Apelina-13 y cardioprotección
La apelina-13,
péptido C-terminal biológicamente activo de la preproapelina, es un efectivo
agente mimético expresado principalmente en cardiomiocitos y células
endoteliales coronarias del corazón insuficiente. Aunque la expresión
endotelial del receptor de apelina (APJ) acoplado a proteína G, puede ser
modulado independientemente de su ligando es bien conocido que la apelina-13
puede activar la ruta de señalización
del APJ miocárdico a través de la fosforilación simultanea de las
siguientes rutas de señalización intracelular: (i) la ruta
fosfatidilinositositol 3- quinasa (PI3K)/proteína quinasa B (Akt), óxido
nítrico (NO), guanosina monofosfato cíclico (cGMP), canal de potasio sensible a
ATP (KATP) mitocondrial o glucógeno sintetasa 3β para inhibir la
apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial; (ii) la quinasa
relacionada con la señal extracelular ½ (ERK1/2) para inhibir la apoptosis
celular inducida por el estrés del retículo endoplásmico.
Las investigaciones recientes indican que el
aumento de la formación intracelular de NO es el mecanismo clave involucrado en
el proceso de recuperación cardiaca inducido por el sistema apelina/APJ. Aunque
la apelina-13 ayuda a incrementar los niveles de NO en el corazón post-infarto,
el rol de la señal PI3K/Akt en la
protección del corazón contra la isquemia no está muy claro. La incertidumbre
puede atribuirse a investigaciones que demuestran cardioprotección sin la
activación selectiva de la ruta PI3K/Akt y al ambiente fisiopatológico del
miocardio isquémico que varía dependiendo de la extensión y el progreso de la
lesión cardiaca. Por otra parte, es conocido que la administración sistémica de
apelina-13 puede estimular el gasto urinario y causar pérdida de volumen
plasmático y alteración del balance de líquidos debido a la inhibición de la
liberación de vasopresina.
Un estudio reciente aclara el rol de la
señal PI3K/Akt y revela una nueva ruta de conexión con el sistema
apelina-13/APJ en el corazón infartado. En particular la fosforilación de la
PI3K inducida simultáneamente por las rutas: metaloproteínasa de matriz (MMP)/receptor
del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), dependiente de apelina, y
Src-EGFR, independiente de apelina, las cuales son activadas regularmente por
otros ligandos de receptores acoplados a proteína G, incluyendo adenosina,
acetilcolina, bradiquinina y opioides. En este estudio, los investigadores
observaron infarto de gran tamaño y contractura dependiente de sobre carga en
presencia de apelina-13 después de la inhibición de Src, EGFR y MMP. Sin
embargo, la recuperación de la función
contráctil inducida por apelina-13 fue totalmente abolida solamente por la
inhibición de Src. Los investigadores también descubrieron que la activación de
la Src quinasa por la apelina-13 inhibe al homólogo de fosfatasa y tensina
(PTEN), un regulador negativo de PI3K/Akt.
El APJ también ha sido detectado en el
núcleo por lo que no se puede descartar que la apelina-13 sea translocada al
núcleo y regule la transcripción de genes involucrados en la
cardioprotección. Desde una perspectiva
terapéutica, la capacidad de la apelina-13 exógena para inducir efectos
moleculares en la remodelación cardiaca abre nuevas avenidas para los
antagonistas de la disfunción contráctil en la isquemia cardiaca, la
quimioterapia basada en platino o endotoxinas, sin impactar el consumo de
oxigeno miocárdico y la sobre carga ventricular o la homeostasis de líquidos.
En conclusión, en el período postisquémico
temprano, la apelina-13 limita la pérdida de cardiomiocitos y el tamaño del
infarto, al tiempo que preserva la función cardiaca a través de la recuperación de la presión
diastólica final del ventrículo izquierdo.
Fuente: Lionetti
V y Monasterio G (2018). Cardioprotection gain with apelin-13: a matter of
signalling. Acta Physiologica 222: 1-3.
No hay comentarios.:
Publicar un comentario