Succinato y homeostasis de energía

La microbiota intestinal reside principalmente en el intestino distal. Las investigaciones  que demuestran que la composición genética de la microbiota intestinal es alterada en la obesidad y las enfermedades metabólicas sugieren que los cambios en la microbiota podrían tener un rol en la regulación del metabolismo del huésped. Por otra parte, varios macronutrientes como las proteínas de la dieta también son capaces  de influir en el metabolismo del huésped, especialmente en el metabolismo de la glucosa. En este contexto, el posible rol de la fibra de la dieta, a través de su fermentación por el intestino, es actualmente un tema de mucho interés. La alimentación con fibra induce un cambio en la composición de la microbiota intestinal con un incremento en Bacteroidetes y una disminución en Firmicutes.

   La fibra de la dieta  corresponde  a los oligosacáridos  que no pueden ser metabolizados  por las enzimas intestinales del huésped, pero son metabolizados  por la microbiota en el ciego  y el colon. Los principales productos  de la fermentación  microbiana  son los  ácidos grasos de cadena corta (AGCC): acetato, propionato y butirato.  Estos metabolitos pueden ser usados eficientemente por la mucosa intestinal y/o el metabolismo del huésped. La concentración de AGCC varía a lo largo  del intestino, con la mayor concentración en el colon proximal. En la fibra de la dieta, los fructanos (o fructo-oligosacáridos, FOS) han sido estudiados extensamente. Algunas bacterias, como Bifidobacterium spp, expresan la enzima β-fructofuranosidasa y son capaces de degradar los oligosacáridos. La presencia de FOS en el intestino estimula el desarrollo de esta bacteria. Por ejemplo, un incremneto significativo en Bifidobacterium spp se observa en ratones diabéticos alimentados con fructanos tipo inulina.  El incremento en Bifidobacterium  se correlaciona inversamente con el desarrollo de adiposidad  e intolerancia a la glucosa. Más aún, la suplementación con fructanos induce un incremento de células L que producen GLP-1 en el yeyuno y el colon, lo cual podría ser el origen de los beneficios metabólicos asociados con el GLP-1.

   La producción de AGCC por la microbiota intestinal podría explicar los efectos beneficiosos de la fibra de la dieta. Por ejemplo, ratas y ratones alimentados con una dieta enriquecida con butirato incrementan la termogénesis y el gasto de energía al tiempo que mejoran su tolerancia a la glucosa. En humanos, los estudios  usando la administración aguda y a largo plazo de ester inulina-propionato, el cual puede ser metabolizado a propionato en el colon, demuestran que aumenta significativamente la secreción de GLP-1 y péptido YY (PYY) y concomitantemente se reduce la ingesta calórica y la ganancia de peso. Por otra parte, estudios en roedores indican que el manejo de la glucosa en la vena porta y su captación por el co-transportador de sodio acoplado a glucosa 3 (SGLT3) en las paredes de la vena y la subsiguiente señal al cerebro inician una serie de eventos referidos como la “señal de la glucosa portal”. Esta señal promueve varios beneficios metabólicos, incluyendo la disminución de la ingesta de alimentos y una mejoría en la  sensibilidad a la insulina. La gluconeogénesis intestinal (GNI), una liberación de glucosa por el intestino al sistema porta, podría activar la señal de la glucosa portal  y sus beneficios asociados. La activación de la GNI por el butirato y el propionato subyace a los efectos metabólicos  beneficiosos  de la fibra de la dieta. Esto es un factor clave en manera como la función de la microbiota intestinal puede influir en el metabolismo del huésped.

