Neuropéptido W e ingesta de alimentos

El neuropéptido W  (NPW) es el ligando endógeno de los receptores  GPR7  y GPR8. Hay dos formas maduras de NPW, NPW23 y NPW30, que contienen 23 y 30 aminoácidos respectivamente, generadas a partir del mismo gen y altamente conservadas a través de las especies. La secuencia de aminoácidos del NPW23 es idéntica a la de los 23 residuos del extremo N-terminal del NPW30. Los receptores GPR7 y GPR8 están relacionados con los receptores acoplados a proteína G (GPCR) y exhiben 64% de la secuencia de aminoácidos idéntica. El NPW30, en comparación con el NPW23, tiene menor potencia pero mayor afinidad por los receptores. El neuropéptido B (NPB) también es ligando endógeno  de GPR7 y GPR8.  El NPW y sus receptores son ampliamente expresados a nivel central y periférico y han sido implicados en diversos procesos fisiológicos, incluyendo la regulación  de la homeostasis energética, el dolor inflamatorio, el estrés, la función cardiovascular, el sistema neuroendocrino, el sistema inmune y el sistema respiratorio.

   En roedores, hay abundante expresión de NPW en áreas cerebrales incluyendo hipotálamo, tallo cerebral y amígdala, mientras  en humanos, el NPW es expresado principalmente en sustancia negra, cerebelo, hipocampo y amígdala. En el cerebro humano, muchas regiones expresan GPR7 y GPR8. En roedores, el hipotálamo es una de las regiones de mayor distribución de NPW y GPR7. La distribución de NPW, GPR7 y GPR8 en áreas cerebrales que controlan la conducta alimenticia, el sistema neuroendocrino y el ciclo circadiano sugiere que el NPW central puede estar involucrado en la regulación de la ingesta de alimentos a través de diferentes rutas. El hipotálamo es una región central involucrada en la regulación de la ingesta de alimentos. Varias regiones  juegan roles esenciales en el hipotálamo, incluyendo el núcleo arqueado (ARC), el núcleo paraventricular (NPV), el área hipotalámica lateral (AHL), el núcleo hipotalámico ventromedial (NVM) y el  núcleo dorsomedial (NDM). El ARC es un importante sitio que recibe impulsos hormonales a través de la circulación y contiene neuronas neuropéptido Y/péptido relacionado con el agouti (NPY/AgRP) y neuronas proopiomelanocotina y transcripto regulado por anfetamina (POMC/CART). Los factores orexígenos activan  neuronas NPY/AgRP  e inhiben neuronas POMC/CART, mientras los factores anoréxicos tienen el efecto contrario con inhibición de neuronas NPY/AgRP y estimulación de neuronas POMC/CART. Las neuronas NPY/AgRP se proyectan a otras regiones del hipotálamo incluyendo el NPV, el AHL, el NDM y el NVM e incrementan la ingesta de alimentos liberando NPY  y AgRP. Las neuronas POMC/CART tienen proyecciones a NPV, NVM y NDM e inhiben la ingesta de alimentos  liberando hormona estimulante de melanocitos-α (α-MSH). La evidencia acumulada sugiere que el NPW  puede modular directamente neuronas del ARC que regulan el apetito. En este contexto, la administración intracerebroventricular (i,c.v.) de NPW en ratas, específicamente durante la fase de oscuridad, disminuye la expresión de AgRP e incrementa la expresión de POMC en el hipotálamo.  Más aún, la inhibición de la ingesta de alimentos por el NPW  en ratas fue abolida por el pre-tratamiento con AgRP o la inhibición de la señal POMC-MC4R. Estos hallazgos sugieren una potencial ruta anorexigénica del NPW vía neuronas NPY/AgRP y POMC/CART en el ARC. En el AHL (centro de retroalimentación), las neuronas NPW  se localizan próximas a neuronas que contienen las hormonas orexigénicas  orexina o MCH. La administración i.c.v. de NPW activa las células hipotalámicas que contiene orexinas, lo cual sugiere que el NPW también modula la ingesta de alimentos a través de la ruta de señalización de las orexinas. En el sistema nervioso central hay otras regiones  que participan en la regulación de la ingesta de alimentos, incluyendo al núcleo del tracto solitario (NTS) en el tallo cerebral, la amígdala, la corteza prefrontal y el área postrema. El NPW y/o sus receptores son expresados en algunas de estas áreas.

