Ácidos biliares, microbiota intestinal y control metabólico

Los ácidos biliares son moléculas esteroides sintetizadas en el hígado. Estas moléculas anfipáticas afectan la homeostasis de la glucosa y los lípidos y el gasto de energía  a través de la activación  de receptores de ácidos biliares en hígado, intestino y otros tejidos periféricos. Los ácidos biliares primarios son sintetizados en el hígado  a partir del colesterol y son conjugados con glicina o taurina  antes de su excreción. La microbiota intestinal desconjuga los ácidos biliares primarios y los transforma en ácidos biliares secundarios. Aproximadamente 95% de los ácidos biliares  son reabsorbidos  en el intestino, regresan al hígado por la circulación porta y son re-secretados en un proceso conocido como circulación enterohepática de ácidos biliares. Los dos principales receptores de ácidos biliares que regulan el metabolismo del huésped son el receptor nuclear farnesoide X (FXR) y el receptor Takeda acoplado a proteína G (TGR) 5, unido a la membrana celular, los cuales tienen un gran impacto en el desarrollo de desórdenes metabólicos.  La síntesis, el metabolismo y la distribución de ácidos biliares en el cuerpo son regulados  a través de una intrincada interacción entre los ácidos biliares, sus receptores FXR y TGR5 y la microbiota intestinal. FXR y TGR5 son expresados en varios tejidos, pero sus roles en la señal de los ácidos biliares han sido estudiados principalmente en hígado e intestino donde el FXR es expresado en hepatocitos y enterocitos del intestino delgado distal y el colon, mientras el TGR5 es expresado por la  vesícula biliar, células epiteliales de las vías biliares y células enteroendocrinas. Los ácidos biliares conjugados con taurina de los dos mayores ácidos biliares de ratones, ácidos α y β muricólico, ausentes en humanos adultos, funcionan como antagonistas de FXR, mientras el ácido litocólico no conjugado y conjugado con taurina son los  más potentes activadores de TGR5.

   Los ácidos biliares impactan la regulación del gasto de energía y por consiguiente el desarrollo de obesidad por su acción sobre el TGR5. A su vez, el TGR5 puede tener un rol en la homeostasis de los ácidos biliares, aunque el mecanismo no está claro. Un estudio en roedores demostró que la obesidad inducida por dieta rica en grasas y la acumulación de grasa en el tejido adiposo marrón fueron completamente revertidas  por la suplementación de la dieta con ácido cólico (AC), debido a la actividad de hormona tiroidea mediada por el TGR5 y el consiguiente incremento de la termogénesis en el tejido adiposo marrón. El análisis de ácidos biliares reveló que el AC, débil agonista de TGR5,  es metabolizado a ácido deoxicólico (ADC), el cual es un agonista más fuerte del TGR5. Estudios posteriores confirmaron que el TGR5 regula la homeostasis de la glucosa  a través de un aumento en el gasto de energía en músculo y tejido adiposo marrón y el incremento en la liberación de péptido glucagonoide 1 (GLP-1) por las células L del intestino. El FXR es expresado por las células L donde inhibe la síntesis de GLP-1. Entonces, TGR5 y FXR tienen efectos opuestos sobre sobre la señal GLP-1.

   En general, los estudios en animales indican que los ácidos biliares afectan el metabolismo y el gasto de energía. Paradójicamente, la mayoría de estudios en humanos reportan niveles de ácidos biliares aumentados  en sujetos obesos. Sin embargo, los humanos obesos que pierden peso y mejoran el control metabólico a través de modificaciones del estilo de vida, cambian la composición de los ácidos biliares hacia un incremento de la relación 12α/no-12α a pesar de la disminución de los niveles de ácidos biliares y GLP-1.  La depleción más que el enriquecimiento del pool de ácidos biliares  puede mejorar el control glucémico. Por otra parte, los cambios en la comunidad microbiana del intestino pueden provocar cambios en el perfil de ácidos biliares. 

    Los ácidos biliares son mediadores de los efectos metabólicos beneficiosos de la cirugía bariátrica. Esta  afirmación se basa en el hallazgo consistente  de un incremento en los ácidos biliares en condiciones de ayuno y postprandial después de un bypass gástrico en Y de Roux (RGYB). Los niveles de ácidos biliares también incrementan después de la diversión bilio-pancréatica. Los datos con otros procedimientos de cirugía bariátrica son menos consistentes. Por lo tanto, el incremento significativo de ácidos biliares depende del tipo de cirugía. Por otra parte, los estudios sobre medición de factor de crecimiento fibroblástico 19 (FGF19) y ácidos biliares reportan incrementos paralelos después de la RYGB. La elevación paradójica de ácidos biliares a pesar de la regulación a la baja que ejerce el FGF19 sobre la síntesis de ácidos biliares, puede estar relacionada con cambios inducidos por la microbiota intestinal  en la relación de ácidos biliares primarios y secundarios así como también en la relación de ácidos biliares no conjugados y conjugados con glicina o taurina que tienen diferentes tasas de absorción vía transportadores hepáticos e intestinales dependientes de  sodio SLC1OA1 y SLC1OA2, respectivamente. Después de la RYGB, los ácidos biliares se correlacionan positivamente con otros péptidos metabólicamente activos, incluyendo adiponectina, péptido YY y particularmente GLP-1, lo cual puede ser atribuido a un incremento en la activación de TGR5 mediada por ácidos biliares secundarios.