   El succinato es un intermediario  en el ciclo del ácido cítrico donde se encuentra entre succinil–coA y fumarato. En el intestino, la microbiota produce cantidades  importantes de succinato, especialmente a partir de la fermentación  de polisacáridos y oligosacáridos. El succinato producido por la microbiota es un intermediario  en la síntesis de propionato y se acumula en poca extensión debido precisamente a su conversión en propionato. Sin embargo, hay estudios que reportan un marcado incremento en la concentración de succinato en el ciego de ratones alimentados con dietas ricas en  fibra. Los estudios en humanos reportan una concentración de succinato de 1-3 nM en el contenido intestinal y las heces, aproximadamente 2-4% del total de aniones orgánicos en las heces. En ratones, la concentración de succinato en el ciego aumenta considerablemente si la fibra es suplementada con una dieta rica en grasas. Los principales productores de succinato  en el intestino son bacterias del phylum Bacteroidetes. El succinato activa células dendríticas, por lo que actúa como modulador de la inflamación intestinal. En línea con esta idea, un incremento en succinato, inducido por una dieta rica en polifenoles, bloquea el crecimiento y la proliferación de células de cáncer de colon así como también la angiogénesis. Más aún, la colonización de ratones con bacterias Prevotella copri contribuye al mejoramiento  del control de la glucosa, a través de mecanismos dependientes e independientes de succinato.

   Un potencial receptor para succinato, llamado GPR91,  fue descubierto en 2004. Los estudios in vitro indican que el GPR91 también puede unir otros ácidos carboxílicos, pero su afinidad por ellos es mucho menor que para el succinato, lo que sugiere que el succinato es el ligando endógeno del GPR91. El GPR91 es ampliamente expresado en el cuerpo, pero las concentraciones plasmáticas de succinato varían de 2 a 20µM en ratones y humanos. Por lo  tanto, en condiciones fisiológicas, la activación del GPR91 por el succinato solamente es relevante en la luz intestinal.

   El propionato y el succinato han sido descritos  como eficientes sustratos  para la producción de glucosa en el hígado. Esto ha dado lugar  a la hipótesis que, en condiciones in vivo, el succinato podría ser convertido en glucosa por el intestino como ha sido demostrado con el propionato. En efecto, el succinato producido a partir  de la fibra dietética, como el propionato, inicia la señal glucosa en el eje intestino-cerebro y sus beneficios metabólicos, en vez de llegar al hígado para incrementar la producción hepática de glucosa y la glucemia periférica. Sin embargo, esta no ha sido la explicación utilizada para los beneficios metabólicos conferidos al huésped por la fibra. En su lugar,  los mecanismos que explican los beneficios de la fibra se basan en el diálogo con el metabolismo intestinal del huésped que  resulta en la activación de la GNI y su capacidad de señalización hacia el cerebro. En este contexto, hay estudios que reportan que los ratones KO del gen G6pc (el principal gen involucrado en la producción de glucosa) exhiben sobre peso e intolerancia a la glucosa cuando son alimentados con una dieta rica en grasa conjuntamente con fibra o succinato. Este fenotipo se observa  a  pesar de los cambios en la composición de la microbiota intestinal. Por lo tanto, es la capacidad del huésped para usar metabolitos bacterianos (especialmente propionato y succinato) para activar la señal de glucosa en el eje intestino-cerebro y no los cambios en la composición de la microbiota, que maneja los beneficios metabólicos de  AGCC y succinato.

   En conclusión, los ácidos grasos de cadena corta,  como el propionato y el butirato, producidos por la fermentación de  oligosácaridos  por la microbiota intestinal  son mediadores de los beneficios metabólicos de la fibra dietética para el huésped. Estos beneficios metabólicos resultan en la moderación del peso corporal. El propionato y el butirato activan la gluconeogénesis intestinal, una función que ejerce beneficios metabólicos  a través de su capacidad  de señalización en el eje intestino-cerebro. El succinato, precursor del propionato en el metabolismo bacteriano, ejerce propiedades de señalización incluyendo la activación de la gluconeogénesis intestinal. 

Fuente: Vadder F, Mithleux G (2018). Gut-brain signalling in energy homeostasis: the unexpected role of microbiota-derived succinate. Journal of Endocrinology 236: R105-R108.