   El rol del NPW sobre la ingesta de alimentos en el SNC es bifásico. Más específicamente, la administración central de NPW en ratas alimentadas ad libitum ejerce un efecto orexigénico durante la fase de luz y un efecto anoréxico durante la fase de oscuridad. Estos datos sugieren que la regulación  de la ingesta de alimentos por el NPW  es controlada por el sistema circadiano. El GPR7 es expresado abundantemente en el núcleo supraquiasmático  (el marcapaso circadiano central) en ratones y humanos. Es posible que la expresión central de GPR7 y/o su función puedan tener ritmicidad circadiana, lo cual podría explicar  el rol bifásico del NPW en la ingesta de alimentos. El estatus de alimentación es otro factor a considerar. Cuando el NPW es  administrado i.c.v. durante la fase de luz a ratas en ayuno, la ingesta de alimentos es inhibida, lo cual es opuesto a lo observado en ratas alimentadas ad libitum. Por lo tanto, la evidencia sugiere que el efecto del NPW sobre la ingesta de alimentos depende del estatus nutricional, lo cual podría predominar sobre cualquier variación circadiana en el rol del NPW sobre la ingesta de alimentos.

   Los efectos del NPW sobre la ingesta de alimentos podrían depender del sitio  de acción en las diferentes regiones cerebrales. Aunque la inyección de  NPW en el NPV o el AHL induce efectos orexigénicos, el efecto de la inyección en el NPV ocurre más tempranamente, requiere una dosis menor y dura más de 24 horas. Por el contrario, la inyección en el AHL tiene un efecto orexigénico inicial y una reducción global de la ingesta de alimentos por más de 24 horas. Por lo tanto, el NPW inyectado puede difundir a través de diferentes regiones cerebrales  para causar efectos bifásicos sobre la ingesta de alimentos, particularmente en altas dosis.  Por otra parte, es posible una interacción entre los diversos roles del NPW sobre la ingesta de alimentos y la respuesta al estrés generada por cambios en el ambiente local, incluyendo factores como manipulación y habituación. El estrés está asociado con alteraciones en la ingesta de alimentos, anorexigénicas u orexigénicas, en ratones. La evidencia sugiere que el NPW puede, al menos parcialmente, modular la ingesta de alimentos a través de la respuesta al estrés. En este contexto, hay estudios que indican que el efecto inhibidor del NPW central sobre la ingesta de alimentos  es atenuado por un antagonista de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), una hormona que juega un importante rol en la respuesta al estrés y la inhibición de la ingesta de alimentos. Esto es consistente con otro reporte que demuestra que la administración central de NPW induce cambios en las hormonas relacionadas con el estrés así como respuestas al estrés incluyendo aumentos de la temperatura corporal, el consumo de oxígeno, la producción de calor, la presión arterial y la frecuencia cardiaca. El estrés, por su parte,  puede influir en los efectos directos del NPW sobre la regulación de la ingesta de alimentos en el hipotálamo.

   En humanos, la presencia de NPW ha sido identificada en los sistemas endocrino, reproductivo, digestivo, inmune y respiratorio. La distribución de GPR7 y GPR8 es expresada en algunas, pero no en todas las regiones donde es expresado el NPW. Estos datos indican que el NPW periférico puede estar involucrado en la regulación de la ingesta de alimentos y la homeostasis de energía a través de múltiples rutas. En la periferia, las señales reguladoras del apetito derivan principalmente del tejido adiposo, el páncreas y el tracto gastrointestinal (TGI). Las señales generadas en el tejido adiposo y el páncreas generalmente reflejan el nivel de energía almacenada  y están involucradas en la regulación a largo plazo de la ingesta de alimentos. Las señales del TGI (nutrientes, estimulación mecánica y hormonas) generadas en respuesta a la ingesta de alimentos reflejan principalmente el estatus nutricional agudo y están involucradas en la regulación a corto plazo de la ingesta de alimentos y el tamaño de la comida. Estas señales son transmitidas al SNC vía circulación sanguínea y/o rutas neuronales aferentes. Cómo el NPW periférico está involucrado en la regulación  de la ingesta de alimentos no está claro. En ratas, la inyección subcutánea de NPW durante la fase de luz, reduce transitoriamente los niveles circulantes de leptina. Adicionalmente, el NPW puede potenciar la liberación de insulina en el páncreas.

