de 25(OH)D en suero por debajo de 30ng/ml (75nM).
Varias publicaciones recientes reportan la prevalencia de bajas concentraciones
de 25(OH)D (menos de 25nM) en suero de
mujeres embarazadas. No está claro si esto refleja una caída fisiológicamente
normal en las concentraciones de vitamina D
durante el embarazo o si el embarazo es un estrés que puede exacerbar
una deficiencia patológica de vitamina D. La deficiencia de vitamina D en la
mujer embarazada está asociada con mayor riesgo
de complicaciones en el embarazo incluyendo preeclampsia, restricción
del crecimiento fetal, feto pequeño para su edad gestacional, vaginosis
bacteriana y diabetes mellitus gestacional.
La deficiencia materna de vitamina D también está relacionada con efectos
adversos en la descendencia incluyendo disminución de la densidad ósea y
raquitismo en la niñez e incremento del riesgo de asma y esquizofrenia.
El impacto del estatus de vitamina D sobre
los eventos tempranos del embarazo también ha sido estudiado. En los países
nórdicos, donde hay un fuerte contraste
entre la exposición a la luz y la producción de vitamina D inducida por
rayos UVB en la piel, las tasas de concepción
disminuyen durante los meses de invierno y aumentan durante el verano
con una mayor tasa de nacimientos en la primavera. La tasa de ovulación y la
receptividad endometrial también parecen disminuir durante los oscuros
días invernales en los países nórdicos,
lo cual puede ser explicado, en parte, por las variaciones estacionales en los
niveles de vitamina D. Por otra parte, los efectos inmunomoduladores de la 1,25(OH)2D sugieren que la vitamina D puede tener un rol
protector contra el aborto espontáneo.
Esto es apoyado por estudios que indican que la 1,25(OH)2D es
capaz de suprimir la producción de
citoquinas inflamatorias por las células endometriales de mujeres con abortos
espontáneos recurrentes. Estudios más recientes demuestran que la 1,25(OH)2D regula las células “killer” naturales de mujeres con abortos recurrentes. Un factor
contribuyente al estatus de vitamina D
en la mujer embarazada es la obesidad, con bajos niveles circulantes de 25(OH)D
en mujeres embarazadas con alto índice de masa corporal. La obesidad materna
está asociada con efectos adversos en la madre y el feto. El incremento en la
inflamación ha sido propuesto como mecanismo patológico para los efectos perjudiciales de la obesidad
durante el embarazo. Considerando los efectos anti-inflamatorios de la vitamina
D en la interfase materno-fetal, es posible que los efectos de la obesidad en
el embarazo sean mediados por los bajos niveles circulantes de vitamina D en la
madre.
En conclusión, el embarazo está asociado con
cambios significativos en el metabolismo de la vitamina D. la expresión de
CYP27B1 y VDR en la placenta en los
estadios iniciales del embarazo sugiere
un importante rol de la vitamina D en la
fisiología de la placenta. La vitamina D de la placenta puede funcionar, al
menos en parte, para promover la actividad antimicrobiana y anti-inflamatoria,
con la decidua materna y el trofoblasto
fetal, componentes de la placenta, contribuyendo a estas acciones.
Adicionalmente, la vitamina D regula la diferenciación del trofoblasto y
la invasión de EVT en la decidua y el
miometrio. Los efectos de la vitamina D pueden ocurrir tempranamente en el
embarazo y subyacen al requerimiento de un adecuado estatus de vitamina durante
el embarazo.
Fuente: Ganguly
A et al (2018). Vitamin D, the placenta and early pregnancy: effects on
trophoblast function. Journal of Endocrinology 236: R93-R110.
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