   Los resultados de RYGB en modelos de roedores han confirmado que hay un incremento de ácidos biliares circulantes asociado con una mejoría de las variables metabólicas como adiposidad y sensibilidad a la insulina. La mejoría metabólica mediada por ácidos biliares después  de la cirugía bariátrica debe ser vista  en el contexto  de la microbiota intestinal y su profundo efecto sobre la composición de los ácidos biliares. Varios estudios reportan que el cambio en la composición y la función microbiana están presentes a los tres meses después de la cirugía bariátrica y se mantienen hasta nueve años después de la cirugía. Los cambios en la microbiota intestinal no solo afectan los niveles postprandiales de ácidos biliares sino que también son responsables de reducir la ganancia de grasa, lo cual apoya el rol de la microbiota intestinal en el efecto metabólico beneficioso de la cirugía bariátrica.

   La interacción huésped-microbiota intestinal-ácidos biliares es clave para el efecto metabólico del tratamiento quirúrgico. En este contexto, el FXR surge como un blanco molecular de la cirugía bariátrica. Los ratones que carecen  de FXR tienen menos pérdida peso  y solo  una leve mejoría  en la tolerancia a la glucosa después de la cirugía bariatrica en comparación con los controles, lo cual sugiere que la señal  FXR es importante para la mejoría metabólica después de la cirugía bariátrica. Por otra parte, los datos de varios estudios demuestran que el TGR5  es fundamental para el efecto beneficioso  de la cirugía bariátrica en términos del metabolismo de la glucosa, la señal de la insulina y la acumulación de grasas en el hígado.

   El interés por el rol de los ácidos biliares en la enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD)/esteatosis hepática no alcohólica (NASH) ha aumentado considerablemente en los últimos años.  Pacientes adultos y pediátricos con NAFLD/NASH presentan niveles aumentados de ácidos biliares en condiciones de ayuno y postprandial que se correlacionan con la severidad  de la NASH. El riesgo  de una fibrosis avanzada aumenta con los niveles altos  de AC conjugado y disminuye con una mayor relación de ácidos biliares secundarios/primarios. Por el contrario, una mayor relación de ácidos biliares primarios/secundarios  fecales  ha sido reportada en pacientes con NASH, con cambios en la microbiota fecal. El incremento en la síntesis de ácidos biliares puede ser explicado por un cambio de ácido quenodeoxicólico (AQDC), un fuerte agonista FXR, a ácido deoxicólico (ADC), un débil agonista FXR, lo cual proporciona un soporte al rol de la microbiota intestinal  en el desarrollo de la NAFLD. Los pacientes con NAFLD tienen menor expresión de FXR y mayores niveles circulantes de triglicéridos. La modulación de la microbiota intestinal y, a su vez, el perfil de ácidos biliares, surge como una opción en el tratamiento de NAFLD y NASH.

   La inhibición de la señal FXR intestinal puede ser activada con la administración de inhibidores de transportadores de ácidos biliares en el ileum que disminuyen el pool de ácidos biliares al incrementar su excreción fecal, lo cual no puede ser compensado completamente por un aumento de la síntesis hepática de ácidos biliares. Un  estudio con ratones tratados con una dieta rica en grasas demostró que la administración  de inhibidores de transportadores de ácidos biliares protege contra la NAFLD. Por otra parte, el ácido biliar semisintético ácido obeticólico  (AOC) es un ligando de FXR 100 veces más potente  que el AQDC. Un estudio reciente indica que el tratamiento con AOC por seis semanas  en pacientes con NASH y diabetes mellitus tipo 2 mejora la sensibilidad a la insulina. Un resultado similar ha sido reportado con la administración de AOC a humanos sanos. Más aún, un estudio  con pacientes con NASH, demostró una reducción de los factores inflamatorios y fibróticos después del tratamiento con AOC. Sin embargo, en estos pacientes también aumentó la secreción de Apoproteína (Apo) B, lo cual sugiere un potencial efecto adverso sobre el metabolismo de lipoproteínas del tratamiento con AOC. Dos mecanismos son responsables de estos cambios. (i) La inhibición de la síntesis de ácidos biliares a partir de colesterol incrementa el contenido de colesterol en el hígado, lo cual a su vez disminuye la expresión de receptor de LDL, y la activación de FXR resulta en niveles aumentados de LDL colesterol. (ii) La disminución de ApoA1 y la expresión de la proteína que transfiere colesteril esteres resulta en disminución de los niveles circulantes de HDL colesterol.

   En conclusión, los ácidos biliares son moléculas endocrinas  que además de facilitar la absorción de nutrientes solubles en grasas regulan numerosos procesos metabólicos incluyendo la homeostasis de glucosa, lípidos y energía. Las acciones de los ácidos biliares son mediadas  por los receptores FXR y TGR5. Estos receptores no solo son expresados en tejidos de la circulación enterohepática como hígado e intestino, sino que también son expresados en otros órganos donde los ácidos biliares llevan a cabo sus acciones sistémicas. La microbiota intestinal es responsable de la modificación de la composición de los ácidos biliares y de la regulación de varias enzimas hepáticas involucradas en la síntesis de ácidos biliares. Las interacciones  de los ácidos biliares con la microbiota intestinal a través de FXR y TGR5 son fundamentales para el metabolismo del huésped. La modulación  de la microbiota intestinal y por consiguiente del perfil de ácidos biliares puede afectar el tratamiento de enfermedades metabólicas y el resultado  de la cirugía bariatrica.

Fuente: Molinaro A et al (2018). Role of bile acids in metabolic control. Trends in Endocrinology & Metabolism 29: 31-41.