   El NPW es abundantemente expresado en las células G que liberan gastrina  en el antrum gástrico de ratas y humanos. El NPW30 es tres veces más abundante que el NPW23 en el estómago de la rata. En roedores, la expresión de NPW en el estómago es regulada por la edad, la ingesta/restricción de alimentos, el embarazo y ciertas hormonas. Los niveles de NPW en la mucosa gástrica de la rata disminuyen después del ayuno y aumentan después de la re-alimentación presumiblemente debido a la estimulación de la liberación gástrica de NPW en respuesta a la ingesta de alimentos. Las hormonas del TGI como la leptina y el péptido YY, moduladas por la conducta alimenticia, están involucradas en la regulación de la ingesta de alimentos y la homeostasis de energía. Una vez liberadas, estas hormonas pueden transmitir información a las regiones centrales  relacionadas con la homeostasis de energía bien porque entran en la circulación o porque activan o modulan las fibras aferentes vagales que inervan al intestino. Por lo tanto, es posible que el NPW liberado por el estómago también tenga un rol en la conducta alimenticia y la homeostasis de energía, probablemente a través de una acción sobre las aferentes vagales más que por vía sanguínea. La respuesta aferente vagal a la distención mecánica del estómago es una importante señal de saciedad de la periferia al SNC. El efecto inhibidor del NPW sobre los receptores gástricos de tensión puede ser un importante proceso fisiológico que facilita la ingesta de alimentos en el inicio de una comida. Este efecto gradualmente puede ser  superado por señales de saciedad, como la leptina, a medida que la comida progresa  resultando en la finalización de la comida. El NPW también interactúa con los nervios entéricos gástricos. El receptor GPR7 es expresado en neuronas entéricas del plexo mientérico en el estómago de ratón. El NPW liberado por el estómago no es un contribuyente mayor de los niveles circulantes de NPW posiblemente debido a su rápida degradación en el hígado. El hecho que los niveles plasmáticos de NPW no son afectados por la estimulación relacionada con alimentos y la secreción gástrica de NPW, sugiere que la secreción  de NPW puede ser más importante  actuando en el estómago, posiblemente sobre las aferentes vagales.

   Aunque los ratones NPW-knockout no desarrollan  obesidad, no se puede excluir la posibilidad que el NPW está involucrado en la homeostasis de energía a larga duración. La administración crónica de NPW, en ratas, reduce el peso corporal y la ingesta de alimentos e incrementa el gasto de energía. Adicionalmente, un estudio in vitro demuestra que el NPW aumenta la lipólisis en adipocitos a través de la activación del GPR7, lo cual podría provocar una disminución en el contenido de grasa en los adipocitos. El efecto del NPW sobre la homeostasis de energía podría ser independiente de la leptina. Por otra parte, los resultados de estudios en ratones sugieren que las hormonas sexuales pueden estar involucradas en la señal GPR7 involucrada en la homeostasis de energía. En roedores, tanto NPW como GPR7 son abundantemente expresados  en las células que secretan esteroides en ovario y testículo. La inyección intraperitoneal (i.p.)  de  NPW en ratas aumenta significativamente los niveles plasmáticos de estradiol y testosterona. Dado que las hormonas sexuales son factores importantes  en la regulación  de la ingesta de alimentos y el peso corporal, es posible que ocurra una interacción de NPW con hormonas sexuales en el balance energético.

   En conclusión, el NPW y sus receptores están ampliamente distribuidos en áreas importantes en la regulación de la ingesta de alimentos y la homeostasis de energía. Aunque el rol preciso del NPW en la conducta alimenticia no está claro, la evidencia apoya sus roles en el control de la ingesta de alimentos y la homeostasis de energía a largo plazo a través de rutas centrales y periféricas. El NPW puede regular directamente áreas cerebrales que controlan la conducta alimenticia e indirectamente afecta la ingesta de alimentos a través de acciones en sitios centrales involucrados en la regulación de los ciclos circadianos y el estrés.

Fuente: Li H et al (2018). The role of neuropeptide W in energy homeostasis. Acta Physiologica 222: 1-12.